專利名稱：赤霉素ga的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種具有結(jié)構(gòu)式(I)的化合物GA4(3β，10α-二羥基-20-失碳赤霉-16-烯-7，19-雙酸-19，10內(nèi)酯)的制備方法。
背景技術(shù)：
赤霉素類物質(zhì)(Gibberellins，GA)是四環(huán)二萜類化合物，是一類廣泛存在于植物中的內(nèi)源性植物生長調(diào)節(jié)物質(zhì)，至今已從植物中分離并鑒定了129種該類物質(zhì)，赤霉素類物質(zhì)具有促進植物細胞分裂，使細胞伸長，葉片擴大，莖延長，側(cè)枝生長，抽苔，促進兩性花的雄花形成，促進種子發(fā)芽和果實生長等功效。其中赤霉酸GA3(中國商品名為920)在我國已有近30年的使用歷史，它對植物果實細胞伸長的促進作用活性最強。已經(jīng)在多種農(nóng)作物的種植上獲得廣泛應用，經(jīng)濟效益顯著。至今仍是我國雜交稻種植所必須使用的植物生長調(diào)節(jié)劑。對于水果種植及生產(chǎn)起著至關(guān)重要的作用，尤其對于植株的?；ū９?倒春寒中如無赤霉素的噴施應用將導致大幅度減產(chǎn))、水果果實的增大及品質(zhì)的控制有著重要的作用。在世界范圍內(nèi)，赤霉素類內(nèi)源性植物生長調(diào)控劑已廣泛應用于農(nóng)業(yè)生產(chǎn)，而微生物發(fā)酵是商業(yè)赤霉素的重要生產(chǎn)方法，目前，我國發(fā)酵法生產(chǎn)的赤霉素類植物生長調(diào)節(jié)劑產(chǎn)品主要有GA3(即920)和GA4+GA7混合物。由于發(fā)酵工藝所限，至今尚不能生產(chǎn)純品GA4。對于大宗經(jīng)濟作物水果生產(chǎn)而言，GA4是最有效，無副作用的赤霉素類植物生長調(diào)控物質(zhì)之一，而混合物中的GA7則會對第二年的開花造成不良的影響。因而生產(chǎn)純品GA4對于調(diào)節(jié)劑產(chǎn)業(yè)而言以及其所應用的水果生產(chǎn)領(lǐng)域均具有重要的意義和經(jīng)濟價值。近年來，GA4+7在經(jīng)濟作物方面的應用受到關(guān)注，但發(fā)酵得到的GA4+7混合物中GA7具有較為明顯的副作用，主要表現(xiàn)在對次年開花的影響。要從該混合物中去除GA7是一件困難的事。GA4+GA7已經(jīng)廣泛應用于水果的生產(chǎn)，例如保花保果，提高水果的質(zhì)量，但GA7會影響到次年的開花，是應該去除的成份。限于發(fā)酵工藝及方法目前只能獲得GA4+GA7(其中GA7約占30％)的混合物，而GA4和GA7結(jié)構(gòu)差異較小，難以分離純制。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明提出一種赤霉素GA4的合成方法，它用易得的GA3作起始原料經(jīng)過化學反應合成得到GA4。
本發(fā)明是將GA3溶解于有機溶劑中，加入一定量吡啶或三乙胺有機堿，室溫下緩緩加入乙酸酐反應，將反應所得產(chǎn)物進行催化氫化，氫化產(chǎn)物進行鹵代內(nèi)酯化，鹵代內(nèi)酯化產(chǎn)物用羥基丁二酰亞胺及二環(huán)己基碳二亞胺(HOSu/DCC)反應，接著將得到的活化酯進行甲磺?；?，甲磺?；a(chǎn)物在過氧化氫催化下水解。水解產(chǎn)物進行Birch還原反應，然后將Birch反應所得的產(chǎn)物進行鹵代內(nèi)酯化，最后將鹵代內(nèi)酯化產(chǎn)物用鋅及水合氯化鎳(Zn/NiCl2·XH2O)或硼氫化鈉條件下脫鹵后重結(jié)晶得到目標產(chǎn)物GA4。本發(fā)明反應條件溫和，成本較低，易于操作，反應式如下 a乙?；玫脑噭橐宜狒远燃淄?、無水乙腈及四氫呋喃作溶劑，用量為10～100毫升/克；加入吡啶或三乙胺有機堿作催化劑，有機堿用量按重量比相對于反應底物為0.1％～10％。
b催化氫化所用催化劑為鉑和鈀，催化劑用量按重量比相對于反應底物為0.1％～10％；采用有機溶劑與有機胺類化合物按體積比10∶1～1∶10得到的混合溶劑，用量為10～100毫升/克；所述有機溶劑為甲醇、乙醇、乙酸乙酯、乙醚，有機胺類化合物為三乙胺或吡啶。
c鹵代內(nèi)酯化所采用的鹵素為溴，碘以及其與鹵化鉀或鹵化鈉的混合物，用量按摩爾比相對于反應底物為1～10∶1；采用的溶劑為醇、酮及四氫呋喃；所采用的堿為碳酸鹽M2CO3或MHCO3，其中M為鈉Na，鉀K，鋰Li，用量按摩爾比相對于反應底物為2～10∶1。
d7-羧基的酯化所采用的試劑為氮羥基琥珀酰亞胺和二環(huán)己基亞胺(HOSu/DCC)，反應溶劑為四氫呋喃(THF)或乙腈；e13-羥基的甲磺?；迷噭榧淄榛酋Ｂ?，吡啶或三乙胺催化，反應溶劑可以為四氫呋喃、二氯甲烷或乙腈；f7-羧基的水解反應采用碳酸氫鉀或碳酸氫鈉作堿，丙酮或四氫呋喃作溶劑，30％雙氧水(H2O2)催化。
gBirch反應所采用的溶劑為液氨[NH3(l)]及無水四氫呋喃(THF)，金屬鋰或鉀(Li，或K)作還原劑，在-78℃反應。
h鹵代內(nèi)酯化所采用的溶劑為醇、酯、酮、醚及鹵代烴；所采用的堿為碳酸鹽M2CO3或MHCO3，其中M為鈉Na，鉀K，鋰Li，用量按摩爾比相對于反應底物為2～10∶1。采用的鹵素為溴，碘以及其與鹵化鉀或鹵化鈉的混合物，用量按摩爾比相對于反應底物為1～10∶1。
i采用的試劑為鋅粉與含水氯化鎳按摩爾比為Zn∶NiCl2·XH2O＝1～30∶1，用量按摩爾比相對于反應底物為5～20∶1；所采用的溶劑是無水乙醇、甲醇、四氫呋喃；或者采用硼氫化鈉為試劑，用量按摩爾比相對于反應底物為3～30∶1，溶劑是無水四氫呋喃或二甘醇二甲醚。
最終產(chǎn)物GA4以丙酮/石油醚體積比為1～10∶1或乙酸乙酯/石油醚體積比2～15∶1溶劑重結(jié)晶。
具體實施例方式下列實施例是本發(fā)明方法的舉例說明而不是對其進行限制。對本領(lǐng)域技術(shù)人員顯而易見的多種條件和參數(shù)的其它修改和適應性改變，包括在本發(fā)明的權(quán)利要求書保護范圍內(nèi)。
一、GA33-羥基的乙?；磻?實施例1赤霉素GA37.0克溶解于10毫升冷水浴冷卻的無水四氫呋喃及5毫升吡啶中，電磁攪拌下緩慢加入3毫升乙酸酐。滴畢后室溫下繼續(xù)反應數(shù)十小時，薄層層析TLC檢測反應結(jié)束后，冰水浴冷卻并劇烈攪拌下緩緩加入2毫升水，然后加入100毫升乙酸乙酯。鹽酸酸化至PH＝1.0，水相用乙酸乙酯提取(100毫升×3)。合并乙酸乙酯相，飽和鹽水洗滌至中性，無水硫酸鈉干燥，減壓蒸餾除去溶劑，殘余物用乙酸乙酯/石油醚重結(jié)晶得到白色固體乙酸酯(1)6.6克(收率95％)，熔點mp219～220℃。
1H-NMR(300MHz，CD3COCD3)δ6.58(1H，d，J＝9.2Hz)，5.86(1H，dd，J＝3.7，9.2Hz)，5.27(1H，d，J＝3.7Hz)，4.89(1H，brs)，3.25(1H，d，J＝10.8Hz)，2.73(1H，d，J＝10.8Hz)，2.42～2.22(2H，m)，2.10(3H，s，CH3)，2.10～1.98(2H，m)，1.95～1.68(5H，m)，1.13(3H，s，CH3)。
13C-NMR(75.5MHz，CD3COCD3)δ177.61，173.12，170.45，158.80，135.77，129.49，106.92，90.96，78.14，70.85，54.03，52.83，51.68，51.47，50.61，45.32，43.67，39.73，20.71，17.58，14.70。
MS(m/z，％)388(M+，4％)，370(11)，342(4)，328(34)，310(20)，284(100)，269(25)，266(29)，255(40)，239(77)，223(52)，209(82)，195(53)，181(36)，165(40)，155(56)，141(37)，136(84)，128(39)，121(51)，105(36)，91(42)。
HRMSC21H2407Na Calculated 411.1419，F(xiàn)ound411.1411。
實施例2赤霉素GA37.0克溶解于10毫升冷水浴冷卻的二氯甲烷及5毫升吡啶中，電磁攪拌下緩慢加入3毫升乙酸酐。滴畢后室溫下繼續(xù)反應數(shù)十小時，薄層層析TLC檢測反應結(jié)束后，冰水浴冷卻并劇烈攪拌下緩緩加入2毫升水，然后加入100毫升乙酸乙酯。鹽酸酸化至PH＝1.0，水相用乙酸乙酯提取(100毫升×3)。合并乙酸乙酯相，飽和鹽水洗滌至中性，無水硫酸鈉干燥，減壓蒸餾除去溶劑，殘余物用乙酸乙酯/石油醚重結(jié)晶得到白色固體乙酸酯(1)6.4克(收率92％)。
實施例3赤霉素GA37.0克溶解于10毫升冷水浴冷卻的無水四氫呋喃及5毫升吡啶中，電磁攪拌下緩慢加入3毫升乙酸酐。滴畢后室溫下繼續(xù)反應數(shù)十小時，薄層層析TLC檢測反應結(jié)束后，冰水浴冷卻并劇烈攪拌下緩緩加入2毫升水，然后加入100毫升乙酸乙酯。鹽酸酸化至PH＝1.0，水相用乙酸乙酯提取(100毫升×3)。合并乙酸乙酯相，飽和鹽水洗滌至中性，無水硫酸鈉干燥，減壓蒸餾除去溶劑，殘余物用乙酸乙酯/石油醚重結(jié)晶得到白色固體乙酸酯(1)6.2克(收率88％)。
實施例4赤霉素GA37.0克溶解于10毫升冷水浴冷卻的二氯甲烷及5毫升三乙胺，電磁攪拌下緩慢加入3毫升乙酸酐。滴畢后室溫下繼續(xù)反應數(shù)十小時，薄層層析TLC檢測反應結(jié)束后，冰水浴冷卻并劇烈攪拌下緩緩加入2毫升水，然后加入100毫升乙酸乙酯。鹽酸酸化至PH＝1.0，水相用乙酸乙酯提取(100毫升×3)。合并乙酸乙酯相，飽和鹽水洗滌至中性，無水硫酸鈉干燥，減壓蒸餾除去溶劑，殘余物用乙酸乙酯/石油醚重結(jié)晶得到白色固體乙酸酯(1)6.4克(收率91％)。
實施例5赤霉素GA37.0克溶解于10毫升冷水浴冷卻的四氫呋喃及5毫升三乙胺，電磁攪拌下緩慢加入3毫升乙酸酐。滴畢后室溫下繼續(xù)反應數(shù)十小時，薄層層析TLC檢測反應結(jié)束后，冰水浴冷卻并劇烈攪拌下緩緩加入2毫升水，然后加入100毫升乙酸乙酯。鹽酸酸化至PH＝1.0，水相用乙酸乙酯提取(100毫升×3)。合并乙酸乙酯相，飽和鹽水洗滌至中性，無水硫酸鈉干燥，減壓蒸餾除去溶劑，殘余物用乙酸乙酯/石油醚重結(jié)晶得到白色固體乙酸酯(1)6.5克(收率93％)。
二、化合物GA3-乙酸酯(1)的催化氫解 實施例6化合物GA3-乙酸酯(1)11.7克溶解于100毫升95％乙醇及20毫升吡啶中，加入0.1克10％鈀碳(Pd-C)，室溫攪拌下通氫氣(H2)反應數(shù)小時至數(shù)十小時，硅膠薄層層析(TLC)檢測，反應完全后，濾除鈀碳(Pd-C)，以少95％乙醇許洗滌濾渣，合并濾液，減壓回收溶劑，殘余物加入100毫升乙酸乙酯，鹽酸調(diào)至PH＝1.0，然后用飽和鹽水洗滌至中性，無水硫酸鈉干燥，真空濃縮至干，殘余物用乙酸乙酯/石油醚重結(jié)晶得到白色固體氫解產(chǎn)物(2)9.4克(收率80％)，熔點mp201～203℃。
1H-NMR(300MHz，CD3COCD3)δ5.30(1H，d，J＝3.9Hz)，5.27(1H，t，J＝3.0Hz)，5.08(1H，brs)，4.92(1H；brs)，3.26(1H，d，J＝5.1Hz)，3.13(1H，brs)，2.87(1H，m)，2.72(2H，m)，2.54(1H，brs)，2.28(1H，m)，2.12(1H，m)，2.04(3H，s，CH3)，1.95(1H，d，J＝10.2Hz)，1.68～1.61(3H，m)，1.45～1.42(3H，m)，1.25(3H，s，CH3)。
13C-NMR(75.5MHz，CD3COCD3)δ177.60，175.32，170.92，156.62，142.40，111.59，106.35，79.78，73.13，50.85，50.19，50.05，47.86，47.63，47.59，40.40，39.12，31.31，22.55，21.53，19.74。
MS(m/z，％)390(M+，4％)，372(4)，330(20)，312(48)，297(16)，284(100)，269(52)，251(15)，239(89)，221(47)，209(24)，193(30)，181(23)，169(19)，155(35)，128(25)，115(21)，105(25)，91(26)。
HRMSC21H26O7Na Calculated 413.1576，F(xiàn)ound413.1582。
實施例75.0克GA3-乙酸酯(1)溶解于50毫升甲醇中，加入10毫升三乙胺及0.5克5％鈀碳(Pd-C)，室溫攪拌下通氫氣(H2)反應數(shù)小時至數(shù)十小時，硅膠薄層層析(TLC)檢測，反應完全后，濾除鈀碳(Pd-C)，以少許甲醇洗滌濾渣，合并甲醇，減壓回收甲醇，殘余物溶解于100毫升乙酸乙酯，鹽酸酸化至PH＝1.0，并用飽和鹽水洗滌此濾液，無水硫酸鈉干燥，真空濃縮至干，得到淺白色固體(2)4.6克(收率92％)。
實施例85.0克GA3-乙酸酯(1)溶解于50毫升乙酸乙酯中，加入10毫升三乙胺及0.5克5％鈀碳(Pd-C)，室溫攪拌下通氫氣(H2)反應數(shù)小時至數(shù)十小時，硅膠薄層層析(TLC)檢測，反應完全后，濾除鈀碳(Pd-C)，以少許乙酸乙酯洗滌濾渣，合并乙酸乙酯，減壓回收溶劑，殘余物溶解于100毫升乙酸乙酯，鹽酸酸化至PH＝1.0，并用飽和鹽水洗滌此濾液，無水硫酸鈉干燥，真空濃縮至干，以丙酮/石油醚結(jié)晶，得到淺白色固體(2)4.5克(收率90％)。
實施例98.0克GA3-乙酸酯(1)溶解于50毫升乙酸乙酯中，加入10毫升吡啶及0.9克5％鈀碳(Pd-C)，室溫攪拌下通氫氣(H2)反應數(shù)小時至數(shù)十小時，硅膠薄層層析(TLC)檢測，反應完全后，濾除鈀碳(Pd-C)，以少許乙酸乙酯洗滌濾渣，合并乙酸乙酯，減壓回收溶劑，殘余物溶解于100毫升乙酸乙酯，鹽酸酸化至PH＝1.0，并用飽和鹽水洗滌此濾液，無水硫酸鈉干燥，真空濃縮至干，以丙酮/石油醚重結(jié)晶，得到淺白色固體(2)7.5克(收率94％)。
實施例1010.0克GA3-乙酸酯(1)溶解于10毫升乙醚中，加入100毫升三乙胺及1.5克5％鈀碳(Pd-C)，室溫攪拌下通氫氣(H2)反應數(shù)小時至數(shù)十小時，硅膠薄層層析(TLC)檢測，反應完全后，濾除鈀碳(Pd-C)，以少許乙醚洗滌濾渣，合并后減壓回收溶劑，殘余物溶解于100毫升乙酸乙酯，鹽酸酸化至PH＝1.0，并用飽和鹽水洗滌此濾液，無水硫酸鈉干燥，真空濃縮至干，以乙酸乙酯/石油醚溶劑重結(jié)晶，得到淺白色固體(2)8.8克(收率88％)。
實施例1110.0GA3-乙酸酯(1)溶解100毫升乙醇中，加入10毫升三乙胺及1.5克5％鈀碳(Pd-C)，室溫攪拌下通氫氣(H2)反應數(shù)小時至數(shù)十小時，硅膠薄層層析(TLC)檢測，反應完全后，濾除鈀碳(Pd-C)，以少許乙醚洗滌濾渣，合并后減壓回收溶劑，殘余物溶解于100毫升乙酸乙酯，鹽酸酸化至PH＝1.0，并用飽和鹽水洗滌此濾液，無水硫酸鈉干燥，真空濃縮至干，以乙酸乙酯/石油醚溶劑重結(jié)晶，得到淺白色固體(2)8.5克(收率85％)實施例1210.0克GA3-乙酸酯(1)溶解于50毫升乙醇中，加入5毫升吡啶及0.5克5％鈀碳(Pd-C)，室溫攪拌下通氫氣(H2)反應數(shù)小時至數(shù)十小時，硅膠薄層層析(TLC)檢測，反應完全后，濾除鈀碳(Pd-C)，以少許乙醚洗滌濾渣，合并后減壓回收溶劑，殘余物溶解于100毫升乙酸乙酯，鹽酸酸化至PH＝1.0，并用飽和鹽水洗滌此濾液，無水硫酸鈉干燥，真空濃縮至干，以乙酸乙酯/石油醚溶劑重結(jié)晶，得到淺白色固體(2)9.2克(收率92％)實施例1310.0克GA3-乙酸酯(1)溶解于50毫升乙醇中，加入5毫升吡啶及0.5克5％鉑碳(Pt-C)，室溫攪拌下通氫氣(H2)反應數(shù)小時至數(shù)十小時，硅膠薄層層析(TLC)檢測，反應完全后，濾除鉑碳(Pt-C)，以少許乙醚洗滌濾渣，合并后減壓回收溶劑，殘余物溶解于100毫升乙酸乙酯，鹽酸酸化至PH＝1.0，并用飽和鹽水洗滌此濾液，無水硫酸鈉干燥，真空濃縮至干，以乙酸乙酯/石油醚溶劑重結(jié)晶，得到淺白色固體(2)8.5克(收率85％)實施例1410.0克GA3-乙酸酯(1)溶解于100毫升乙醇中，加入10毫升三乙胺及1.5克5％鉑碳(Pt-C)，室溫攪拌下通氫氣(H2)反應數(shù)小時至數(shù)十小時，硅膠薄層層析(TLC)檢測，反應完全后，濾除鉑碳(Pt-C)，以少許乙醚洗滌濾渣，合并后減壓回收溶劑，殘余物溶解于100毫升乙酸乙酯，鹽酸酸化至PH＝1.0，并用飽和鹽水洗滌此濾液，無水硫酸鈉干燥，真空濃縮至干，以乙酸乙酯/石油醚溶劑重結(jié)晶，得到淺白色固體(2)8.0克(收率80％)實施例158.0克GA3-乙酸酯(1)溶解于50毫升乙酸乙酯中，加入10毫升吡啶及0.9克5％鉑碳(Pt-C)，室溫攪拌下通氫氣(H2)反應數(shù)小時至數(shù)十小時，硅膠薄層層析(TLC)檢測，反應完全后，濾除鉑碳(Pt-C)，以少許乙酸乙酯洗滌濾渣，合并乙酸乙酯，減壓回收溶劑，殘余物溶解于100毫升乙酸乙酯，鹽酸酸化至PH＝1.0，并用飽和鹽水洗滌此濾液，無水硫酸鈉干燥，真空濃縮至干，以丙酮/石油醚重結(jié)晶，得到淺白色固體(2)6.7克(收率84％)。
三、氫解產(chǎn)物(2)的鹵代內(nèi)酯化 實施例16.將氫解產(chǎn)物(2)7.8克溶解于50毫升丙酮及10毫升水中，加入碳酸氫鈉6.5克，碘10.0克及碘化鉀3.5克。室溫攪拌反應數(shù)十分鐘，硅膠薄層層析(TLC)檢測反應結(jié)束后，攪拌下緩緩加入飽和硫代硫酸鈉溶液至反應溶液顏色消失，然后加入100毫升乙酸乙酯，鹽酸酸化至PH＝1.0，水相用乙酸乙酯萃取(50毫升×3)。合并乙酸乙酯相，飽和鹽水洗滌，無水硫酸鈉干燥，真空濃縮至干。殘余物用乙酸乙酯/石油醚重結(jié)晶，得到淺白色固體碘化物(3)9.2克(收率90％)，熔點mp216～218℃。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ5.26(1H，brs)，4.96(1H，brs)，4.90(1H，brs)，4.38(1H，d，J＝5.1Hz)，3.79(1H，d，J＝10.3Hz)，2.61(1H，d，J＝10.3Hz)，2.55～2.49(3H，m)，2.25(2H，m)，2.04(3H，s，CH3)，1.95(1H，d，J＝11.4Hz)，1.81～1.71(4H，m)，1.51(1H，m)，1.08(3H，s，CH3)。
13C-NMR(75.5MHz，CDCl3)δ176.82，174.61，170.88，156.13，108.69，95.45，78.69，71.42，53.77，51.30，51.20，49.61，49.38，44.58，42.53，38.53，35.66，21.68，20.11，17.31，14.87。
MS(m/z，％)516(M+，5％)，498(6)，471(8)，389(74)，371(7)，329(57)，311(47)，283(72)，265(236)，255(100)，239(94)，209(46)，195(51)，181(30)，169(32)，155(49)，143(34)，135(74)，121(33)，105(62)，9l(50)。
HRMSC21H25O7INa Calculated 539.0542 Found539.0537。
實施例17將氫解產(chǎn)物(2)6.5克溶解于100毫升二氯甲烷及20毫升水中，加入碳酸鈉4.8克，碘6.9克及碘化鉀3.0克。室溫攪拌反應數(shù)小時。薄層層析(TLC)檢測反應結(jié)束后，攪拌下緩緩加入飽和硫代硫酸鈉溶液至反應溶液顏色消失，然后加入100毫升二氯甲烷，水相用二氯甲烷萃取(30毫升×3)。合并二氯甲烷相，鹽酸酸化至PH＝1.0，用飽和鹽水洗滌，無水硫酸鈉干燥，真空濃縮至干，得到淡黃色固體碘化物(3)8.2克(收率95％)。
實施例18氫解產(chǎn)物(2)3.1克溶解于30毫升丙酮及5毫升水中，加入碳酸鈉2.8克碘6.8克及碘化鉀1.7克。室溫攪拌反應數(shù)十分鐘，薄層層析TLC檢測反應結(jié)束后攪拌下緩緩加入飽和硫代硫酸鈉溶液至反應溶液顏色消失，然后加入50毫升乙酸乙酯，鹽酸酸化至PH＝1.0，乙酸乙酯相用飽和鹽水洗滌至中性，無水硫酸鈉干燥，真空濃縮至干，殘余物用乙酸乙酯/石油醚重結(jié)晶得到白色固體碘化物(3)3.0克(收率94％)。
實施例19氫解產(chǎn)物(2)5.6克溶解于50毫升95％的乙醇中，加入100毫升水中及碳酸氫鈉5.0克，溴化鈉5.0克，慢慢滴加3毫升液溴。室溫攪拌反應數(shù)十分鐘，薄層層析TLC檢測反應結(jié)束后，攪拌下緩緩加入飽和硫代硫酸鈉溶液至反應溶液顏色消失，然后加入100毫升乙酸乙酯，鹽酸酸化至PH＝1.0，乙酸乙酯相用飽和鹽水洗滌，無水硫酸鈉干燥，真空濃縮至干得到淡黃色固體5.1克(收率92％)，進一步乙酸乙酯/石油醚重結(jié)晶后得到白色結(jié)晶碘化物(3)4.6克(收率82％)，實施例20將氫解產(chǎn)物(2)4.6克溶解于50毫升四氫呋喃中，加入100毫升水中及碳酸氫鉀5.0克，溴化鈉5.0克，慢慢滴加3毫升液溴。室溫攪拌反應數(shù)十分鐘，薄層層析TLC檢測反應結(jié)束后，攪拌下緩緩加入飽和硫代硫酸鈉溶液至反應溶液顏色消失，然后加入100毫升乙酸乙酯，鹽酸酸化至PH＝1.0，乙酸乙酯相用飽和鹽水洗滌，無水硫酸鈉干燥，真空濃縮至干得到淡黃色固體5.3克(收率86％)，進一步乙酸乙酯/石油醚重結(jié)晶后得到白色結(jié)晶碘化物(3)3.5克(收率76％)。
實施例21將氫解產(chǎn)物(2)4.6克溶解于50毫升甲醇中，加入100毫升水中及碳酸氫鈉5.0克，溴化鋰5.0克，慢慢滴加3毫升液溴。室溫攪拌反應數(shù)十分鐘，薄層層析TLC檢測反應結(jié)束后，攪拌下緩緩加入飽和硫代硫酸鈉溶液至反應溶液顏色消失，然后加入100毫升乙酸乙酯，鹽酸酸化至PH＝1.0，乙酸乙酯相用飽和鹽水洗滌，無水硫酸鈉干燥，真空濃縮至干得到淡黃色固體5.3克(收率86％)，進一步乙酸乙酯/石油醚重結(jié)晶后得到白色結(jié)晶碘化物(3)4.6克(收率75％)，實施例22氫解產(chǎn)物(2)3.1克溶解于30毫升丙酮及5毫升水中，加入碳酸鉀2.8克碘6.8克及碘化鉀1.7克。室溫攪拌反應數(shù)十分鐘，薄層層析TLC檢測反應結(jié)束后攪拌下緩緩加入飽和硫代硫酸鈉溶液至反應溶液顏色消失，然后加入50毫升乙酸乙酯，鹽酸酸化至PH＝1.0，乙酸乙酯相用飽和鹽水洗滌至中性，無水硫酸鈉干燥，真空濃縮至于，殘余物用乙酸乙酯/石油醚重結(jié)晶得到白色固體碘化物(3)2.9克(收率94％)。
實施例23將氫解產(chǎn)物(2)4.6克溶解于50毫升四氫呋喃中，加入100毫升水中及碳酸鋰5.0克，溴化鈉5.0克，慢慢滴加3毫升液溴。室溫攪拌反應數(shù)十分鐘，薄層層析TLC檢測反應結(jié)束后，攪拌下緩緩加入飽和硫代硫酸鈉溶液至反應溶液顏色消失，然后加入100毫升乙酸乙酯，鹽酸酸化至PH＝1.0，乙酸乙酯相用飽和鹽水洗滌，無水硫酸鈉干燥，真空濃縮至干得到淡黃色固體5.3克(收率86％)，進一步乙酸乙酯/石油醚重結(jié)晶后得到白色結(jié)晶碘化物(3)4.6克(收率76％)四、碘代化合物(3)的7-羧基酯化反應
實施例24將化合物(3)10.5克及羥基丁二酰亞胺(HOSu)2.5克溶解于20毫升四氫呋喃中，冰水浴冷卻電磁攪拌下加入二環(huán)己基碳二亞胺(DCC)，自然升至室溫反應數(shù)小時至數(shù)十小時，薄層層析(TLC)檢測反應結(jié)束后，濾除沉淀，濾渣以少許四氫呋喃洗滌，合并濾液，減壓回收溶劑，殘余物加入100毫升乙酸乙酯，依次用飽和碳酸氫鈉溶液及飽和鹽水洗滌，無水硫酸鈉干燥，真空濃縮至干，殘余物用乙酸乙酯/石油醚重結(jié)晶，得到淺白色固體(4)11.7克(收率95％)，熔點mp149～152℃。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ5.23(1H，brs)，4.98(1H，brs)，4.90(1H，brs)，4.39(1H，d，J＝5.0Hz)，3.84(1H，d，J＝10.3Hz)，2.90(1H，d，J＝10.3Hz)，2.80(4H，s)，2.66(1H，brs)，2.61～2.55(4H，m)，2.25(1H，m)，2.10(3H，s，CH3)，2.00～1.97(1H，m)，1.82～1.40(4H，m)，1.15(3H，s，CH3)。
13C-NMR(75.5MHz，CDCl3)δ175.95，170.49，169.36，168.07，156.50，108.44，94.99，78.29，71.33，53.67，51.63，50.79，49.87，48.92，45.06，42.36，38.18，35.60，35.26，26.00，21.51，19.98，17.34，14.71。
MS(m/z，％)613(M+，5％)，499(5)，486(9)，367(6)，311(20)，283(19)，255(24)，239(100)，221(27)，211(23)，197(21)，169(17)，155(24)，135(34)，129(17)，105(24)，91(18)。
HRMSC25H28NO9INa Calculated 636.0706 Found636.0712。
實施例25將化合物(3)10.5克及羥基丁二酰亞胺(HOSu)2.5克溶解于20毫升乙腈中，冰水浴冷卻電磁攪拌下加入二環(huán)己基碳二亞胺(DCC)，自然升至室溫反應數(shù)小時至數(shù)十小時，薄層層析(TLC)檢測反應結(jié)束后，濾除沉淀，濾渣以少許四氫呋喃洗滌，合并濾液，減壓回收溶劑，殘余物加入100毫升乙酸乙酯，依次用飽和碳酸氫鈉溶液及飽和鹽水洗滌，無水硫酸鈉干燥，真空濃縮至干，殘余物用乙酸乙酯/石油醚重結(jié)晶，得到淺白色固體(4)9.7克(收率92％)。
五、化合物(4)的13-羥基甲磺?；磻?
實施例26化合物(4)12.3克溶解于20毫升乙腈及10毫升吡啶中，冰浴冷卻，電磁攪拌下緩慢滴加入5毫升甲烷磺酰氯，加畢，撤去冰浴，室溫繼續(xù)反應數(shù)小時，薄層層析(TLC)檢測反應結(jié)束后，冰鹽浴冷卻下，緩緩滴加2毫升水，然后加入100毫升乙酸乙酯，依次用稀碳酸氫鈉溶液，稀鹽酸及飽和鹽水洗滌，無水硫酸鈉干燥，真空濃縮至干，得到淡黃色固體(7)13.7克(收率99％)，熔點mp139～142℃。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ5.35(1H，brs)，5.17(1H，brs)，4.91(1H，brs)，4.39(1H，d，J＝5.2Hz)，3.87(1H，d，J＝10.2Hz)，2.98(3H，s，CH3)，2.97(1H，d，J＝10.2Hz)，2.81(4H，s)，2.76～2.46(6H，m)，2.30～2.20(1H，m)，2.11(3H，s，CH3)，1.98～1.37(4H，m)，1.16(3H，s，CH3)。
13C-NMR(75.5MHz，CDCl3)δ175.60，170.44，169.19，167.75，151.26，111.50，94.61，91.33，71.20，53.65，51.12，50.80，50.60，48.56，41.51，41.45，41.16，37.56，35.51，25.99，21.52，19.84，17.34，14.70。
MS(m/z，％)691(M+，4％)，595(5)，480(7)，364(14)，317(7)，284(12)，251(20)，239(15)，221(100)，207(18)，193(23)，179(21)，165(15)，155(26)，141(18)，128(30)，115(24)，91(24)。
HRMSC26H30NO11 SINa Calculated 714.0482 Found714.0494。
實施例27化合物(4)12.4克溶解于100毫升二氯甲烷及10毫升三乙胺中，冰浴冷卻，電磁攪拌下緩慢滴加入5毫升甲烷磺酰氯，加完后撤去冰浴，室溫下繼續(xù)反應數(shù)小時，薄層層析(TLC)檢測反應結(jié)束后，冰鹽浴冷卻，緩慢滴加2毫升水，然后加入100毫升二氯甲烷，依次用稀碳酸氫鈉溶液，稀鹽酸及飽和鹽水洗滌，無水硫酸鈉干燥，真空濃縮至干，得到淡棕色固體(5)13.7克(收率98％)。
實施例28化合物(4)12.4克溶解于100毫升二氯甲烷及10毫升吡啶中，冰浴冷卻，電磁攪拌下緩慢滴加入5毫升甲烷磺酰氯，加完后撤去冰浴，室溫下繼續(xù)反應數(shù)小時，薄層層析(TLC)檢測反應結(jié)束后，冰鹽浴冷卻，緩慢滴加2毫升水，然后加入100毫升二氯甲烷，依次用稀碳酸氫鈉溶液，稀鹽酸及飽和鹽水洗滌，無水硫酸鈉干燥，真空濃縮至干，得到淡棕色固體(5)13.2克(收率97％)。
六、甲磺酸酯化合物(5)的酯水解 實施例29化合物(5)7.0克溶解于50毫升丙酮及10毫升水中，加入4.2克碳酸氫鈉及5毫升30％的雙氧水(H2O2)溶液，室溫攪拌反應數(shù)小時，薄層層析(TLC)檢測反應結(jié)束后，加入100毫升乙酸乙酯，鹽酸酸化至PH＝1.0，乙酸乙酯相用飽和鹽水洗滌，無水硫酸鈉干燥，真空濃縮至干。殘余物用乙酸乙酯/石油醚重結(jié)晶，得到白色固體(6)5.3克(收率90％)，熔點mp118～121℃。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ5.39(1H，brs)，5.20(1H，brs)，4.95(1H，brs)，4.41(1H，d，J＝4.8Hz)，3.86(1H，d，J＝10.2Hz)，3.30(3H，s，CH3)，2.75(1H，d，J＝10.2Hz)，2.70～2.50(5H，m)，2.24～2.25(3H，m)，2.19(3H，s，CH3)，2.00～1.50(3H，m)，1.16(3H，s，CH3)。
13C-NMR(75.5MHz，CDCl3)δ176.28，176.08，170.71，151.56，111.49，94.85，91.67，71.38，53.69，50.84，50.77，50.33，49.75，41.72，41.57，41.27，37.64，65.60，21.69，19.90，17.31，14.96。
MS(m/z，％)594(M+，7％)，498(8)，407(9)，389(26)，361(10)，317(72)，311(22)，283(9)，267(66)，249(22)，239(26)，221(100)，209(28)，193(43)，181(37)，169(23)，155(40)，129(34)，105(41)，91(45)。
HRMSC22H27O9SINa Calculated 617.0318 Found617.0307。
實施例30化合物(5)7.0克溶解于50毫升丙酮及10毫升水中，加入4.2克碳酸氫鉀及5毫升30％的雙氧水(H2O2)溶液，室溫攪拌反應數(shù)小時，薄層層析(TLC)檢測反應結(jié)束后，加入100毫升乙酸乙酯，鹽酸酸化至PH＝1.0，乙酸乙酯相用飽和鹽水洗滌，無水硫酸鈉干燥，真空濃縮至干。殘余物用乙酸乙酯/石油醚重結(jié)晶，得到白色固體(6)5.8克(收率92％)。
實施例31化合物(5)7.5克溶解于50毫升四氫呋喃及10毫升水中，加入4.2克碳酸氫鉀及5毫升30％的雙氧水(H2O2)溶液，室溫攪拌反應數(shù)小時，薄層層析(TLC)檢測反應結(jié)束后，加入100毫升乙酸乙酯，鹽酸酸化至PH＝1.0，乙酸乙酯相用飽和鹽水洗滌，無水硫酸鈉干燥，真空濃縮至干。殘余物用乙酸乙酯/石油醚重結(jié)晶，得到白色固體(6)6.1克(收率90％)。
七、化合物(6)的Birch還原反應 實施例32化合物(6)6.0克溶解于20毫升無水四氫呋喃及2毫升叔丁醇中，緩緩加入事先冷卻的約150毫升液氨中，低溫冷卻(-78℃)，電磁攪拌下分批加入金屬鋰至反應液呈深藍色并約0.5小時不褪色，然后加入少許氯化銨，反應液深蘭色消失，繼續(xù)攪拌過夜，液氨自然揮發(fā)完后，加入100毫升乙酸乙酯，鹽酸調(diào)至PH＝1.0，飽和鹽水洗滌，無水硫酸鈉干燥，真空濃縮至干。殘余物用乙酸乙酯/石油醚重結(jié)晶，得到白色固體(7)3.0克(收率90％)，熔點mp137～140℃。
1H-NMR(300MHz，CD3COCD3)δ5.20(1H，brs)，4.89(2H，brs)，4.04(1H，m)，3.15(1H，brs)，2.85～2.65(1H，m)，2.60～2.45(3H，m)，2.30～2.00(2H，m)，1.96(1H，s)，1.80～1.50(5H，m)，1.50～1.40(1H，m)，1.33(3H，s，CH3)。
13C-NMR(75.5MHz，CD3COCD3)δ117.87，176.45，155.27，142.64，110.93，106.21，70.70，52.61，50.22，49.04，48.24，46.81，42.89，42.82，41.59，33.33，31.91，22.09，17.90。
MS(m/z，％)322(M+，3％)，314(12)，296(21)，286(82)，268(79)，253(17)，241(15)，223(100)，195(25)，181(36)，169(17)，155(32)，143(24)，129(23)，115(21)，91(30)。
HRMSC19H24O5Na Calculated 355.1521 Found355.1514。
實施例33化合物(6)6.0克溶解于20毫升無水四氫呋喃及2毫升叔丁醇中，緩緩加入事先冷卻的約180毫升液氨中，低溫冷卻(-78℃)，電磁攪拌下分批加入金屬鉀至反應液呈深藍色并約0.5小時不褪色，然后加入少許氯化銨至反應液深蘭色消失，繼續(xù)攪拌過夜，液氨自然揮發(fā)完后，加入100毫升乙酸乙酯，鹽酸調(diào)至PH＝1.0，飽和鹽水洗滌，無水硫酸鈉干燥，真空濃縮至干。殘余物用乙酸乙酯/石油醚重結(jié)晶，得到白色固體(7)2.5克(收率75％)，熔點mp138～140℃。1H-NMR(300MHz，CD3COCD3)δ5.20(1H，brs)，4.89(2H，brs)，4.04(1H，m)，3.15(1H，brs)，2.85～2.65(1H，m)，2.60～2.45(3H，m)，2.30～2.00(2H，m)，1.96(1H，s)，1.80～1.50(5H，m)，1.50～1.40(1H，m)，1.33(3H，s，CH3)。
八、二酸化合物(7)的鹵代內(nèi)酯化 實施例34二酸化合物(7)3.4克溶解于40毫升丙酮及10毫升水中，加入碳酸氫鈉4.2克，碘5.0克及碘化鉀1.8克。室溫攪拌反應數(shù)十分鐘，薄層層析(TLC)檢測反應結(jié)束后，攪拌下緩緩加入飽和硫代硫酸鈉溶液至反應溶液顏色消失，加入100毫升乙酸乙酯，鹽酸酸化至PH＝1.0，乙酸乙酯相用飽和鹽水洗滌，無水硫酸鈉干燥，真空濃縮至干，得到淡黃色固體5.3克，乙酸乙酯/石油醚重結(jié)晶后得到白色結(jié)晶(8)3.9克(收率91％)，熔點mp165～168℃。
1H-NMR(300MHz，D-Pyridine)δ4.99(1H，brs)，4.89(1H，brs)，4.77(1H，d，J＝5.4Hz)，4.63(1H，d，J＝10.5Hz)，4.28(1H，brs)，3.18(1H，d，J＝10.5Hz)，2.95(1H，m)，2.85～2.50(5H，m)，2.05～1.70(6H，m)，1.64(3H，s，CH3)。
13C-NMR(75.5MHz，D-Pyridine)δ178.57，174.87，157.35，107.67，96.12，69.70，55.76，52.59，52.17，51.35，49.00，44.35，39.31，39.03，37.29，31.68，22.45，16.28，15.51。
MS(m/z，％)458(M+，3％)，331(3)，313(26)，295(10)，285(100)，267(77)，254(7)，239(25)，223(75)，195(22)，181(29)，169(16)，155(24)，128(23)，115(17)，105(24)，91(37)。
HRMSC19H2305INa Calculated 481.0487 Found418.0484。
實施例35二酸化合物(7)6.8克溶解于120毫升二氯甲烷及20毫升水中，加入碳酸鈉4.8克，碘6.9克及碘化鉀3.0克。室溫攪拌反應數(shù)小時。薄層層析(TLC)檢測反應結(jié)束后，攪拌下緩緩加入飽和硫代硫酸鈉溶液至反應溶液顏色消失，然后加入100毫升二氯甲烷，水相用二氯甲烷萃取(30毫升×3)。合并二氯甲烷相，鹽酸酸化至PH＝1.0，用飽和鹽水洗滌，無水硫酸鈉干燥，真空濃縮至干，得到淡黃色固體碘化物(8)7.9克(收率92％)。
實施例36將二酸化合物(7)5.6克溶解于50毫升95％的乙醇中，加入100毫升水中及碳酸氫鈉5.0克，溴化鈉5.0克，慢慢滴加3毫升液溴。室溫攪拌反應數(shù)十分鐘，薄層層析TLC檢測反應結(jié)束后，攪拌下緩緩加入飽和硫代硫酸鈉溶液至反應溶液顏色消失，然后加入100毫升乙酸乙酯，鹽酸酸化至PH＝1.0，乙酸乙酯相用飽和鹽水洗滌，無水硫酸鈉干燥，真空濃縮至干得到淡黃色固體4.4克(收率86％)，進一步乙酸乙酯/石油醚重結(jié)晶后得到白色結(jié)晶溴化物(8)4.4克(收率79％)，實施例37將二酸化合物(7)4.6克溶解于50毫升四氫呋喃中，加入100毫升水中及碳酸氫鉀5.0克，溴化鈉5.0克，慢慢滴加3毫升液溴。室溫攪拌反應數(shù)十分鐘，薄層層析TLC檢測反應結(jié)束后，攪拌下緩緩加入飽和硫代硫酸鈉溶液至反應溶液顏色消失，然后加入100毫升乙酸乙酯，鹽酸酸化至PH＝1.0，乙酸乙酯相用飽和鹽水洗滌，無水硫酸鈉干燥，真空濃縮至干得到淡黃色固體5.3克(收率86％)，進一步乙酸乙酯/石油醚重結(jié)晶后得到白色結(jié)晶溴化物(8)3.5克(收率76％)。
實施例38將二酸化合物(7)4.6克溶解于50毫升甲醇中，加入100毫升水中及碳酸氫鈉5.0克，溴化鋰5.0克，慢慢滴加3毫升液溴。室溫攪拌反應數(shù)十分鐘，薄層層析TLC檢測反應結(jié)束后，攪拌下緩緩加入飽和硫代硫酸鈉溶液至反應溶液顏色消失，然后加入100毫升乙酸乙酯，鹽酸酸化至PH＝1.0，乙酸乙酯相用飽和鹽水洗滌，無水硫酸鈉干燥，真空濃縮至干得到淡黃色固體5.3克(收率86％)，進一步乙酸乙酯/石油醚重結(jié)晶后得到白色結(jié)晶溴化物(2)4.6克(收率75％)，實施例39二酸化合物(7)3.1克溶解于30毫升丙酮及5毫升水中，加入碳酸鉀2.8克碘6.8克及碘化鉀1.7克。室溫攪拌反應數(shù)十分鐘，薄層層析TLC檢測反應結(jié)束后攪拌下緩緩加入飽和硫代硫酸鈉溶液至反應溶液顏色消失，然后加入50毫升乙酸乙酯，鹽酸酸化至PH＝1.0，乙酸乙酯相用飽和鹽水洗滌至中性，無水硫酸鈉干燥，真空濃縮至干，殘余物用乙酸乙酯/石油醚重結(jié)晶得到白色固體碘化物(8)3.0克(收率74％)。
實施例40將二酸化合物(7)4.6克溶解于50毫升四氫呋喃中，加入100毫升水中及碳酸鋰5.0克，溴化鈉5.0克，慢慢滴加3毫升液溴。室溫攪拌反應數(shù)十分鐘，薄層層析TLC檢測反應結(jié)束后，攪拌下緩緩加入飽和硫代硫酸鈉溶液至反應溶液顏色消失，然后加入100毫升乙酸乙酯，鹽酸酸化至PH＝1.0，乙酸乙酯相用飽和鹽水洗滌，無水硫酸鈉干燥，真空濃縮至干得到淡黃色固體5.3克(收率86％)，進一步乙酸乙酯/石油醚重結(jié)晶后得到白色結(jié)晶溴化物(8)4.6克(收率75％)。
九、碘代化合物(8)的脫鹵反應 實施例41化合物(8)2.3克溶解于20毫升DMSO中，攪拌下緩慢加入事先溶解有2.0克硼氫化鈉的30毫升DMSO中，加畢，升溫至80℃反應數(shù)小時。薄層層析(TLC)檢測反應結(jié)束后。加入少許氫氧化鈉冰水溶液，攪拌反應數(shù)小時。鹽酸調(diào)至PH＝1.0，乙酸乙酯提取(50ml×3)。合并乙酸乙酯相，飽和鹽水洗滌，無水硫酸鈉干燥，真空濃縮至干。殘余物用乙酸乙酯/石油醚重結(jié)晶，得到白色固體GA4 1.2克(收率70％)，熔點mp214～215℃。
1H-NMR(300MHz，Acetone)δ4.97(1H，brs)，4.85(1H，brs)，4.46(1H，brs)，3.72(1H，m)，3.21(1H，d，J＝10.8Hz)，2.64(1H，m)，2.60(1H，d，J＝10.8Hz)，2.20～2.03(3H，m)，2.00～1.47(9H，m)，1.44～1.30(1H，m)，1.12(3H，s，Me)。
13C-NMR(300MHz，Acetone)δ178.65，173.84，158.27，107.45，94.27，70.34，55.38，54.34，52.54，51.90，51.81，45.10，39.84，37.62，32.28，29.19，28.17，16.79，15.26。
MS m/z332(M+，1％)，314(11)，296(5)，286(16)，271(24)，270(100)，268(18)，255(15)，241(19)，227(19)，225(36)，224(33)，213(7)，197(13)，183(14)，169(14)，157(17)，155(16)，143(15)，141(13)，129(18)，128(13)，115(12)，105(19)，91(36)。
HRMS(ESI+)m/z Found355.1519[M+Na]+，C19H24O5Na requires 355.1521。
實施例42稱取Zn粉5.2克及NiCl2·6H2O1.9克與100毫升四氫呋喃混合，加入5毫升水，室溫攪拌30分鐘，然后加入鹵代化合物(8)2.3克。室溫攪拌反應數(shù)小時，薄層層析(TLC)檢測反應完全后，濾除沉淀，濾渣用少許四氫呋喃洗滌，合并濾液，減壓回收溶劑。殘留物加入乙酸乙酯100毫升，依次用稀鹽酸水，飽和食鹽水洗滌。無水硫酸鈉干燥，真空濃縮至干，淡黃色固體用乙酸乙酯/石油醚重結(jié)晶得到白色晶體1.4克GA4(收率82％)。熔點mp214～215℃1H-NMR(300MHz，Acetone)δ4.97(1H，brs)，4.85(1H，brs)，4.46(1H，brs)，3.72(1H，m)，3.21(1H，d，J＝10.8Hz)，2.64(1H，m)，2.60(1H，d，J＝10.8Hz)，2.20～2.03(3H，m)，2.00～1.47(9H，m)，1.44～1.30(1H，m)，1.12(3H，s，Me)。13C-NMR(300MHz，Acetone)δ178.65，173.84，158.27，107.45，94.27，70.34，55.38，54.34，52.54，51.90，51.81，45.10，39.84，37.62，32.28，29.19，28.17，16.79，15.26。
實施例43硼氫化鈉2.6克溶解于100毫升二甘醇二甲醚中，室溫攪拌下緩慢加入事先溶解于50毫升二甘醇二甲醚的鹵代化合物(8)2.3克，加完后于40～50℃反應數(shù)小時至數(shù)十小時。薄層層析(TLC)檢測反應完全后，加入少許氫氧化鈉冰水溶液，攪拌數(shù)十分鐘，然后用稀鹽酸調(diào)PH＝1.0，乙酸乙酯提取(100毫升×3)。合并乙酸乙酯相，常規(guī)后處理，真空濃縮至干，殘余物丙酮\石油醚重結(jié)晶，得到白色晶體GA41.3克(收率76％)。
實施例44鋅(Zn)粉4.8克及六水合氯化鎳(NiCl2·6H2O)0.5克與100毫升乙醇混合，加入少許水，室溫攪拌30分鐘，然后加入鹵化物(8)2.4克。室溫攪拌反應數(shù)小時，薄層層析TLC檢測反應結(jié)束后，濾除沉淀，濾渣用少許乙醇洗滌，合并濾液，減壓回收溶劑。殘留物加入乙酸乙酯50毫升，鹽酸調(diào)PH＝1.0，飽和食鹽水洗至中性，無水硫酸鈉干燥，真空濃縮至干，殘余物用乙酸乙酯/石油醚重結(jié)晶，得到白色固體GA41.0克(收率60％)。
實施例45鋅(Zn)粉10克及六水合氯化鎳(NiCl2·6H2O)7.0克與100毫升四氫呋喃混合，室溫攪拌15分鐘后加入3.5克鹵化物(8)，室溫攪拌反應數(shù)小時，硅膠薄層層析(TLC)檢測反應結(jié)束后濾除固體，以少許四氫呋喃洗滌濾渣，合并四氫呋喃，減壓回收溶劑，殘余物加入100毫升乙酸乙酯溶解，鹽酸酸化至PH＝1.0，飽和食鹽水洗滌近中性，無水硫酸鈉干燥，真空濃縮至干，殘余物用乙酸乙酯/石油醚重結(jié)晶，得到淺白色固體GA43.1克(收率90％)。
實施例46鋅(Zn)粉10克及六水合氯化鎳(NiCl2·6H2O)7.0克與50毫升乙醇混合，室溫攪拌15分鐘后加入3.5克鹵化物(8)，室溫攪拌反應數(shù)小時，硅膠薄層層析(TLC)檢測反應結(jié)束后濾除固體，以少許四氫呋喃洗滌濾渣，合并乙醇，減壓回收溶劑，殘余物加入50毫升乙酸乙酯溶解，鹽酸酸化至PH＝1.0，飽和食鹽水洗滌近中性，無水硫酸鈉干燥，真空濃縮至干，殘余物丙酮\石油醚重結(jié)晶，得到淺白色固體GA43.0克(收率85％)。
實施例47鋅(Zn)粉10克及六水合氯化鎳(NiCl2·6H2O)7.0克與60毫升甲醇混合，室溫攪拌15分鐘后加入5.5克鹵化物(8)，室溫攪拌反應數(shù)小時，硅膠薄層層析(TLC)檢測反應結(jié)束后濾除固體，以少許四氫呋喃洗滌濾渣，合并乙醇，減壓回收溶劑，殘余物加入50毫升乙酸乙酯溶解，鹽酸酸化至PH＝1.0，飽和食鹽水洗滌近中性，無水硫酸鈉干燥，真空濃縮至干，殘余物用乙酸乙酯/石油醚重結(jié)晶，得到淺白色固體GA44.8克(收率88％)。
權(quán)利要求
1.一種具有下述結(jié)構(gòu)式(I)的化合物赤霉素GA4(3β，10α-二羥基-20-失碳赤霉-16-烯-7，19-雙酸-19，10內(nèi)酯)的合成方法 其特征是以發(fā)酵得到的赤霉酸GA3為起始原料，經(jīng)乙?；?，催化氫化，鹵代內(nèi)酯化，7-羧基的酯化，13-羥基的甲磺?；?-羧基的水解，Birch反應，鹵代內(nèi)酯化以及脫除鹵素反應后重結(jié)晶得到化合物(I)。
2.如權(quán)利要求1所述的合成方法，其特征是乙?；玫脑噭橐宜狒远燃淄?、無水乙腈及四氫呋喃作溶劑，用量為10～100毫升/克；加入吡啶或三乙胺有機堿作催化劑，按重量比有機堿用量相對于反應底物為0.1％～10％。
3.如權(quán)利要求1所述的合成方法，其特征是催化氫化所采用的催化劑為鉑和鈀，催化劑用量按重量比相對于反應底物為0.1％～10％。采用有機溶劑與有機胺類化合物按體積比10∶1～1∶10得到的混合溶劑，用量為10～100毫升/克；所述有機溶劑為甲醇、乙醇、乙酸乙酯、乙醚，有機胺類化合物為三乙胺或吡啶。
4.如權(quán)利要求1所述的合成方法，其特征是鹵代內(nèi)酯化所采用的鹵素為溴，碘以及其與鹵化鉀或鹵化鈉的混合物，用量按摩爾比相對于反應底物為1～10∶1。所采用的溶劑為醇、酮及四氫呋喃；所采用的堿為碳酸鹽M2CO3或MHCO3，其中M為鈉Na，鉀K，鋰Li，用量按摩爾比相對于反應底物為2～10∶1。
5.如權(quán)利要求1所述的合成方法，其特征是7-羧基的酯化所采用的試劑為氮羥基琥珀酰亞胺和二環(huán)己基亞胺，反應溶劑為四氫呋喃或乙腈。
6.如權(quán)利要求1所述的合成方法，其特征是13-羥基的甲磺?；迷噭榧淄榛酋Ｂ?，吡啶或三乙胺催化，反應溶劑可以為四氫呋喃、二氯甲烷或乙腈。
7.如權(quán)利要求1所述的合成方法，其特征是7-羧基的水解反應采用碳酸氫鉀或碳酸氫鈉作堿，丙酮或四氫呋喃作溶劑，30％雙氧水催化。
8.如權(quán)利要求1所述的合成方法，其特征是Birch反應所采用的溶劑為液氨及無水四氫呋喃，金屬鋰或鉀作還原劑，在-78℃反應。
9.如權(quán)利要求1所述的合成方法，其特征是脫鹵反應所采用的試劑為鋅粉與含水氯化鎳按摩爾比為Zn∶NiCl2·XH2O＝1～30∶1，用量按摩爾比相對于反應底物為5～20∶1；所采用的溶劑是無水乙醇、甲醇、四氫呋喃；也可采用硼氫化鈉為試劑，用量按摩爾比相對于反應底物為3～30∶1，溶劑是無水四氫呋喃或二甘醇二甲醚。
10.如權(quán)利要求1所述的合成方法，其特征是最終產(chǎn)物GA4以丙酮/石油醚體積比為1～10∶1或乙酸乙酯/石油醚體積比2～15∶1溶劑重結(jié)晶。
全文摘要
一種赤霉素GA
文檔編號C07D307/77GK1775769SQ20051001086
公開日2006年5月24日 申請日期2005年6月22日 優(yōu)先權(quán)日2005年6月22日
發(fā)明者張洪彬, 吳松福, 劉建平, 李良, 趙靜峰, 楊萬松, 朱潔 申請人:云南大學, 云大科技股份有限公司