專利名稱：苯基乙醇胺的晶形,其制備方法和含有它的藥物組合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明的目的是在下面被稱為B型的[(7S)7-[(2R)2-(3-氯苯基)-2-羥乙基胺基]-5，6，7，8-四氫萘-2-基氧基]乙酸乙酯鹽酸鹽新型晶形，其制備方法和含有它的藥物組合物。
在EP 303,546的實(shí)施例12中敘述了這種按照從前的命名法被稱為N-[(2S)-7-乙氧羰基甲氧基-1，2，3，4-四氫萘-2-基]-(2R)-(3-氯苯基)-2-羥基乙胺鹽酸鹽，現(xiàn)稱為SR 58611A的化合物，其制備方法以及它對(duì)腸運(yùn)動(dòng)機(jī)能的活性。在后表明，這種化合物對(duì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)具有異常的活性，能夠期望將它用作為抗抑郁癥的藥物(EP0489640)。
現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)，此化合物以三種多晶型存在，即I型、II型和III型，在下面分別稱為A型、B型和C型，其中被稱為B型的一種晶型在以工業(yè)規(guī)模制備藥物時(shí)具有有利的物理性能。
在EP 0303546的實(shí)施例12中化合物SR 58611A被描述為玻璃狀固體(熔化溫度不確定)，其旋光為-72.9°(c＝0.5％，甲醇)，1H MNR具有4個(gè)位移值和3個(gè)紅外特征峰。正如在后面將要看到的，這里涉及三種多晶型A、B和C的混合物，很可能A型是大多數(shù)，因?yàn)橹赋鏊奈辗?203cm-1是特征性的(實(shí)際上，按照更精確的測(cè)定是1206cm-1)。
現(xiàn)在已經(jīng)可以完全區(qū)分開被稱為SR58611A化合物的三種多晶型A、B和C采用掃描差熱分析(DSC)測(cè)定的熔點(diǎn)-A型(或I型)熔點(diǎn)＝158±2℃-B型(或II型)熔點(diǎn)＝129±2℃-C型(或III型)熔點(diǎn)＝120±2℃。
紅外光譜的特征吸收峰是--A型2816cm-1、2740cm-1、1745cm-1和1206cm-1；--B型2780cm-1、2736cm-1、1722cm-1和1211cm-1；--C型2801cm-1、2750cm-1、1760cm-1和1200cm-1。
同樣每種晶形的粉末X射線衍射圖也都是特異性的。
因此，本發(fā)明的目的是B型[(7S)7-[(2R)2-(3-氯苯基)-2-羥乙基胺基]-5，6，7，8-四氫萘-2-基氧基]乙酸乙酯鹽酸鹽，該化合物特別具有如下的物理特征—特征紅外吸收峰(cm-1)2780、2736、1722、1211；—熔點(diǎn)129±2℃；—粉末X射線衍射圖特征譜線(大約相差0.1(2θ))7.69-9.83-13.95-16.58-18.70-20.40-21.57-23.40-24.15-25.64。
更特別，此化合物的特征在

圖1和圖2中—圖1表示按照本發(fā)明的B型化合物的紅外光譜；—圖2表示B型化合物的粉末X射線衍射圖(用Cu Kα1源，在θ/θ構(gòu)形中，后單色器)。
在本說(shuō)明書和權(quán)利要求中，SR 58611A的B型或本發(fā)明化合物指的是，除了其它多晶型以外還含有至少95wt％，優(yōu)選含有至少99wt％B型的產(chǎn)物。按照一個(gè)優(yōu)選的方面，本發(fā)明涉及按照實(shí)際分析方法基本不含有其它多晶型的B型化合物。
本發(fā)明還包括本發(fā)明化合物的制備方法，其特征在于在40～70℃溫度下，往[(7S)7-[(2R)2-(3-氯苯基)-2-羥乙基胺基]-5，6，7，8-四氫萘-2-基氧基]乙酸乙酯在選自丙-2-醇、2-甲基丙-2-醇和丁-2-醇的溶劑中的溶液里加入濃鹽酸溶液，用少量B型化合物晶種引發(fā)結(jié)晶，然后逐漸使該溶液冷卻。
此結(jié)晶優(yōu)選地在50～70℃溫度下進(jìn)行。
所述溶劑優(yōu)選地是丙-2-醇。
濃鹽酸可以是通常濃度為35～38wt％的商品。
采用重結(jié)晶方法可以制備本發(fā)明的化合物，其特征在于在環(huán)境溫度至70℃的溫度下，在丙-2-醇、2-甲基丙-2-醇或丁-2-醇中，將粗制品形式或混合晶形的[(7S)-7-[(2R)-2-(3-氯苯基)-2-羥乙基氨基]-5，6，7，8-四氫萘-2-基氧]乙酸乙酯鹽酸鹽制成懸浮液，并讓懸浮液保持恒溫，直至晶體轉(zhuǎn)變?yōu)锽型。
有利地，用少量B型化合物引發(fā)進(jìn)行重結(jié)晶，以促進(jìn)所希望的特定成核作用。然而，如果不能得到任何引發(fā)劑，則可以通過(guò)將其它晶形或懸浮液的混合物特別保持在如上述的醇中達(dá)到足夠的時(shí)間其時(shí)間尤其取決于在環(huán)境溫度與低于醇沸點(diǎn)的溫度之間的溫度，這樣就能夠自發(fā)地轉(zhuǎn)變?yōu)锽型。
按照另一個(gè)實(shí)施方案，可在45～70℃的溫度下，在比如醇或酮的有機(jī)溶劑中加熱[(7S)7-[(2R)2-(3-氯苯基)-2-羥乙基胺基]-5，6，7，8-四氫萘-2-基氧基]乙酸乙酯鹽酸鹽溶液，再通過(guò)蒸發(fā)或蒸餾濃縮該溶液，然后在攪拌下逐漸使該溶液冷卻到10～40℃，這樣可以制備本發(fā)明的化合物。
實(shí)際上，意外地證實(shí)了，在環(huán)境溫度下，或者更一般地在低于或等于70℃的溫度下，B型是熱力學(xué)上最穩(wěn)定的，因?yàn)楫?dāng)在某個(gè)溫度下將溶液或懸浮液保持足夠長(zhǎng)的時(shí)間時(shí)，無(wú)論使用什么溶劑，其它的A型和C型，或它們的混合物最終都要轉(zhuǎn)變?yōu)锽型(見實(shí)施例3和實(shí)施例4)。再有，特別是當(dāng)在丙-2-醇中進(jìn)行制備時(shí)，除了能夠得到更純和更均勻的產(chǎn)品以外，無(wú)論對(duì)于結(jié)晶還是對(duì)于過(guò)濾和干燥，都能夠以更好的生產(chǎn)率得到B型晶體。
下面的實(shí)施例說(shuō)明本發(fā)明。
實(shí)施例1制備SR 58611鹽酸鹽的B型晶體(SR 58611A)在環(huán)境溫度下，往濃度為100g/L的SR 58611堿(按照EP 0303546得到)丙-2-醇溶液中加入1當(dāng)量的濃鹽酸。在70℃和攪拌下加熱混合物，使可能形成的全部晶種溶解，進(jìn)行線性逐級(jí)冷卻直至50℃(±2℃)。一旦達(dá)到此溫度，就用2％的B型SR 58611A晶種引發(fā)結(jié)晶。懸浮液在攪拌下在這個(gè)溫度下保持恒溫達(dá)1h，然后介質(zhì)在控制下逐級(jí)冷卻到20℃，能夠回收到高于90％的B型產(chǎn)物。通過(guò)過(guò)濾使產(chǎn)物與母液分離，用丙-2-醇洗滌并在減壓下在50℃干燥，得到B型SR 58611A鹽酸鹽，熔點(diǎn)125～130℃。紅外光譜是符合的。
實(shí)施例2SR 58611(SR 58611A)鹽酸鹽重結(jié)晶在80℃下將200g按照EP 0303546得到的SR 58611鹽酸鹽多晶型混合物溶解在1.6L丙-2-醇中。加入2％(相對(duì)于加入的SR 58611A的質(zhì)量)的活性炭黑CX，在80℃和攪拌下保持此懸浮液15min。然后過(guò)濾掉活性炭，并蒸出407體積丙-2-醇，濃縮過(guò)濾液。終止蒸餾，在攪拌(推進(jìn)式-P/V＝120W/m3)下，以-20℃/h的線性冷卻速度將均勻的反應(yīng)介質(zhì)冷卻到60℃。一旦溫度達(dá)到60℃，用2％(相對(duì)于加入的SR58611A質(zhì)量)B型SR 58611A在丙-2-醇中的懸浮液引發(fā)介質(zhì)結(jié)晶。在引發(fā)結(jié)晶的溫度下恒溫1h以后，以-10°/h的線性冷卻速度將懸浮液冷卻到20℃。
過(guò)濾分離產(chǎn)物，用丙-2-醇(1×400mL)洗滌，并在50℃下減壓干燥，得到190gB型SR 58611鹽酸鹽，熔點(diǎn)125～130℃。
實(shí)施例3將SR 58611A多晶形混合物動(dòng)態(tài)轉(zhuǎn)變?yōu)锽型在環(huán)境溫度下，將4.46g多晶形SR 58611鹽酸鹽在0.3L丙-2-醇中制成懸浮液。在恒溫70h后，在懸浮液的組成中，B型的SR 58611A鹽酸鹽的含量高于96％，紅外光譜和X射線衍射都是符合的。
實(shí)施例4將SR 58611A的多晶形混合物動(dòng)態(tài)轉(zhuǎn)變?yōu)锽型在70℃下將95.2g多晶形SR 58611鹽酸鹽在0.3L丙-2-醇中制成懸浮液。在恒溫12h30后，在懸浮液的組成中，B型的SR 58611A鹽酸鹽的含量高于98％，紅外光譜和X射線衍射都是符合的。
實(shí)施例5工業(yè)制備B型SR 58611A在用氮?dú)獯祾叩母稍锓磻?yīng)器中加入24.7kg SR 58611A的多晶型混合物(熔點(diǎn)159℃)、185L丙-2-醇并加熱直到75℃(完全溶解的溫度是68℃)。然后加入0.49kg活性炭CX和5L丙-2-醇，升溫到80℃達(dá)30min。
然后通過(guò)氮?dú)鈮毫^(guò)濾保持在75～78℃的內(nèi)容物，用7L溶劑沖洗反應(yīng)槽，在78℃下再保持10min，然后在大氣壓力下濃縮反應(yīng)介質(zhì)，直至在大約1h內(nèi)殘留體積99L。將介質(zhì)冷卻到60℃(速度0？4℃/min)，立即加入0.5kg結(jié)晶引發(fā)劑(B型晶體)和2.5L丙-2-醇，在60℃下保持1h。冷卻到20℃(速度0.2℃/min)，然后過(guò)濾、用25L丙-2-醇洗滌，在40℃真空下干燥，然后在70℃下真空干燥，直至失重小于0.1％。得到23.04kg所期望的化合物(產(chǎn)率93.3％)。紅外光譜和X射線衍射都符合。
實(shí)施例6干燥的比較在帶攪拌的過(guò)濾干燥器中干燥A型SR58611A濕濾餅至少2h，導(dǎo)致晶形改變，得到由90％C型組成的濾餅。為了返回到A型，此時(shí)應(yīng)該在攪拌下在高于60℃的溫度下繼續(xù)干燥約48h。
B型化合物具有在干燥時(shí)不改變晶形的好處。另外，得到的晶形(厚的六角形薄片)能夠?qū)V餅的殘留濕度降低到低于20％，而且實(shí)際上易于干燥產(chǎn)品，以為作為藥物活性成分使用。
實(shí)施例7藥物組合物按照本發(fā)明的化合物可用于治療抑郁癥，在口服給藥時(shí)，根據(jù)病情和病人體重不同，其劑量為100～800mg/d(以堿計(jì))，特別是300～600mg/d。
典型的方劑是片劑或膠囊或包糖衣的片劑。其劑量為有100和200mg活性成分(以堿計(jì)，分別相當(dāng)于109.0mg和218.0mg鹽酸鹽)的膠囊例子是B型SR 58611A 100 200乳糖單水合物 330.5(QS) 217.3羥丙基甲基纖維素 4.2 8.4硬脂酸鎂 6.3 6.3總計(jì) 450 450
權(quán)利要求
1.B型[(7S)7-[(2R)2-(3-氯苯基)-2-羥乙基胺基]-5，6，7，8-四氫萘-2-基氧基]乙酸乙酯鹽酸鹽，其中紅外光譜具有如下的特征吸收峰2780、2736、1722和1211cm-1。
2.B型[(7S)7-[(2R)2-(3-氯苯基)-2-羥乙基胺基]-5，6，7，8-四氫萘-2-基氧基]乙酸乙酯鹽酸鹽，其用掃描差熱分析測(cè)定的熔點(diǎn)是129+/-2℃。
3.B型[(7S)7-[(2R)2-(3-氯苯基)-2-羥乙基胺基]-5，6，7，8-四氫萘-2-基氧基]乙酸乙酯鹽酸鹽，其粉末X射線衍射圖具有如下的特征譜線7.69-9.83-13.95-16.58-18.70-20.40-21.57-23.40-24.15-25.64。
4.權(quán)利要求1～3的化合物的制備方法，其特征在于，在40～70℃的溫度下，往[(7S)7-[(2R)2-(3-氯苯基)-2-羥乙基胺基]-5，6，7，8-四氫萘-2-基氧基]乙酸乙酯在選自丙-2-醇、2-甲基丙-2-醇和丁-2-醇的溶劑中的溶液里加入濃鹽酸溶液，用少量的B型晶種引發(fā)結(jié)晶，然后將該溶液逐步冷卻。
5.權(quán)利要求4的方法，其特征在于在50～70℃的溫度下進(jìn)行結(jié)晶。
6.權(quán)利要求4或5的方法，其特征在于該溶劑是丙-2-醇。
7.權(quán)利要求1～3的化合物的制備方法，其特征在于在環(huán)境溫度至70℃的溫度下，將[(7S)7-[(2R)2-(3-氯苯基)-2-羥乙基胺基]-5，6，7，8-四氫萘-2-基氧基]乙酸乙酯鹽酸鹽在丙-2-醇、2-甲基丙-2-醇和丁-2-醇中制成懸浮液，讓此懸浮液保持恒溫，直至晶體轉(zhuǎn)變?yōu)锽型。
8.權(quán)利要求1～3的化合物的制備方法，其特征在于在45～70℃的溫度下，加熱[(7S)7-[(2R)2-(3-氯苯基)-2-羥乙基胺基]-5，6，7，8-四氫萘-2-基氧基]乙酸乙酯鹽酸鹽在選自醇或酮的有機(jī)溶劑中的溶液，通過(guò)蒸發(fā)或蒸餾濃縮該溶液，然后在攪拌下逐步將該溶液冷卻到10～40℃的溫度。
9.權(quán)利要求8的方法，其特征在于該溶劑是丙-2-醇。
10.含有權(quán)利要求1～3的化合物作為活性成分以及一種或多種可藥用賦形劑的藥物組合物。
11.藥物，其特征在于該藥物含有權(quán)利要求1～3的化合物。
全文摘要
本發(fā)明的目的是可用做藥物的B型[(7S)7－[(2R)2－(3－氯苯基)－2－羥乙基胺基]－5，6，7，8－四氫萘－2－基氧基]乙酸乙酯鹽酸鹽，它特別具有如下的物理特征特征紅外吸收峰(cm
文檔編號(hào)C07C227/00GK1522241SQ02813095
公開日2004年8月18日 申請(qǐng)日期2002年6月27日 優(yōu)先權(quán)日2001年6月28日
發(fā)明者A·卡龍, O·蒙尼爾, S·奧伯特, J·羅歇, I·齊里, , A 卡龍, 岫 申請(qǐng)人:圣諾菲-合成實(shí)驗(yàn)室公司