專利名稱：三環(huán)稠合的雜環(huán)化合物和它們的制備方法及用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及新穎的三環(huán)稠合的雜環(huán)化合物，它們的制備方法和用途。本發(fā)明的三環(huán)稠合的雜環(huán)化合物有廣泛的藥理作用，例如氣管平滑肌的松弛作用，呼吸氣道超過(guò)敏性的抑制作用和炎癥性細(xì)胞對(duì)呼吸氣道內(nèi)浸潤(rùn)性的抑制作用，是氣喘等的有效藥物。
背景技術(shù)：
至今，已提出各種環(huán)狀化合物作為治療氣喘等的有用化合物。例如，已知茶堿等的黃嘌呤衍生物或舒喘靈的β2-興奮劑、甾醇和抗變態(tài)反應(yīng)性藥物等。
另外，還提出了各種三環(huán)稠合的雜環(huán)化合物。
這種現(xiàn)有技術(shù)的各種三環(huán)稠合的雜環(huán)化合物實(shí)例如下。
藥學(xué)雜志第87卷第2號(hào)198-201頁(yè)(1967)揭示了三個(gè)二氫二苯并[b，f]氧雜庚英衍生物作為天然產(chǎn)物的中間體。但是，沒(méi)有記載關(guān)于該化合物的藥理作用等。
美國(guó)專利4104280號(hào)描述了一種三環(huán)稠合的雜環(huán)化合物，該雜環(huán)化合物含氧原子或硫原子作為雜環(huán)原子，并在苯環(huán)上有-CHRCOOH或-CHRCOOCH3(其中，R是氫原子或甲基)，用于消炎藥物和弛緩藥物。
歐洲專利0011067A1號(hào)提出了一種三環(huán)稠合的雜環(huán)化合物，該雜環(huán)化合物含硫原子作為雜環(huán)原子，在苯環(huán)上有-(CH2)n-A(其中，n為0-4；A是一個(gè)雜環(huán)基)作為取代基，對(duì)氣喘、變態(tài)性反應(yīng)等有效。
英國(guó)專利016466號(hào)描述了含氧原子或硫原子作為雜環(huán)原子，并在苯環(huán)上有-CH2COR(其中，R是OH、NH2、C1-5烷基等)取代基的三環(huán)稠雜環(huán)化合物，用于消炎藥物。
德國(guó)專利3203065號(hào)公開了含氧原子或硫原子作為雜環(huán)原子并在苯環(huán)上有各種各樣取代基的某些類型的三環(huán)稠合的雜環(huán)化合物，這些化合物具有鎮(zhèn)痛作用、鎮(zhèn)靜作用、抗抑郁作用、鎮(zhèn)痙作用之類的藥理作用。
歐洲專利0003893號(hào)公開了含原子或硫原子作為雜環(huán)原子和在苯環(huán)上有-CHR2COOR3(其中，R2是氫原子或甲基；R3是氫原子或-CH2CH2OCH2CH2OH)作為取代基的三環(huán)稠雜環(huán)化合物，具有消炎作用、鎮(zhèn)痛作用和解熱作用等的藥理作用。
德國(guó)專利1302590號(hào)描述了含硫原子作為雜環(huán)原子和在苯環(huán)上有各種各樣取代基的三環(huán)稠合的雜環(huán)化合物。
美國(guó)專利4104280號(hào)教導(dǎo)含硫原子作為雜環(huán)原子的3-羥基甲基-苯并[b，f]硫雜庚英及其衍生物在治療變態(tài)反應(yīng)性氣喘之類的變態(tài)反應(yīng)性疾病中的應(yīng)用。
Br.J.Pharmac.，82，389-395(1984)描述了2-羥基甲基二苯并[b，f]硫雜庚英-5-5二氧化物，是用于抗肺平滑肌收縮性的前列腺素類化合物拮抗劑。
日本藥理學(xué)雜志(J.Pham.Soc.Bull.)94 299-307(1989)建議2-(10，11-二氫-10-氧二苯并[b，f]硫雜庚英-2-基)丙酸可能成為臨床上消炎、鎮(zhèn)痛和解熱的有用物質(zhì)，這是由于它被大量使用時(shí)，只對(duì)循環(huán)器官和自律神經(jīng)系統(tǒng)有輕微的作用。
WO96/10021號(hào)記載了抗氧化的含氧原子或硫原子作為雜環(huán)原子和在苯環(huán)上有各種各樣取代基的三環(huán)稠合的雜環(huán)化合物。
WO96/25927號(hào)描述了有含氧原子或硫原子作雜環(huán)原子和在苯環(huán)上有各種各樣取代基的谷氨酸受容體阻滯藥和腦機(jī)能改善藥。
WO97/25985號(hào)描述了氣管平滑肌松弛藥物，該藥物以有含氧原子或硫原子作為雜環(huán)原子和苯環(huán)上有各種各樣取代基的化合物作為有效成分。
J.Org.Chem.，61，5818-5822(1996)和Collection Czechoslov.Chem.Commum.，43，309(1978)描述了二苯并氧雜庚英和二苯并硫雜庚英的合成方法。
Terahedron，40，4245-4252(1984)和Ptytochemistry，31，(3)1068-1070(1992)描述了來(lái)源于天然物質(zhì)的二苯并氧雜庚英的衍生物。
Chem.Pharm.Bull.，23，(10)2223-2231(1975)和Chem.Pharm.Bull.，26，(10)3058-3070(1978)描述了二苯并硫雜庚英衍生物的合成方法和這些化合物的止吐作用。
J.Chem.Soc.Perkin Trans.1，3291-3294(1991)和J.Med.Chem.，26，1131-1137(1983)描述了二苯并氧雜庚英和二苯并硫雜庚英衍生物的合成方法及這些化合物抗雌激素作用。
所以，如上所述，已經(jīng)公開了各種各樣的三環(huán)稠合的雜環(huán)化合物，但是，這些化合物作為治療支氣管氣喘、急慢性支氣管炎、肺氣腫、上呼吸道炎等氣管疾病或肺疾病、變態(tài)反應(yīng)性疾病、慢性炎癥等的治療藥物，還不能說(shuō)有充分的治療效果、療效時(shí)間長(zhǎng)和安全無(wú)副作用等。因此，要求開發(fā)比公知的化合物對(duì)氣管平滑肌有更好的松弛作用、對(duì)氣管超過(guò)敏性有更好的抑制作用和對(duì)向氣管內(nèi)炎癥細(xì)胞浸潤(rùn)作用有更好的抑制作用的廣泛藥理作用，且安全性高(沒(méi)有副作用)的新化合物。

發(fā)明內(nèi)容
鑒于上述情況，本發(fā)明的目的是提供具有在臨床上有用的對(duì)氣管平滑肌有松弛作用、對(duì)氣道超過(guò)敏性有抑制作用和對(duì)向氣道內(nèi)炎癥細(xì)胞的浸潤(rùn)有抑制作用的有廣泛藥理作用的新化合物。
本發(fā)明人根據(jù)對(duì)三環(huán)稠合雜環(huán)化合物的研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，有在苯環(huán)上OH基作為取代基，或OH基和OR基(R基為氫原子或低級(jí)烷基)的某種三環(huán)稠合雜環(huán)化合物有廣泛的藥理作用，如對(duì)氣管平滑肌有松弛作用、對(duì)氣道超過(guò)敏性有抑制作用、和對(duì)炎癥細(xì)胞向氣道內(nèi)的浸潤(rùn)有抑制作用，并且藥效持續(xù)時(shí)間長(zhǎng)，安全性高，根據(jù)這些發(fā)現(xiàn)完成了本發(fā)明。即本發(fā)明是涉及下述(1)-(25)記載的化合物、它們的制備方法、用途和其中間體。
(1)式1 [式中，X、Y，在X-Y鍵為單鍵的情況下，X，Y各自獨(dú)立地選自(相同或不相同)CW1W2(W1、W2各自獨(dú)立(相同或不相同)選自氫原子、鹵原子、-OH、低級(jí)烷基、取代的低級(jí)烷基、低級(jí)烷氧基、環(huán)烷基和環(huán)鏈烯基中的任一種)、C＝O和C＝NOW3(其中，W3是氫原子或低級(jí)烷基)組成組中的任一種；當(dāng)X-Y鍵是一雙鍵的情況下，X和Y可相同或不相同，各自獨(dú)立地選自CW4(其中，W4是選自氫原子、鹵原子、低級(jí)烷基、取代的低級(jí)烷基、低級(jí)烷氧基和芳氧基中的任一種)；Z是選自O(shè)、S、S＝O和SO2中的任一種；U為C或N；R1-R4可相同或不相同，各自獨(dú)立地選自氫原子、低級(jí)烷基、取代的低級(jí)烷基、環(huán)烷基、取代的環(huán)烷基、低級(jí)的鏈烯基、取代的低級(jí)的鏈烯基、低級(jí)炔基、取代的低級(jí)的炔基、鹵原子、低級(jí)的烷羰基、取代的低級(jí)烷羰基、三鹵甲基、V1W5(其中，V1是選自O(shè)、S、S＝O和SO2中的任一種；而W5是選自氫原子、低級(jí)烷基、取代的低級(jí)烷基、低級(jí)的烷羰基和取代的低級(jí)烷羰基、酰氧基和三鹵代甲基中的任一種)、硝基、氨基、取代的氨基、氰基、?；Ⅴ；被?、取代的酰基、取代的?；被?、芳環(huán)、取代的芳環(huán)、雜環(huán)和取代的雜環(huán)(當(dāng)U是N，R4不存在的某些情況時(shí))；R5-R8可相同或不相同，各自獨(dú)立地選自由氫原子、低級(jí)烷基、取代的低級(jí)烷基、低級(jí)鏈烯基、取代的低級(jí)鏈烯基、低級(jí)炔基、取代的低級(jí)炔基、鹵原子、低級(jí)的烷羰基、取代的低級(jí)烷羰基、三鹵甲基、V2W7(其中，V2是選自O(shè)、S、S＝O和SO2中的任一種；而W7是選自氫原子、低級(jí)烷基、取代的低級(jí)烷基、低級(jí)的烷羰基、取代的低級(jí)烷羰基和三鹵代甲基中的任一種)、硝基、氨基、取代的氨基、?；被?、芳環(huán)、取代的芳環(huán)、雜環(huán)和取代的雜環(huán)；條件是當(dāng)X是CHW0、CW0W0或CW0(其中，W0是選自低級(jí)烷基和取代的低級(jí)烷基)和R5-R8中的至少一個(gè)是羥基時(shí)，R5-R8中的至少一個(gè)是羥基[條件是當(dāng)X-Y鍵是CH(C2H5)CO和R6是-OH時(shí)，R5、R7或R8中的至少一個(gè)是羥基]，同時(shí)，當(dāng)X是CHW0、CW0W0或CW0(其中，W0是選自低級(jí)烷基和取代的低級(jí)烷基)以外的基時(shí)，其它的R5-R8中的至少一個(gè)是OR基(其中，R選自氫原子、低級(jí)烷基、取代的低級(jí)烷基、低級(jí)的烷羰基和取代的低級(jí)烷基甲硅烷基組成組中的任一種)；此外，當(dāng)X-Y是CH2CH2、CHBrCH2、CH2CO、CHBrCO、CH＝CH、CH＝COCOCH3或CH＝COCH3時(shí)，R1-R4中的至少一個(gè)是芳環(huán)、取代的芳環(huán)、雜環(huán)或取代的雜環(huán)(條件是當(dāng)R6和R7是羥基，R1-R4中的任一個(gè)不是苯基)；或R1-R4中的至少一個(gè)是SW8(其中，W8是低級(jí)烷基或取代的低級(jí)烷基)或S(O)W9(其中，W9是低級(jí)烷基或取代的低級(jí)烷基)(條件是當(dāng)Z是0時(shí)，W7是氫原子)；或R2或者是低級(jí)烷基，或者是取代的低級(jí)烷基，同時(shí)，W8是羥基(條件是當(dāng)Z為0時(shí)，低級(jí)烷基的碳原子數(shù)是3或3以上)；或R1-R4中的至少一個(gè)是低級(jí)的烷基羰基(條件是低級(jí)烷基的碳原子數(shù)是3或3以上)、環(huán)烷基羰基，環(huán)烯基羰基，同時(shí)，R8是一個(gè)羥基；或R1-R4中的至少一個(gè)是氰基；或R1-R4中的至少一個(gè)是鹵原子，同時(shí)，Z是S、S＝O和SO2中的任一種；或R5和R6都是羥基，同時(shí)，Z是S；或R1-R4中的至少一個(gè)是-C(＝NOR)CH3(其中，R是氫原子或低級(jí)烷基)、它的一種旋光異構(gòu)體、它的一種共軛物或它的一種藥物上可接受的鹽。
(2)在上述(1)提出的該化合物，其中R6是羥基。
(3)在上述(1)提出的該化合物，其中R6和R7都是羥基。
(4)在上述(1)提出的該化合物，其中R6和R8都是羥基。
(5)在上述(1)提出的該化合物，其中R5和R6都是羥基。
(6)在上述(1)-(5)中提出的化合物，其中X-Y鍵是一單鍵，X是CW1W2(其中，W1和W2中的至少一個(gè)是選自低級(jí)烷基、取代的低級(jí)烷基、環(huán)烷基和環(huán)鏈烯基中的任一種)或X-Y鍵是一雙鍵，而X是CW3(其中，W3是選自低級(jí)烷基、取代的低級(jí)烷基、環(huán)烷基和環(huán)鏈烯基中任一種)。
(7)在上述(1)-(6)中提出的化合物中，Y是CO。
(8)在上述(6)中提出的化合物中，低級(jí)烷基選自甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、仲丁基、異丁基和叔丁基中的任一種。
(9)在上述(1)-(5)的任一項(xiàng)中提出的化合物中，R2或R3是雜環(huán)、取代的雜環(huán)、芳環(huán)和取代的芳環(huán)中的任一種。
(10)按上述(1)-(5)的任一項(xiàng)中的化合物，其中，雜環(huán)是芳香族雜環(huán)。
(11)按上述(1)-(5)的任一項(xiàng)中的化合物，其中，R2或R3是SW3(其中，W3是低級(jí)烷基或取代的低級(jí)烷基)或S(O)W9(其中，W9是低級(jí)烷基或取代的低級(jí)烷基)。
(12)在上述(11)提出的化合物中，低級(jí)烷基是甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、伸丁基、異丁基和叔丁基中的任一種。
(13)在上述(1)-(12)中的任一項(xiàng)提出的化合物中，其中，Z是S。
(14)上述(1)提出的化合物是7，8-二羥基-11-乙基-10，11-二氫二苯并[b，f]硫雜庚英-10-酮。
(15)上述(1)提出的化合物是11-二乙基-7，8-二羥基-10，11-二氫二苯并[b，f]硫雜庚英-10-酮。
(16)上述(1)提出的化合物是7，9-二羥基-2-甲基硫-10，11-二氫二苯并[b，f]thien-10-酮。
(17)式(1)表示的化合物的制備方法， 式中，當(dāng)X-Y是一單鍵時(shí)，X和Y可相同，或不相同，各自獨(dú)立地選自由CW1W2(其中，W1和W2可相同或不相同，各自獨(dú)立地選自氫原子、鹵原子、羥基、低級(jí)烷基、取代的低級(jí)烷基、低級(jí)的烷氧基、環(huán)烷基和一個(gè)環(huán)鏈烯基)、C＝O、和C＝NOW3(其中，W3是氫原子或低級(jí)烷基)組成組的任一種；當(dāng)X-Y鍵是雙鍵時(shí)，X和Y可相同或不相同，各自獨(dú)立地是CW4(其中，W4氫原子、鹵原子、羥基、低級(jí)烷基、取代的低級(jí)烷基、低級(jí)的烷氧基和酰氧基中的任一種；
Z是選自O(shè)、S、S＝O和SO2中的任一種；U是C或N；R1-R4可相同或不相同，各自獨(dú)立地選自由氫原子、低級(jí)烷基、取代的低級(jí)烷基、環(huán)烷基、取代的環(huán)烷基、低級(jí)鏈烯基，取代的低級(jí)鏈烯基，低級(jí)的炔基、取代的低級(jí)炔基、鹵原子、低級(jí)的烷基羰基、取代的低級(jí)烷基羰基、三鹵代甲基、V1W5(其中，V1是選自O(shè)、S、S＝O和SO2中的任一種；而W5是選自氫原子、低級(jí)烷基、取代的低級(jí)烷基、低級(jí)的烷羰基和取代的低級(jí)烷羰基、酰氧基和一個(gè)三鹵代甲基中的任一種)、硝基、氨基、取代的氨基、氰基、?；?、?；被⑷〈孽；?、取代的酰基氨基、芳環(huán)、取代的芳環(huán)、雜環(huán)和取代的雜環(huán)(當(dāng)U是N時(shí)，R4某些情況不存在)；R5-R8可相同或不相同，各獨(dú)立地選自氫原子、低級(jí)烷基、取代的低級(jí)烷基、低級(jí)鏈烯基、取代的低級(jí)鏈烯基、低級(jí)炔基、取代的低級(jí)炔基、鹵原子、低級(jí)的烷羰基、取代的低級(jí)烷羰基、三鹵甲基、V2W7(其中，V2是選自O(shè)、S、S＝O和SO2中的任一種；而W7是選自氫原子、低級(jí)烷基、取代的低級(jí)烷基、低級(jí)的烷羰基和取代的低級(jí)烷羰基和三鹵代甲基中的任一種)、硝基、氨基、取代的氨基、?；被?、芳環(huán)、取代的芳環(huán)、雜環(huán)和取代的雜環(huán)；條件是當(dāng)X是CHW0、CW0W0或CW0(其中，W0是選自低級(jí)烷基和取代的低級(jí)烷基)和R5-R8中的至少一個(gè)是羥基時(shí)，R5-R8中的至少一個(gè)是羥基[條件是當(dāng)X-Y鍵是CH(C2H5)CO和R8是一個(gè)-OH時(shí)，R5、R7或R8中的至少一個(gè)是羥基]，同時(shí)，當(dāng)X是CHW0、CW0W0或CW0以外的基(其中，W0是選自低級(jí)烷基和取代的低級(jí)烷基)時(shí)，其它的R5-R8中的至少一個(gè)是OR基(其中，R選自氫原子、低級(jí)烷基、取代的低級(jí)烷基、低級(jí)的烷羰基和取代的低級(jí)烷基甲硅烷基組成組上任一種)；此外，當(dāng)X-Y是CH2CH2、CHBrCH2、CH2CO、CHBrCO、CH＝CH、CH＝COCOCH3或CH＝COCH3時(shí)，R1-R4中的至少一個(gè)是芳環(huán)、取代的芳環(huán)、雜環(huán)或取代的雜環(huán)(條件是當(dāng)R6和R7是羥基，R1-R4中的任一個(gè)不是苯基)；或R1-R4中的至少一個(gè)是SW8(其中，W8是低級(jí)烷基或取代的低級(jí)烷基)或S(O)W9(其中，W9是低級(jí)烷基或取代的低級(jí)烷基)(條件是當(dāng)Z是0時(shí)，W7是氫原子)；或R2或者是低級(jí)烷基，或者是取代的低級(jí)烷基，同時(shí)，W8是一個(gè)羥基(條件是當(dāng)為0時(shí)，低級(jí)烷基的碳原子數(shù)是3或3以上)；或R1-R4中的至少一個(gè)是低級(jí)的烷基羰基(條件是低級(jí)烷基的碳原子數(shù)是3或3以上)、環(huán)烷基羰基，同時(shí)，R8是一個(gè)羥基；或R1-R4中的至少一個(gè)是氰基；或R1-R4中的至少一個(gè)是鹵原子，同時(shí)，Z是S、S＝O和SO2中的任一種；或R5和R6都是羥基，同時(shí)，Z是S；或R1-R4中的至少一個(gè)是-C(＝NOR)CH3(其中，R是氫原子或低級(jí)烷基)、它的一種旋光異構(gòu)體、它的一種共軛物或它的一種藥物上可接受的鹽。該方法包括，按任意的順序，①通過(guò)Ullmann反應(yīng)如式2所示將環(huán)A鍵接到環(huán)C的反應(yīng)步驟和②通過(guò)如式3所示的Friedel-Crafts反應(yīng)或光化反應(yīng)將A環(huán)鍵接到C環(huán)的反應(yīng)步驟， 式2 其中，Q、S和W都是任意的取代基；U是C或N；X和Y之一是一離出基團(tuán)，而另外一個(gè)是一親核基團(tuán)；和Z是O、S、SO和SO2中的任一種。
(18)上述(17)提出的方法，進(jìn)一步包括增加碳原子數(shù)反應(yīng)的步驟、取代基轉(zhuǎn)換反應(yīng)的步驟、引入取代基的步驟、除去取代基保護(hù)的步驟、成鹽步驟和進(jìn)行旋光拆分的步驟的至少一個(gè)步驟。這些步驟和(17)中的步驟1和步驟2的順序不限。本技術(shù)領(lǐng)域的技術(shù)人員可以根據(jù)目的化合物的結(jié)構(gòu)和其它條件考慮步驟的順序。
(19)藥物組合物，包括在上述(1)-(16)的任一項(xiàng)提出的有效量的化合物在藥物上可接受的載劑或稀釋劑。
(20)上述(19)提出的藥物組合物，用于氣管平滑肌的松弛作用。
(21)上述(19)提出的藥物組合物，用于氣道超過(guò)敏性的抑制作用。
(22)上述(19)提出的藥物組合物，用于炎癥細(xì)胞浸潤(rùn)的抑制作用。
(23)上述(19)提出的藥物組合物，作為抗氣喘藥使用。
(24)下式表示的化合物，它的旋光異構(gòu)體及其鹽。 其中，Q是低級(jí)烷基。
(25)下式表示的化合物、它的旋光異體及其鹽。 其中，Q是低級(jí)烷基；和Q1-Q5可相同或不相同，各自獨(dú)立地選自氫原子、低級(jí)烷氧基和羥基的任一種。
另外，上述(1)表示的化合物和它的鹽在結(jié)構(gòu)中包含不對(duì)稱碳原子時(shí)，旋光活性化合物和外消旋化合物也包括在本發(fā)明的范圍內(nèi)。再者，上述(1)所述的化合物和它們的鹽可以是水合物或非水合物，還可以是溶劑化物。


圖1示出了本發(fā)明的化合物對(duì)活化致敏的豚鼠的即時(shí)型氣喘和潛伏型氣喘的抑制效果圖。
圖2示出了本發(fā)明的化合物對(duì)活化致敏的豚鼠的即時(shí)型氣喘和潛伏型氣喘的抑制效果圖。
圖3示出了本發(fā)明的化合物用抗原激發(fā)活化致敏的豚鼠24小時(shí)后，對(duì)支氣管肺胞灌洗液中的炎癥細(xì)胞數(shù)抑制作用的抑制效果圖。
圖4示出了本發(fā)明的化合物用抗原激發(fā)活化致敏的豚鼠22-26小時(shí)后，對(duì)支氣管乙酰膽堿反應(yīng)性的抑制作用的抑制效果圖。
具體實(shí)施例方式
在本申請(qǐng)說(shuō)明書中使用的術(shù)語(yǔ)“鹵原子”是氟、氯、溴和碘的任一種原子。而且，本申請(qǐng)中所使用的術(shù)語(yǔ)“三鹵代甲基”是一個(gè)基團(tuán)中的三個(gè)氫原子被鹵原子取代，而這三個(gè)鹵原子可完全相同，或由兩個(gè)或兩個(gè)以上的不同的鹵原子構(gòu)成。
在本申請(qǐng)說(shuō)明書中使用的術(shù)語(yǔ)“低級(jí)烷基”，例如，是直鏈或支鏈的C1-6烷基，而C1-6烷基是甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、叔丁基、正戊基和正己基。作為“低級(jí)烷基”的取代基可以有一個(gè)或一個(gè)以上的選自如以下的基團(tuán)，它們是羥基、氨基、羧基、硝基、芳基、取代的芳基、一或二低級(jí)烷基氨基(包括一或二C1-6烷基氨基，例如甲基氨基、乙基氨、丙基氨基、二甲基氨基和二乙基氨基)，低級(jí)烷氧基(包括C1-6烷氧基，如甲氧基、乙氧基、丙氧基、和己氧基)低級(jí)烷基羰氧基(包括C1-6烷基羰氧基，如乙酰氧基和乙基羰氧基)和鹵原子。另外，在本申請(qǐng)說(shuō)明書中使用的“低級(jí)烷氧基”的低級(jí)烷基部分就是上述的“低級(jí)烷基”。
在本申請(qǐng)說(shuō)明書中所使用的術(shù)語(yǔ)“環(huán)烷基”是C3-8環(huán)烷基。例如，C3-8環(huán)烷基是環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)己基和環(huán)辛基。作為“環(huán)烷基”的取代基可以采用有一個(gè)或一個(gè)以上的選自下述的基團(tuán)，這些基是羥基、氨基、羧基、硝基、一或二低級(jí)烷基氨基(包括一或二C1-6烷基氨基，例如甲基氨基、乙基氨基、丙基氨基、二甲基氨基和二乙基氨基)，低級(jí)烷氧基(包括C1-6烷氧基，如甲氧基、乙氧基、丙氧基和己氧基)、低級(jí)烷基羰氧基(包括烷基羰氧基、如乙酰氧基和乙基羰氧基)和鹵原子。
在本申請(qǐng)說(shuō)明書中所使用的術(shù)語(yǔ)“環(huán)鏈烯基”是在環(huán)部分有一個(gè)或一個(gè)以上雙鍵的環(huán)鏈烯基。
在本申請(qǐng)的說(shuō)明書中所使用的術(shù)語(yǔ)“低級(jí)鏈烯基”是直鏈或支鏈的C2-6烯基。所述的C2-6烯基是乙烯基、烯丙基、2-甲基烯丙基、異丙烯基、2-丁烯基、3-丁烯基、2-戊烯基、3-戊烯基、2-己烯基和3-己烯基。作為低級(jí)“鏈烯基”的取代基可以采用選自下述的一個(gè)或一個(gè)以上的基團(tuán)，這些基是羥基、氨基、羧基、硝基、一或二低級(jí)烷基氨基，如甲基氨基、乙基氨基、丙基氨基、二甲基氨基和二乙基氨基)、低級(jí)烷氧基，如甲氧基、乙氧基、丙氧基、和己氧基)、低級(jí)烷基羰氧基(包括C1-6烷基羰氧基，如乙酰氧基和乙基羰氧基)和鹵原子。
在本申請(qǐng)的說(shuō)明書中所使用的術(shù)語(yǔ)“低級(jí)炔基”是直鏈或支鏈的C2-6炔基。該C2-6炔基是乙炔基、2-丙炔基、2-丁炔基、3-丁炔基、2-戊炔基、3-戊炔基、2-己炔基和3-己炔基。作為“低級(jí)炔基”的取代基可以采用選自下述的一個(gè)或一個(gè)以上的基團(tuán)，這些基是羥基、氨基、羧基、硝基、一或二低級(jí)烷基氨基(包括一或二C1-6烷基氨基，如甲基氨、乙基氨基、丙基氨基、二甲基氨基和二乙基氨基)、低級(jí)烷氧基，(包括C1-6烷氧基，如甲氧基、乙氧基、丙氧基和己氧基)、低級(jí)烷基羰氧基(包括C1-6烷基羰氧基，如乙酰氧基和乙基羰氧基)和鹵原子。
“低級(jí)烷基羰基”使用的低級(jí)烷基部分是指上述的“低級(jí)烷基”，術(shù)語(yǔ)“取代的氨基”中的取代基可以采用選自下述的一個(gè)或一個(gè)以上的基團(tuán)，這些基是羥基、氨基、羧基、硝基、一或二低級(jí)烷基氨基，如甲基氨基、乙基氨基、丙基氨基、二甲基氨基和二乙基氨基)、低級(jí)烷氧基，如甲氧基、乙氧基、丙氧基、和己氧基)、低級(jí)烷基羰氧基(包括C1-6烷基羰氧基，如乙酰氧基和乙基羰氧基)和鹵原子。
在本申請(qǐng)的說(shuō)明書中所使用的“芳基”是-COR，其中R氫原子、低級(jí)烷基、低級(jí)鏈烯基，低級(jí)炔基、C3-8環(huán)烷基和單環(huán)或多環(huán)芳環(huán)或雜環(huán)中的任一種。術(shù)語(yǔ)“酰氧基”和“?；被敝械孽；糠质巧鲜龅孽；??！磅；焙汀磅；被钡娜〈侵冈赗的碳原子上的取代基，可以是采用一個(gè)或一個(gè)以上選自下述的基團(tuán)，這些基是羥基、氨基、羧基、硝基、一或二低級(jí)烷基氨基(包括一或二個(gè)C1-6烷基氨基，如甲基氨基、乙基氨基、丙基氨基、二甲基氨和二乙基氨基)、低級(jí)烷氧基(包括C1-6烷氧基，如甲氧基、乙氧基、丙氧基和己氧基)、低級(jí)烷基羰氧基(包括C1-6烷基羰氧基，如乙酰氧基和乙基羰氧基)和鹵原子。
在本申請(qǐng)說(shuō)明書中所使用的術(shù)語(yǔ)“芳環(huán)”是從芳烴除去氫原子后的殘留的原子團(tuán)，即芳基。特別優(yōu)選C6-14芳基?？梢允褂玫倪@種C6-14芳基是苯基、萘基、甲苯基、二甲苯基、聯(lián)苯基、1-萘基、2-萘基、1-蒽基、2-蒽基、9-蒽基、1-菲基、2-菲基、3-菲基、4-菲基、9-菲基、1-奧基、2-奧基、4-奧基、5-奧基和6-奧基?！胺辑h(huán)”的取代基可以使用選自下述的一個(gè)或一個(gè)以上的基，這些基是低級(jí)烷基、羥基、氨基、羧基、硝基、一或二低級(jí)烷基氨基(包括一或二個(gè)C1-6烷基氨基，如甲基氨基、乙基氨基、丙基氨基、二甲基氨基和二乙基氨基)低級(jí)烷氧基(包括C1-6烷氧基，如甲氧基、乙氧基、丙氧基和己氧基)、低級(jí)烷基羰基(包括C1-6烷基羰氧基，如乙酰氧基和乙基羰氧基)、三鹵代甲烷、三鹵代甲氧基、鹵原子和芳基如苯基。
在本申請(qǐng)說(shuō)明書中所使用的術(shù)語(yǔ)“雜環(huán)”是從3-至7-員雜環(huán)中除去氫原子后的殘留的原子團(tuán)，該雜環(huán)包含1-4個(gè)雜原子，所述的雜原子選自除碳原子以外的氧原子、氮原子和硫原子。該雜環(huán)可以稠合。該雜環(huán)的實(shí)例是氧雜環(huán)丁烷、四氫呋喃、四氫噻吩、四氫吡喃、吡咯、氮雜環(huán)丁烷、吡咯烷、哌啶、哌嗪、高哌啶、嗎啉、呋喃、吡啶、苯并呋喃和苯并噻吩。該“雜環(huán)”的取代基可以使用選自下述基的一個(gè)或一個(gè)以上的基，這些基是羥基、氨基、羧基、硝基、一或二低級(jí)烷基氨基(包括一或二個(gè)C1-6烷基氨基，如甲基氨基、乙基氨基、丙基氨基、二甲基氨基和二乙基氨基)低級(jí)烷氧基(包括C1-6烷氧基，如甲氧基、乙氧基、丙氧基和己氧基)低級(jí)烷基羰氧基(，包括C1-6烷基羰氧基，如乙酰氧基和乙基羰氧基)和鹵原子。
另外，本發(fā)明中特別優(yōu)選的化合物的實(shí)例包括如下的化合物、它們的旋光異體、共軛化合物和鹽。
(1)在環(huán)C(R5-R8)上存在兩個(gè)羥基和在11-位(X-位)存在低級(jí)烷基的化合物。可具體地列舉7，8-二羥基-11-乙基-10，11-二氫二苯并[b，f]硫雜庚英-10-酮、11-二乙基-7，8-二羥基-10，11-二氫二苯并[b，f]硫雜庚英-10-酮、11-甲基-7，8-二羥基-10，11-二氫二苯并[b，f]硫雜庚英-10-酮等。
(2)在環(huán)C(R5-R8)上存在兩個(gè)羥基和在環(huán)A(R1-R4)上存在一個(gè)硫代低級(jí)烷基的化合物?？删唧w列舉7，9-二羥基-2-甲硫基-10，11-二氫二苯并[b，f]硫雜庚英-10-酮、8-甲硫基-10，11-二氫二苯并[b，f]硫雜庚英-1，3-二醇等。
(3)在環(huán)C(R5-R8)上存在兩個(gè)羥基和一個(gè)雜環(huán)鍵接到環(huán)A(R1-R4)上的化合物。可具體列舉7，9-二羥基-3-(2-呋喃基)-10，11-二氫二苯并[b，f]硫雜庚英-10-酮、7-(2-噻吩基)-10，11-二氫二苯并[b，f]硫雜庚英-1，3-二醇、7-(2-呋喃基)-10，11-二氫二苯并[b，f]硫雜庚英-1，3-二醇等。
作為本發(fā)明化合物的鹽，優(yōu)選采用添加藥物上可接受或生理上可接受的酸的加成鹽?？梢允褂玫倪@些鹽包括無(wú)機(jī)酸(例如鹽酸、磷酸、氫溴酸和硫酸)；有機(jī)酸(例如乙酸、甲酸、丙酸、富馬酸、馬來(lái)酸、琥珀酸、酒石酸、乳酸、檸檬酸、蘋果酸、草酸、苯甲酸、甲磺酸、對(duì)甲苯磺酸和苯磺酸)；和堿(例如鈉、鉀、鎂、鈣、銨、吡啶和三乙胺)的鹽、本發(fā)明化合物中的共軛化合物包括式(1)表示的化合物的谷氨酸共軛化合物和硫酸的共軛化合物，它們的旋光異構(gòu)體和它們的鹽。
下面，將描述本發(fā)明化合物或它們鹽的制備方法。
本發(fā)明三環(huán)稠合的化合物是如式(4)表示的由A、B和C三環(huán)組成的6-7-6員三環(huán)化合物。 式4這種化合物的骨架可通過(guò)Ullmann反應(yīng)將環(huán)A與環(huán)C鍵接和通過(guò)Friedel-Crafts反應(yīng)或光化反應(yīng)將環(huán)A與環(huán)C鍵接制備。根據(jù)原料和目的化合物，必須添加增加碳原子的反應(yīng)。而且，如果需要或要求的話，通過(guò)取代基引入反應(yīng)和取代基轉(zhuǎn)換反應(yīng)可以制備目的化合物。
例如，第一步驟是通過(guò)Ullmann反應(yīng)將環(huán)A與環(huán)C鍵接。然后，第二步驟(增加碳原子反應(yīng))是增加碳原子W生成7-員環(huán)B。而且，第三步驟是通過(guò)Friedel-Crafts反應(yīng)生成環(huán)B。第四步驟(取代基引入反應(yīng))是將需要的取代基如鹵原子和低級(jí)烷基引入這樣生成的三環(huán)化合物。
關(guān)于取代基的引入，可以將取代基加入第一步驟的原料中，或加入第二步驟增加碳原子的過(guò)程中，因此，當(dāng)必要時(shí)，取代基的加入可通過(guò)目的化合物的類型等考慮選擇。而且，如果需要或希望的話，10-位的羰基可以被還原，或取代基、OR(如-OCH3)通過(guò)去除保護(hù)反應(yīng)轉(zhuǎn)換成-OH。
現(xiàn)在，將描述每一步驟的反應(yīng)流程。
(1)Ullmann反應(yīng) 其中，X和Y的一個(gè)是離出基團(tuán)；而另一個(gè)是親核劑。
(2)-1 Friedel-Crafts反應(yīng)(2)-2光化反應(yīng)
(3)碳原子增加反應(yīng) (4)鹵原子轉(zhuǎn)換成其它功能團(tuán)的轉(zhuǎn)換反應(yīng)(5)烷基或烷基羰基的引入反應(yīng)(6)在10-位的轉(zhuǎn)換反應(yīng) (7)去保護(hù)反應(yīng)下面將說(shuō)明上述每一步驟的反應(yīng)過(guò)程。
(1)Ullmann反應(yīng)帶必要取代基的環(huán)A和相應(yīng)的環(huán)C取代苯通過(guò)Ullmann反應(yīng)生成偶合化合物?？稍赨llmann反應(yīng)中使用的離出基團(tuán)包括鹵原子(例如氯、溴或碘)、C6-10芳磺酰氧基(例如苯磺酰氧基或?qū)?甲苯磺酰氧基)和C1-4烷基磺酰氧基(例如甲烷磺酰氧基)，特別優(yōu)選鹵原子(例如氯、溴或碘)?？墒褂玫挠H核部分包括例如帶含氧或硫功能團(tuán)，特別優(yōu)選取代的苯酚、取代的苯硫酚和取代的二硫化物。
(2)Friedel-Crafts反應(yīng)和光化反應(yīng)可以使用象Friedel-Crafts反應(yīng)傳統(tǒng)方法進(jìn)行，使環(huán)A與環(huán)C進(jìn)一步鍵接反應(yīng)。例如，“Comprehensive Org.Syn.分子內(nèi)芳烴Friedel-Crafts反應(yīng)”的方法，Vol.2，P753(1991)，Jorg.Chem.，52，849(1987)和Synthesis，1257(1995)或使用其相應(yīng)的方法。進(jìn)一步，通過(guò)使用日本特許公開平10-204079/1998或其相應(yīng)有的專利記載的光化環(huán)化方法，取代的乙酰苯化合物可以直接生成環(huán)化的化合物。而且，Ullmann反應(yīng)和上述反應(yīng)的順序也可以改變。
(3)增加碳原子的反應(yīng)在Ullmann反應(yīng)中使用取代的乙酸苯酯衍生物時(shí)，可以直接生成一環(huán)狀的化合物，但是當(dāng)使用取代的苯甲酸衍生物時(shí)，相應(yīng)于環(huán)B的部分要進(jìn)行增加碳原子的反應(yīng)。在這種情況下，取代的苯甲酸衍生物經(jīng)取代的苯甲醇化合物、取代的芐基鹵化合物和取代的芐基腈化合物直接生成取代的乙酸苯酯。而且，取代的芐基鹵化合物也可以直接生成取代的乙酸苯酯和二氧化碳。通過(guò)Willgerodt反應(yīng)，取代的乙酰苯化合物生成取代的嗎啉化合物，然后生成取代的乙酸苯酯。
(4)鹵原子轉(zhuǎn)換成其它功能團(tuán)的轉(zhuǎn)換反應(yīng)通過(guò)使用Chem.Rev.95，2457和“Org.Reaction”卷50(1997)的方法或基相應(yīng)的方法和鈀催化劑也可以進(jìn)行雜環(huán)、取代的苯環(huán)或低級(jí)烷基的引入反應(yīng)。
(5)引入烷基或烷基羰基的反應(yīng)對(duì)環(huán)化的化合物，烷基如乙基的引入可以在堿存在下，在無(wú)水溶劑中，用烷基鹵化劑完成或堿在的存在下，使用相轉(zhuǎn)移催化劑和烷基鹵化劑進(jìn)行。而且，烷基可以在環(huán)化前，或引入到增加碳原子反應(yīng)的中間體中，或引入到進(jìn)行Ullmann反應(yīng)原料中。通過(guò)使用Friedel-Crafts反應(yīng)可以進(jìn)行烷基羰基的引入反應(yīng)。
(6)在10-位的轉(zhuǎn)換反應(yīng)環(huán)化化合物的羰基還原為環(huán)化化合物的醇化合物，然后通過(guò)脫水反應(yīng)生成烯類化合物，而這種烯類化合物通過(guò)催化還原反應(yīng)可以生成脫羰基化的化合物。另外，環(huán)化化合物的醇化合物進(jìn)行脫保護(hù)反應(yīng)(7)，生成烯類化合物，該烯烴化合物通過(guò)還原反應(yīng)可以生成脫羰基化的化合物。供選擇地，環(huán)化化合物通過(guò)Wolff-Kishner還原反應(yīng)可以直接生成脫羰基化的化合物。
(7)脫保護(hù)反應(yīng)用吡啶鹽或鹵化硼可以進(jìn)行脫保護(hù)反應(yīng)。
本發(fā)明的化合物的制備優(yōu)選在溶劑中進(jìn)行，可以使用的這些溶劑是芳族烴，如苯，甲苯和二甲苯；醚類，如二乙醚、四氫呋喃和二惡烷；酰胺類，如二甲基甲酰胺和二甲基乙酰胺；亞砜，如二甲基亞砜；腈類，如乙酰腈；N-甲基-2-吡咯烷酮和它們的無(wú)水溶劑。該反應(yīng)溫度為-78℃-200℃，反應(yīng)時(shí)間為30分鐘-幾天，在氮?dú)饣驓鍤饬飨路磻?yīng)有利地進(jìn)行。反應(yīng)產(chǎn)物通過(guò)已知方法如溶劑萃取、酸度或堿度的轉(zhuǎn)換、轉(zhuǎn)移溶解、鹽析、結(jié)晶、再結(jié)晶和色譜分析分離和純化。
在本發(fā)明的制備方法中，取代基是氨基時(shí)，優(yōu)選保護(hù)氨基，保護(hù)基可以使用肽化學(xué)領(lǐng)域等通常使用的保護(hù)基，生成酰胺類型的保護(hù)基時(shí)，使用如甲?；⒁阴；捅郊柞；?；生成氨基甲酸酯類型的保護(hù)基時(shí)，使用如叔-丁氧羰基和苯甲酰氧羰基；生成亞氨基類型的保護(hù)基時(shí)，如優(yōu)選使用二甲基氨基亞甲基、亞芐基、對(duì)-甲氧基亞芐基和二苯基亞甲基?？梢允褂玫膬?yōu)選保護(hù)基是甲酰基、乙?；投谆被鶃喖谆?。另外，當(dāng)按上述的反應(yīng)制備的產(chǎn)品有保護(hù)基時(shí)，可以通過(guò)傳統(tǒng)的方法去除保護(hù)基。例如，通過(guò)用酸或堿水解或通過(guò)催化還原等脫保護(hù)的方法去除保護(hù)基。
另外，當(dāng)本發(fā)明的化合物有不對(duì)稱碳原子時(shí)，通過(guò)使用傳統(tǒng)已知的各種各樣旋光拆分的方法，如光學(xué)異構(gòu)體拆分柱制備旋光異構(gòu)體。
此外，本發(fā)明的化合物或它們的藥物上或生理上可接受的鹽具有廣泛的藥理作用，如對(duì)氣管平滑肌有優(yōu)良的松弛作用，對(duì)氣道超過(guò)敏性的抑制作用和對(duì)進(jìn)入氣道炎癥細(xì)胞浸潤(rùn)作用的抑制作用，對(duì)哺乳動(dòng)物(人類、家鼠、狗、老鼠、牛)可以用作安全的抗氣喘藥物。具體地說(shuō)，當(dāng)它們用作哺乳動(dòng)物的抗氣喘藥物時(shí)，其劑量隨年齡、體重、癥狀，施藥的途徑、施藥的頻率等而變化，它們以0.1-100毫克/公斤日的劑量施用，優(yōu)選以1-50毫克/公斤日的劑量施用。施藥的途徑可以口服或非口服。
本發(fā)明的化合物或其鹽可以藥物本身方式給藥，但是也可以與藥物制劑給藥。作為施用的具體實(shí)例，可以采用片劑、膠囊、顆粒劑、細(xì)顆粒劑、粉劑、糖漿、注射劑、吸入劑等。這些藥物制劑可以按照傳統(tǒng)的技術(shù)制備。作為口服制劑的載體，可以采用在藥物制劑領(lǐng)域內(nèi)傳統(tǒng)使用的物質(zhì)，如可以使用淀粉、甘露醇、結(jié)晶纖維素和羧甲基纖維素鈉。作為注射劑的載體，可以使用蒸餾水、生理鹽水、葡萄糖溶液、輸液等。在藥物制劑中通常使用的其它添加劑可以適當(dāng)?shù)奶砑印⒖紝?shí)施例本發(fā)明原料物質(zhì)的制備方法和上述的每一個(gè)反應(yīng)將在下文說(shuō)明，但是，本發(fā)明不受它們的限制，在不背離本發(fā)明精神的情況下可以進(jìn)行改變。參考實(shí)施例色譜分析中的洗提，除非另有說(shuō)明，是通過(guò)薄層色譜(TLC)在監(jiān)視下進(jìn)行。在TLC監(jiān)視中，Merck的“60F254用作TLC板，并用作展開溶劑，所使用的溶劑用作色譜柱中的洗提溶劑。另外，出在檢測(cè)中使用UV檢出計(jì)。使用硅凝膠色譜柱時(shí)，使用Nerck的“Silica Gel60”(70-230目)或Asahi的Glassr的“Microsphere Gel D75-60A”，術(shù)語(yǔ)”室溫“是指10℃-約35℃。參考實(shí)施例14-溴-2-氯苯甲酸(3)的制備方法 4-氨基-2-氯代苯甲酸(2)的合成在250毫升乙醇中溶解100克2-氯-4-硝基苯甲酸(1)(F.W.201.57，496毫摩爾)，在用氬氣置換后，向其中加入10％鈀-炭催化劑(4.0+1.5克)。在室溫下攪拌該混合物72小時(shí)。生成的結(jié)晶用丙酮溶解后過(guò)濾分離催化劑。溶劑在減壓下蒸餾，定量得到88克4-氨基-2-氯苯甲酸(2)目的化合物。熔點(diǎn)215-217℃。4-溴-2-氯代苯甲酸(3)的合成88克(F.W.171.58，513毫摩爾)4-氨基-2-氯代苯甲酸(2)、48％氫溴酸(304毫升)和水(304毫升)在120℃加熱1小時(shí)溶解生成氫溴酸鹽。在攪拌下，冷卻該溶液(冰-氯化鈉)，然后，向其中加入44.4克(F.W.69.00，643毫摩爾)亞硝酸鈉水溶液(水250毫升)并保持在5℃或5℃以下。
在一燒杯中，于0℃下制備含120.8克(F.W.80.79，2.83毫摩爾)溴化銅的48％氫溴酸溶液(331毫升)，然后，在攪拌下(以便不生成泡沫)向上述溶液緩慢加入制備的重氮鹽。在添加完成后，生成的溶液在熱水浴中加熱，直到氮?dú)獾漠a(chǎn)生結(jié)束為止。然后，通過(guò)靜置冷卻該反應(yīng)溶液，用乙酸乙酯提取。提取液按傳統(tǒng)的方法處理，得到88.3克(73％)要求的4-溴-2-氯代苯甲酸(3)。熔點(diǎn)152-160℃。IR(KBr)νmaxcm-13090，1682，15781H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.50(1H，dd，J＝8.5，2.0Hz，Ar-H)，7.69(1H，J＝2Hz，Ar-H)，7.89(1H，J＝8.5Hz，Ar-H)參考實(shí)施例2二-(3，5-二甲氧苯基)二硫化物(9)的制備方法 將40，8毫升(489.6毫摩爾)的濃鹽酸加入到含25.0克(F.W.153.18，163.2毫摩爾)的3，5-二甲氧基苯胺(4)500毫升水懸浮液中，通過(guò)加熱和攪拌完全溶解氫氯化物。將400毫升水加入生成的溶液中，然后冰冷卻。同時(shí)保持反應(yīng)溫度在5℃或5℃以下并劇烈攪拌，將含11.8克(F.W.69.00，171.4毫摩爾)亞硝酸鈉的40毫升水溶液小心加入到生成的溶液中。得到的溶液在相同的溫度下攪拌約30分鐘，制備重氮鹽溶液。
將含680.5克(F.W.160.30 4243.2摩爾)黃原酸鉀(6)550毫升水懸浮液，通過(guò)升溫到65-70℃完全溶解，制備黃原酸鉀溶液。
在30分鐘內(nèi)，將保持在5℃以下的重氮鹽溶液緩慢逐滴加入到保持在65-70℃的上述溶液中。該步驟重復(fù)四次。
生成的溶液在65-70℃攪拌約一小時(shí)，然后，通過(guò)靜罡冷卻到室溫。生成的溶液依次用乙酸乙提取三次。提取液用1N氫氧化鈉、水和飽和氯化鈉水溶液洗滌。在用無(wú)水硫酸鈉干燥后，在減壓下除去溶劑，得到粗產(chǎn)品(7)。通過(guò)柱色譜(展開溶劑己烷∶乙酸乙酯＝7∶1)得到122.31克產(chǎn)品(7)[和與化合物(9)的混合物]。
將85.7克產(chǎn)品(7)[和與化合物的混合物]溶于450毫升乙醇中，然后，向其中添加50毫升水和200.0克(F.W.56.11，4986.0毫摩爾)氫氧化鉀。反應(yīng)溶液在回流下攪拌10分鐘。在通過(guò)TLC證實(shí)化合物(7)不存在后，該反應(yīng)溶液通過(guò)靜置冷卻并用3N鹽酸中和。在減壓下，蒸餾出乙醇后，殘留物用乙酸乙酯撮三次，撮液用飽和氯化鈉水溶液洗滌。將25.0克氧化銅(II)粉末(F.W.79.54，314.3毫摩爾)加入到有機(jī)層中，在室溫下攪拌，同時(shí)，用空氣或氧氣鼓泡通過(guò)有機(jī)層，直到硫醇(8)消失。通過(guò)過(guò)濾除去不溶物后，向這樣得到的溶液中加入水，生成的溶液用乙酸乙酯提取三次，提取液依次用1N鹽酸、水和飽和氯化鈉水溶液洗滌。在用無(wú)水硫酸鈉干燥后，在減壓下除去溶劑，得到53.65克粗產(chǎn)品(9)。該粗產(chǎn)品(9)用柱色譜(展開溶劑己烷∶乙酸乙酯＝19∶1)提純，得到34.87克(純)(F.W.338.44，103.0毫摩爾)和11.05克9粗)二硫化物，收率41％。
熔點(diǎn)152-160℃IR(KBr)maxcm-13090，1682，15781H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.50(1H，dd，J＝8.5，2Hz，Ar-H)，7.69(1H，J＝2Hz，Ar-H)，7.89(1H，J＝8.5Hz，Ar-H)參考實(shí)例3二-(3，4二甲氧苯基)二硫化物的制備方法
將500毫升無(wú)水二氯甲烷加入100克藜蘆醚(10)中，并在0℃下攪拌。在1小時(shí)內(nèi)，將235毫升氯磺酸加入這種溶液，在50℃下攪拌30分鐘。在0℃下40分鐘內(nèi)，將生成的溶液逐滴加入1.5升甲醇中，然后，在室溫下向其中加入290毫升鹽酸和570克二氯化錫，并攪拌2小時(shí)。在減壓下將得到的溶液濃縮到一半體積，然后，生成的溶液用甲苯提取，有機(jī)層依次用12％鹽酸，水和飽和氯化鈉溶液洗滌，接著用無(wú)水硫酸鈉干燥，在減壓下蒸餾除去溶劑。殘留物溶于乙酸乙酯中，向其中添加20克氧化銅粉末，攪拌同時(shí)空氣鼓泡。過(guò)濾分離催化劑，濾液用乙酸乙酯洗滌，然后，從乙酸乙酯-己烷中再結(jié)晶，得到所要求的化合物(11)。(總收率21％)。EM-MS338(M+)，169(基線)NMR(CDCl3)3.83(6H，s)，3.87(6H，s)，6.79(2H，d，J＝8.3Hz)，7.01(2H，d，J＝2.1Hz)，7.05(2H，dd，J＝2.1，8.3Hz)參考實(shí)施例48-溴-10，11-二氫苯并[b，f]氧雜庚英1，3-二醇(21)的制備方法 羧酸(14)的合成將100毫升苯加入30.0克(F.W.235.46，127毫摩爾)5-溴-2-氯苯甲酸(12)、21.6克(F.W.154.165，140毫摩爾3，5-二甲氧基酚(13)、35.3克(F.W.138.21，325.6毫摩爾)碳酸鉀和180毫升N-甲基-2-吡咯烷酮的混合物中，生成的溶液用Dean-Stark水分離器(140-170℃)干燥三小時(shí)，然后，向其中加入1.59克(F.W.63.55，25.0毫摩爾)銅粉和6.05克(F.W.190.45，25.0毫摩爾)碘化亞銅(I)，在120℃攪拌1.5小時(shí)。這種反應(yīng)混合物通過(guò)靜置冷卻后，向其中加入冰水和乙酸乙酯，得到的溶液用濃鹽酸調(diào)至pH2并過(guò)濾。分離有機(jī)層，用水徹底洗滌后，用飽和氯化鈉水溶液鹽析。用無(wú)水硫酸鎂干燥和濃縮后，殘留物從苯中再結(jié)晶，得到25.47克羧酸(14)。母液用柱色譜提純(硅凝膠，水含量6％；250克，乙酸乙酯∶己烷＝1∶2)，得到4.58克晶體?？偸章?0.05克(67％)+9.23克母液(純度40％)(TLC；乙酸乙酯∶己烷＝1∶2或1∶1)。MS(EI)354，352，269NMR(CDCl3)3.76(2H，s，CH2)，3.77(6H，s，CH3×2)，6.22(2H，d，J＝2.5Hz，Ar-H)，6.33(1H，d，J＝2.5Hz，Ar-H)，6.85(1H，d，J＝8.5Hz，Ar-H)，7.57(1H，dd，J＝8.5，2.2Hz，Ar-H)，8.26(1H，d，J＝2.2Hz，Ar-H)醇(15)的合成在室溫下，將2.65克(F.W.37.83，70.05毫摩爾)硼氫化鈉加入到含21.5克(F.W.353.168，60.9毫摩爾)羧酸(14)的75毫升四氫呋喃中，然后，向其中加入9.49毫升(F.W.141.93，d＝1.1547，77.16毫摩爾)三氟化硼二乙醚化物。生成的溶液在室溫下攪拌1小時(shí)。向該反應(yīng)溶液慢慢地加入200毫升冰水。生成的溶液用乙酸乙酯提取，提取液用飲飽和氯化鈉水溶液洗滌三次。用無(wú)水硫酸鎂干燥后，在減壓下除去溶劑。殘留物從苯-二異丙醚中重結(jié)晶，得到19.04克(98％)醇(15)。(TLC；乙酸乙酯∶ 己烷＝1∶4)。MS(EI)340，338，291，289NMR(CDCl3)3.75(6H，s，CH3×2)，4.70(2H，s，CH2)，6.02(2H，d，J＝2.5Hz，Ar-H)，6.07(1H，d，J＝2.5Hz，Ar-H)，6.85(1H，d，J＝8.5Hz，Ar-H)，7.39(1H，dd，J＝8.5，2.2Hz，Ar-H)，7.64(1H，d，J＝2.5Hz，Ar-H)氯化物的(16)的合成通過(guò)與苯共沸，干燥20.0克(F.W.339.185，62.6毫摩爾)醇(15)。在0℃下，將加入5.63毫升(F.W.118.97，d＝1.631，76.7毫摩爾)亞硫酰氯和5.6毫升二氯甲烷的40毫升苯和10毫升二氯甲烷加入到干燥醇中，得到一混合物。該混合物在相同溫度下攪拌30分鐘。反應(yīng)溶液進(jìn)一步在室溫下攪拌過(guò)夜。向反應(yīng)混合物加入冰水，生成的溶液用乙酸乙酯提取，提取液用水洗滌，然后用飽和氯化鈉水溶液洗滌。用無(wú)水硫酸鎂干燥后，在減壓下除去溶劑。殘留物通過(guò)硅酸柱色譜提純(展開溶劑乙酸乙酯∶己烷＝1∶4)，得到14.03克(65％)氯化物(16)。(TLC；乙酸乙酯∶己烷＝1∶4)NMR(CDCl3)；3.75(6H，s，CH3×2)，4.49(2H，s，CH2)，6.16(2H，d，J＝2.5Hz，Ar-H)，6.25(1H，d，J＝2.5Hz，Ar-H)，6.78(1H，d，J＝8.7Hz，Ar-H)，7.35(1H，dd，J＝8.7，2.4Hz，Ar-H)，7.57(1H，d，J＝2.4Hz，Ar-H)腈化合物(17)的合成將27.9克(F.W.357.631，78.0毫摩爾)氯化物(16)溶于30毫升二甲亞砜。將5.49克(F.W.49.01，112.0毫摩爾)氰化鈉加入該溶液中，并在80℃攪拌1小時(shí)。用冰水冷卻，向反應(yīng)溶液添加水，然后生成的溶液用乙酸乙酯提取三次。提取液用水洗滌后，用飽和氯化鈉水溶液洗滌。在用無(wú)水硫酸鎂后，在減壓下除去溶劑。殘留物從二氯甲烷-己烷重結(jié)晶，得到16.91克(65％)腈化合物(17)。(TLC；乙酸乙＝1∶4)。MS(EI)349，347NMR(CDCl3)3.70(2H，s，CH2)，3.74(3H，s，CH3)，3.75(3H，s，CH3)6.11(2H，d，J＝2.5Hz，Ar-H)，6.26(1H，d，J＝2.5Hz，Ar-H)，6.81(1H，d，J＝8.5Hz，AR-H)，7.40(1H，dd，J＝8.5，2.2Hz，Ar-H)，7.62(1H，d，J＝2.2Hz，Ar-H)苯乙酸(18)的合成將33.6毫升乙醇和33.6毫升6N氫氧化鈉水溶液[8.06克，(F.W.40.00，201.5毫摩爾)溶于水中的氫氧化鈉]加入到14.00克(F.W.348.196，40.0毫摩爾)腈化合物(17)中，并在110℃攪拌過(guò)夜。向該溶液加入冰，生成的溶液用濃鹽酸調(diào)至pH2，這樣制備的反應(yīng)溶液用乙酸乙酯提取，提取液用水洗滌后用飽和氯化鈉水溶液洗滌。在用無(wú)水硫酸鎂干燥后，完全除去溶劑，殘留物從苯-己烷重結(jié)晶，得到13.33克(90％)苯乙酸(18)。(TLC；乙酸乙＝1∶2或1∶1)。NMR(CDCl3)3.70(3H，s，CH3)，3.90(3H，s，CH3)，3.95(1H，s，CH2)，6.26(1H，d，J＝2.5Hz，Ar-H)，6.46(1H，d，J＝2.5Hz，Ar-H)，7.08(1H，d，J＝8.5Hz，Ar-H)，7.33(1H，dd，J＝8.5Hz，Ar-H)，7.41(1H，d，J＝2.3Hz，Ar-H)，12.91(1H，s，OH)環(huán)化化合物(19)的合成將60毫升甲磺酸加入到11.75克(F.W.367.195，32.0毫摩爾)羧酸(18)中，以便溶解羧酸(18)。生成的溶液在40℃攪拌三天。向該溶液加入300毫升冰水沉淀環(huán)化?；衔锿ㄟ^(guò)過(guò)濾分離沉淀的環(huán)化化合物，并用乙酸乙酯提取和用傳統(tǒng)方法處理，得到粗產(chǎn)品。這種粗產(chǎn)品從己烷-二氯甲烷重結(jié)晶，得到6.0克(54％)環(huán)化化合物(19)。(TLC；乙酸乙酯∶己烷＝1∶2)。MS(EI)349，347，269NMR(CDCl3)3.84(3H，s，CH3)，3.90(3H，s，CH3)，3.95(1H，s，CH2)，3.95(1H，s，CH2)，6.26(1H，d，J＝2.5Hz，Ar-H)，6.46(1H，d，J＝2.5Hz，Ar-H)，7.08(1H，d，J＝8.5Hz，Ar-H)，7.33(1H，dd，J＝8.5，2.3Hz，Ar-H)，7.41(1H，d，J＝2.3Hz，Ar-H)，12.91(1H，s，OH)2-溴-7，9-二羥基10，11-二氫苯并[b，f]氧雜庚英-10-酮(20)的合成將2.0克吡啶氫氯化物加入到395毫克(F.W.349.18，1.13毫摩爾)二甲氧基化的化合物(19)中，并在加熱下在195℃攪拌1.5小時(shí)，慢慢加入冰水。生成的溶液用乙酸乙酯提取，提取液依次用1N鹽酸、水和飽和氯化鈉水溶液洗滌。在用無(wú)水硫酸鎂干燥后，濃縮干燥的提取液。殘留物用硅凝膠柱色譜(展開溶劑乙酸乙酯∶己烷＝1∶2)提純。而且，這樣得到的該產(chǎn)物從二乙醚-己烷中重結(jié)晶，得到223克(61％)標(biāo)題化合物。(TLC；乙酸乙酯∶己烷＝1∶2)。熔點(diǎn)194-195℃MS(EI)322，320，241NMR(CDCl3)4.03(2H，s，CH2)，5.88(1H，s，OH)，6.17(1H，d，J＝2.5Hz，Ar-H)，6.35(1H，d，J＝2.5Hz，Ar-H)，7.10(1H，d，J＝8.5Hz，Ar-H)，7.36(1H，dd，J＝8.5，2.3Hz，Ar-H)，7.43(1H，d，J＝2.3Hz，Ar-H)，12.91(1H，s，OH)8-溴-10，11-二氫二苯并[b，f]氧雜庚英-1，3-二醇(21)的合成將50毫升甲醇加入到2.00克(F.W.321.126，6.23毫摩爾)二甲氧基化的化合物(19)中并攪拌。得到的懸浮液在0℃下冷卻。向其中分幾次加入500毫克硼氫化鈉。反應(yīng)溶液返回室溫并攪拌1小時(shí)。向反應(yīng)溶液加入稀鹽酸停止反應(yīng)，在減壓下蒸餾除去甲醇。生成的溶液用乙酸乙酯提取。有機(jī)層用水洗滌后再用飽和氯化鈉水溶液洗滌，接著用無(wú)水硫酸鎂干燥，在減壓下蒸餾除去溶劑，得到油狀物質(zhì)，向油狀物質(zhì)加入10克吡啶氫氯化物，在加熱下于200℃攪拌2小時(shí)。在反應(yīng)完成后，溶液用乙酸乙酯和稀鹽酸提取，有機(jī)層用水洗滌后再用飽和氯化鈉水溶液洗滌，接著用無(wú)水硫酸鎂干燥，在減壓下蒸餾除去溶劑。殘留物用硅凝膠柱色譜(展開溶劑己烷∶乙酸乙酯＝1∶1)提純。這樣得到的到油狀物質(zhì)溶于20毫升乙酸乙酯中。將100毫克氫化鈀(IV)加入到生成的溶液中，實(shí)現(xiàn)在室溫下進(jìn)行3天催化還原反應(yīng)。在反應(yīng)完成后，過(guò)濾反應(yīng)溶液并濃縮，殘留物用硅凝膠色譜(展開溶劑己烷∶乙酸乙酯＝2∶1)提純。這樣得到的產(chǎn)物從氯仿-己烷中重結(jié)晶，得到標(biāo)題化合物(901.0毫克，52.2％)，桔色薄片。熔點(diǎn)173.8-175.8℃NMR(DNSOd6)2.74(2H，t，J＝6.3Hz，CH2)，2.99(2H，t，J＝6.3Hz，CH2)，6.05(1H，d，J＝2.3Hz，Ar-H)，6.10(1H，d，J＝2.3Hz，Ar-H)，7.04(1H，d，J＝8.5Hz，Ar-H)，7.32(1H，dd，J＝8.5，2.5Hz，Ar-H)，7.42(1H，d，J＝2.5Hz，Ar-H)，9.19(1H，s，Ph-OH)，9.39(1H，s，Ph-OH)參考實(shí)施例57-溴-10，11-二氫二苯并[b，f]氧雜庚英-1，3-二醇(29)的制備方法 4-溴-2-(3，5-二甲氧苯氧基)苯甲酸(22)的合成將200毫升苯加入88.3克(F.W.235.46，375毫摩爾)4-溴-2-氯代苯甲酸(3)、57.8克(F.W.154.165，375毫摩爾)3，5-二甲氧基酚(13)、93.2克(F.W.138.21，670毫摩爾)碳酸鉀和400毫升N-甲基-吡咯烷酮中，生成的溶液用Dean-Stark水分離器(140-170℃)干燥三小時(shí)，然后，向其中加入6.0克(F.W.63.55，93.7毫摩爾)銅粉和17，8克(F.W.190.45，937毫摩爾)碘化亞銅(I)在120℃攪拌30分鐘。反應(yīng)混合物通過(guò)靜置和冰水冷卻后，加入乙酸乙酯，得到的溶液用濃鹽酸調(diào)至pH2后過(guò)濾。分離有機(jī)層，用水徹底洗滌，并用飽和氯化鈉水溶液進(jìn)行鹽析。生成溶液用無(wú)水硫酸鎂干燥和濃縮后，殘留物用硅凝膠柱色譜(展開溶劑乙酸乙酯∶己烷＝1∶3)提純和從酸乙酯-己烷中重結(jié)晶，得到75.4克(57％)所要求的化合物(20)。(TLC；乙酸乙酯∶己烷＝1∶2或1∶1)熔點(diǎn)112-117℃UV(EtOH)λmax(ε)292(2000)nmIR(KBr)νmaxcm-13411，1699，16051H NMR(400MHz，CDCl3)δ3.75(2H，s，CH2)，3.77(6H，s，CH3×2)，6.23(1H，d，J＝2.1Hz，Ar-H)，6.34(1H，d，J＝2.1Hz，Ar-H)，7.09(2H，m，Ar-H)，7.32(1H，m，Ar-H)，7.98(1H，m，Ar-H)MS(EI)m/z354，352，309，3074-溴-2-(3，5-二甲氧苯氧基)芐醇(23)的合成將8.9克(F.W.37.83，235毫摩爾)硼氫化鈉在室溫下分批加入到含75.4克(F.W.353.168，213毫摩爾)4-溴-2-(3，5-二甲氧苯氧基)苯甲酸(22)300毫升四氫呋喃溶液中，然后，向其中加入31毫升(F.W.141.93，d＝1.154，252毫摩爾)三氟化硼二乙醚。生成的溶液在室溫下攪拌1小時(shí)。將200毫升冰水慢慢地加入該溶液中。生成的溶液用乙酸乙酯提取，提取液用飽氯化鈉水溶液洗滌三次。在用無(wú)水硫鎂干燥后，在減壓下除去溶劑。殘留物從苯-二異丙醚中重結(jié)晶，得到46.6克(64％)醇(23)。(TLC；乙酸乙酯∶己烷＝1∶4)MS(EI)m/z340，3384-溴-2-(3，5-二甲氧苯氧基)芐基溴(24)的合成在氬氣氛下，于0℃將4.7毫升(F.W.270.70，d＝2.850，49.5摩爾)三溴化磷加入到含46克(F.W.339.19，135毫摩爾)醇(23)100毫升二氯甲烷溶液中，在室溫下攪拌30分鐘。向該反應(yīng)混合物加入冰水，生成的溶液在室溫下繼續(xù)攪拌30分鐘。得到的溶液用乙酸乙酯提取，提取液用水洗滌后，用飽和氯化鈉水溶液洗滌。得到的提取液用無(wú)水硫酸鎂干燥后，濃縮。殘留物用硅凝膠柱色譜(展開溶劑乙酸乙酯∶己烷＝1∶5)提純，得到44.6克(84％)溴化物(24)。(TLC；乙酸乙酯∶己烷＝1∶4)4-溴-2-(3，5二甲氧苯氧基)腈(25)的合成將44.6克(F.W.357.631，111毫摩爾)溴化物(24)溶于50毫升二甲砜中。向這種溶液加入8.15克(F.W.49.01，166毫摩爾)氰化鈉，然后在80℃攪拌1小時(shí)。在用冰水冷卻下，將水加入反應(yīng)溶液，生成的溶液用乙酸乙酯提取三次。提取液用水洗滌后用飽氯化鈉水溶液洗滌。在用無(wú)水硫酸鎂干燥后，在減壓下除去溶劑。殘留物用硅凝膠柱色譜(展開溶劑乙酸乙酯∶己烷＝1∶4)提純，得到34.5克(89％)腈化物5)。(TLC；乙酸乙酯∶己烷＝1∶4)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ3.70(2H，s，CH2)，3.77(6H，s，CH3×2)，6.14(1H，d，J＝2.1Hz，Ar-H)，6.28(1H，d，J＝2.1Hz，Ar-H)，7.02(1H，m，Ar-H)，7.15(1H，m，Ar-H)，7.21(1H，m，Ar-H)MS(EI)m/z349，347，2694-溴-2-(3，5-二甲氧苯氧基)苯乙酸(26)的合成將83毫升乙醇和83毫升[19.9克(F.W.40.00，497毫摩爾)氫氧化鈉]6N氫氧化鈉水溶液加入到34.5克(F.W.348.196，99.1毫摩爾)腈化合物(25)中，在110℃攪拌過(guò)夜。向該反應(yīng)溶液加入冰，得到的溶液用濃鹽酸調(diào)至pH2。這樣得到的溶液用乙酸乙酯提取，提取液用水洗滌后用飽和氯化鈉水溶液洗滌。在用無(wú)硫酸鎂干燥后，完全除去溶劑，殘留物用硅凝膠柱色譜(展開溶劑乙酸乙酯∶己烷＝2∶3)提純并從乙酸乙酯-己烷重結(jié)晶，得到27.3克(75％)羧酸(26)。(TLC；乙酸乙酯∶己烷＝1∶2或1∶1)熔點(diǎn)121.9-123.6℃UV(EtOH)λmax(ε)272(2200)nmIR(KBr)νmaxcm-1；2954，1705，1606，15761H NMR(400MHz，CDCl3)δ3.60(2H，s，CH2)，3.60(6H，s，CH3×2)，6.13(1H，d，J＝2.1Hz，Ar-H)，6.25(1H，d，J＝2.1Hz，Ar-H)，7.02(1H，m，Ar-H)，7.15(1H，m，Ar-H)，7.21(1H，m，Ar-H).MS(EI)m/z368，3663-溴-7，9-二甲氧-10，11-二氫二苯并[b，f]氧雜庚英-10-酮(27)將140毫升甲磺酸加入到27.3克(F.W.367.195，74.3毫摩爾)羧酸(26)中，溶解羧酸(26)。在40℃下攪拌該溶液三天。向生成的反應(yīng)溶液加入300毫升冰水沉淀環(huán)化化合物。通過(guò)過(guò)濾分離環(huán)化的化合物并用乙酸乙酯提取和按傳統(tǒng)的方法處理，得到粗產(chǎn)物。這種粗產(chǎn)物用硅凝膠柱色譜(展開溶劑乙酸乙酯∶己烷＝1∶2)提純并從己烷-乙酸乙酯中結(jié)晶，得到17.1克(66％)環(huán)化化合物(27)。(TLC；乙酸乙酯∶己烷＝1∶2)。熔點(diǎn)95-103℃UV(EtOH)λmax(ε)272(2800)nmIR(KBr)νmaxcm-12977，1679，16041H NMR(400MHz，CDCl3)δ3.84(3H，s，CH3)，3.88(3H，s，CH3)，3.95(2H，s，CH2)，6.27(1H，d，J＝2.1Hz，Ar-H)，6.47(1H，d，J＝2.1Hz，Ar-H)，7.15(1H，m，Ar-H)，7.30(1H，m，Ar-H)，7.40(1H，m，Ar-H)，MS(EI)m/z350，3483-溴-7，9-二羥基-10，11二氫二苯并[b，f]氧雜庚英-10-酮(28)的合成將2.0克吡啶氫氯化物加入到395毫克(F.W.349.18，15.75毫摩爾)二甲氧基化的化合物(27)中，在195℃下攪拌1.5小時(shí)，向其中慢慢地加入冰水。生成的溶液用乙酸乙酯提取，提取液依次用1N鹽酸、水和飽和氯化鈉水溶液洗滌。這樣得到的提取液用無(wú)水硫酸干燥，然后濃縮。殘留物用硅凝膠柱色譜(展開溶劑乙酸乙酯∶己烷＝1∶2)提純。而且，這樣得到的產(chǎn)物從二惡烷和二惡烷-己烷中重結(jié)晶，得到223克(61％)標(biāo)題化合物。(TLC；乙酸乙酯∶己烷＝1∶2)。熔點(diǎn)194-195℃1H NMR(400MHz，CDCl3)δ4.03(2H，s，CH2)，6.09(1H，d，J＝2.1Hz，Ar-H)，6.39(1H，d，J＝2.1Hz，Ar-H)，7.43(2H，m，Ar-H)，7.64(1H，m，Ar-H)，11.07(1H，s，OH)，12.95(1H，s，OH)MS(EI)m/z322，3207-溴-10，11-10，11-二氫二苯并[b，f]氧雜庚英-1，3-二醇(29)的合成將80毫升甲醇加入到5.5克(F.W.349.18，15.75毫摩爾)二甲氧基化的化合物(27)中并攪拌。這樣得到的懸浮液冷卻到0℃。向其中分幾次添加890毫克硼氫化鈉。該反應(yīng)溶液返回到室溫并攪拌1個(gè)小時(shí)。向該的反應(yīng)溶液添加稀鹽酸停止反應(yīng)，在減壓下蒸餾除去甲醇。向生成的溶液加入乙酸乙酯以實(shí)現(xiàn)提取。有機(jī)層用水洗滌后用飽和硫酸鈉水溶液洗滌，接著用無(wú)水硫酸鎂干燥，在減壓下蒸餾掉溶劑，得到一種油狀物質(zhì)，向該油狀物質(zhì)加入20毫升吡啶和3.6克苯甲磺酰氯并在90℃下攪拌過(guò)夜。該反應(yīng)溶液用乙酸乙酯提取，有機(jī)層用水洗滌后用飽和氯化鈉水溶液洗滌，接著用無(wú)水硫酸鎂干燥，在減壓下蒸餾除去溶劑。殘留物用硅凝膠柱色譜(展開溶劑己烷∶乙酸乙酯＝5∶1)提純(4.96克收率95％)。這樣得到的油狀物質(zhì)溶于50毫升乙酸乙酯中，并向其中加入150毫克氧化鈀(IV)，在室溫下進(jìn)行催化還原反應(yīng)1天。在完成后，過(guò)濾反應(yīng)溶液并濃縮，殘留物用硅凝膠柱色譜(展開溶劑己烷∶乙酸乙酯＝10∶1)(4.21克，收率84％；熔點(diǎn)60.0-66.2℃)。將2克吡啶氫氯化物加入得到的150毫克(F.W.335.20，0.45毫摩爾)得到的結(jié)晶中，生成的溶液在加熱下于200℃攪拌2小時(shí)。在反應(yīng)完成后，反應(yīng)溶液用乙酸乙酯和稀鹽酸提取，有機(jī)層用水洗滌后用飽和氯化鈉水溶液洗滌，接著用無(wú)水硫酸鎂干燥并在減下蒸餾除去溶劑。殘留物用硅凝膠色譜(展開溶劑己烷∶乙酸乙酯＝1∶1)提純。這樣得到的產(chǎn)物從氯仿-乙烷中重結(jié)晶，得到80毫克(58％)粉紅色薄片的標(biāo)題化合物。熔點(diǎn)177.5-179.5℃1H NMR(90Mz，DMSO-d6)δ2.7-2.9(2H，m，CH2)，2.9-3.1(2H，m，CH2)，6.0-6.2(2H，m，Ar-H)，7.1-7.4(3H，m，Ar-H)，9.22(1H，s，OH)，9.41(1H，s，OH)MS(EI)m/z308，306，227參考實(shí)施例61-氯-7，9-二羥基-10，11-二氫二苯并[b，f]氧雜庚英-10-酮(38)的制備方法 羧酸(31)的合成將40毫升苯加入到9.32克(F.W.191.01，48.8毫摩爾)2，6-二氯苯甲酸(30)、6..60克(F.W.154.165，4.29毫摩爾)3，5-二甲氧基酚(13)、9.32克(F.W.138.21，67.4毫摩爾)碳酸鉀和56毫升N-甲基-2-吡咯烷酮的混合物中，生成的溶液用Dean-Stark水分離器(140-170℃)干燥3小時(shí)，然后向其中加入614毫克(F.W.63.55，9.67毫摩爾)銅粉，和2.30毫克(F.W.190.45，12.1毫摩爾)碘化亞銅(I)，得到的溶液在140℃攪拌1小時(shí)。該反應(yīng)混合物靜置冷卻，加入冰水和乙酸乙酯，生成的溶液用濃鹽酸調(diào)至pH2并過(guò)濾。分離有機(jī)層，用水徹底洗滌，用飽和氯化鈉水溶液進(jìn)行鹽析。生成的溶液用無(wú)水硫酸鎂干燥并濃縮。殘留物(17克)用硅凝膠柱色譜(硅凝膠，水含量6％；340克，乙酸乙酯∶己烷＝1∶2)提純，得到5.05克(38％)結(jié)晶(31)。酯化化合物(32)的合成將重氮甲烷的醚溶液加入含2.5克(F.W.353.168，8.10毫摩爾)羧酸(31)的10毫升氯仿和10毫升甲醇的混合溶液中，直到黃色消失。溶液濃縮后用柱色譜(硅凝膠90克，乙酸乙酯∶己烷＝1∶4)提純，得到2.507克(98％)酯化的化合物(32)。(TLC；乙酸乙酯∶己烷＝1∶4)。醇(33)的合成在0℃攪拌下，將含2.51克(F.W.322.744，7.76毫摩爾)酯化的化合物(32)的8毫升醚溶液分批加入250毫克(F.W.37.83，6.60毫摩爾)鋰鋁氫化物和10毫升二乙醚的混合物中。在室溫下攪拌3小時(shí)后，向生成的反應(yīng)溶液添加90％甲醇溶液和飽氯化銨水溶液。分離有機(jī)層并用飽和氯化鈉水溶液洗滌3次。在用無(wú)水硫酸鎂干燥后，在減壓下除去溶劑。殘留物用柱色譜(硅凝膠；150克，乙酸乙酯∶己烷＝3∶7)提純，得到1.53克(64％)醇(33)。(TLC；乙酸乙酯∶己烷＝1∶4)。溴化物(34)的合成通過(guò)與苯共沸，將2.24克(F.W.308.761，7.28毫摩爾)醇(33)干燥。在0℃，向其中添加已經(jīng)加入0.254毫升(F.W.270.70，d＝2.85，2.67毫摩爾)三溴化磷和5毫升二氯甲烷和5.6毫升二氯甲烷，并在室溫下攪拌2小時(shí)。向反應(yīng)混合物中加入冰水，生成的溶液用乙酸乙酯提取，提取液用水洗滌后，用飽和氯化鈉水溶液洗滌。在用無(wú)水硫酸鈉干燥后，在減壓下除去溶劑。殘留物用硅凝膠柱色譜(展開溶劑乙酸乙酯∶己烷＝1∶4)提純，得到2.58克(99％)溴化物結(jié)晶。(TLC；乙酸乙酯∶己烷＝1∶4)腈化合物(35)的合成將2.58克(F.W.357.631，7.21毫摩爾)溴化物(34)溶在5毫升二甲亞砜中。向這種溶液中加入530毫克(F.W.49.01，10.82毫摩爾)氰化鈉，并在80℃提取30分鐘。在用冰水冷卻后，向該反應(yīng)溶液中加入水，生成的溶液用乙酸乙酯提取三次。提取液用水洗滌后，用飽和氯化鈉水溶液洗滌。在用無(wú)水硫酸鎂干燥后，在減壓下除去溶劑。殘留物用硅凝膠柱色譜(展開溶劑乙酸乙酯∶己烷＝1∶4)提純，得到1.95克(89％)腈化合物(35)。(TLC；乙酸乙酯∶己烷＝1∶4)。苯乙酸(36)的合成將4.56毫升[1.13克(F.W.40.00，28.3毫摩爾)氫氧化鈉]6N氫氧化鈉溶液中加入1.93克(F.W.303.745，6.35毫摩爾)腈化合物(35)，并在110℃下攪拌過(guò)夜。向這種反應(yīng)溶液加入冰，生成的溶液用濃鹽酸調(diào)至pH2。這樣得到的反應(yīng)溶液用乙酸乙酯提取，提取液用水洗滌后用飽和氯化鈉水溶液洗滌。在用無(wú)水硫酸鈉干燥后，在減壓下除去溶劑，殘留物從苯-己烷中重結(jié)晶，得到1.36克(66％)苯乙酸(36)。(TLC；乙酸乙酯∶己烷＝1∶2或1∶1)。環(huán)狀化合物(37)的合成將6毫升甲苯加入到1.30克(F。W。332.74，4.03毫摩爾)羧酸(36)中，以便溶解羧酸(36)，然后，在加熱下，于150℃向其中加入多磷酸(10毫升磷酸和7克五氧化二磷)，濃縮得到的溶液。該溶液在100℃攪拌1.5小時(shí)。向生成的溶液加入冰水，這樣得到的溶液用乙酸乙酯提取，并按傳統(tǒng)的方法進(jìn)行處理，得到粗產(chǎn)物。這種粗產(chǎn)物從己烷-二氯甲烷中重結(jié)晶，得到1.17克(85％)一環(huán)狀化合物(37)。(TLC；乙酸乙酯∶己烷＝1∶2)。1-氯-7，9-二羥基-10，11-二氫二苯并[b，f]氧雜庚英-10-酮(38)的合成將2.0克吡啶氫氯化物加入到150毫克(F.W.304.729，0.492毫摩爾)二甲氧基化的化合物(37)和0.15毫升苯中，并在加熱下于195℃攪拌1.5小時(shí)，然后，向其中慢慢地加入冰水。生成的溶液用乙酸乙酯提取，提取液依次用1N鹽酸、水和飽和氯化鈉水溶液洗滌。在用硫酸鎂干燥后，濃縮干燥的提取液。殘留物用硅凝膠柱色譜(展開溶劑乙酸乙酯∶己烷＝1∶2)提純。而且，這樣得到的產(chǎn)物從二氯甲烷-己烷中重結(jié)晶，得到104毫克(77％)標(biāo)題化合物。(TLC；乙酸乙酯∶己烷＝1∶2)。參考實(shí)施例79-氯-10，11-二氫二苯并[b，f]氧雜庚英-1，3-二醇(40)的制備方法 環(huán)B酮的還原將475毫克(F.W.304.729，1.56毫摩爾)環(huán)B酮化合物(37)溶于20毫升乙二醇中，然后向其中加入2.25毫升(F.W.50.06，d＝1.032，46.5毫摩爾)肼-水合物和3.05克(F.W.56.11，54.3毫摩爾)氫氧化鉀，并在70℃攪拌4.5小時(shí)。在溫度升到140℃后，反應(yīng)溶液繼續(xù)攪拌2小時(shí)。在用冰冷卻下，反應(yīng)溶液通過(guò)加入4N鹽酸中和。這樣中和的反應(yīng)溶液用乙酸乙酯提取，提取液用水洗滌后用飽和氯化鈉水溶液洗滌。在用無(wú)水硫酸鈉干燥后，在減壓下除去溶劑。殘留物用硅凝膠柱色譜(展開溶劑乙烷∶乙酸乙酯＝19∶1)，得到347毫克(F.W.290.746，1.19毫摩爾)，76％)還原化合物(39)。脫保護(hù)將3.5克吡啶氫氯化物加入到347毫克(F.W.290.746，1.19毫摩爾)二甲氧基化合物(39)中，在加熱下于200℃攪拌2小時(shí)，然后，向其中慢慢地加入冰水。該反應(yīng)溶液用乙酸乙酯提取，提取液依次用1N鹽酸、水和飽和氯化鈉水溶液洗滌。在用無(wú)水硫酸鈉干燥后，濃縮這樣洗滌后的提取液。殘留物用硅凝膠柱色譜(展開溶劑乙酸乙酯∶己烷＝3∶1)提純并用氯仿-己烷中重結(jié)晶，得到225毫克(F.W.262.692，0.86毫摩爾)72％)標(biāo)題化合物(40)。實(shí)施例本發(fā)明將按下述實(shí)施例進(jìn)行更詳細(xì)地說(shuō)明，但是，本發(fā)明不受其限制，在不背離本發(fā)明精神的前提下，可對(duì)本發(fā)明進(jìn)行改進(jìn)。實(shí)施例色譜中的洗提是在TLC觀測(cè)下進(jìn)行，除非另有說(shuō)明。在TLC觀測(cè)中，Merck的“60F254”用作TLC板和用作展開溶劑，使用的是在柱色譜中用作洗提溶劑的溶劑。而且，在檢測(cè)中使用UV檢測(cè)器。關(guān)于用于柱色譜的硅凝膠，使用Merck的“Silica Gel 60”(70-230目)或Asahi Glass的“Microsphere GelD75-60A”。術(shù)語(yǔ)“室溫是指10-35℃。實(shí)施例12-甲硫基-7，9-二羥-10，11-二氫二苯并[b，f]硫雜庚英-10-酮(實(shí)施例1化合物)的制備 羧酸(42)的合成將(100毫升×3)苯加入到60.8克(F.W.202.66，0.30毫摩爾)5-硫甲基-2-氯苯甲酸(41)、21.0克(F.W.338.448，0.15毫摩爾)3，5-二甲氧基二硫化物(9)、21.0克(F.W.138.21，0.15毫摩爾)碳酸鉀和300毫升N-甲基-2-吡咯烷酮的混合物中，生成的混合物用Dean-Stark水分離器共沸干燥后在135℃加熱。向這種反應(yīng)溶液中加入9.53克(F.W.63.55，0.15摩爾)銅粉和28.57(F.W.190.45，0.15摩爾)碘化亞銅(I)，并在135℃下攪拌5.5小時(shí)。這種反應(yīng)混合物通過(guò)靜置冷卻后，向其中加入冰水和乙酸乙酯，生成的溶液用濃鹽酸調(diào)至pH2后過(guò)濾。分離有機(jī)層，用水徹底洗滌后用飽和氯化鈉水溶液進(jìn)行鹽析。在用無(wú)水硫酸鎂干燥后濃縮，生成的粗羧酸從2-丁酮-異丙醚中重結(jié)晶，得到65.08克羧酸化合物(42)?？偖a(chǎn)量65.08克(65％)+11.03克母液(純度40％)。(TLC；展開溶劑乙酸乙酯∶己烷＝1∶2或1∶1)。MS(EI)336，318，303，244NMR(CDCl3)2.48(3H，s，CH3)，3.78(6H，s，CH3×2)，6.50(1H，d，J＝2.2Hz，Ar-H)，6.69(1H，d，J＝2.2Hz，Ar-H)，6.91(1H，d，J＝8.5Hz，Ar-H)，7.22(1H，dd，J＝8.5，2.2Hz，Ar-H)，7.97(1H，d，J＝2.2Hz，Ar-H)醇(43)的合成在室溫下，將6.24克(F.W37.83，165.0毫摩爾)硼氫化鈉的分小份加入到含50.45克(F.W.336.432，150毫摩爾)羧酸(42)的220毫升四氫呋喃溶液中，然后，向其中逐滴加入20.29毫升(F.W.141.93，d＝1.154，165.0毫摩爾)三氟化硼二乙醚合物。生成的混合物在室溫下攪拌1小時(shí)。向反應(yīng)溶液中慢慢地加入冰水。生成的溶液用乙酸乙酯提取，提取液用飽和的氯化鈉水溶液洗滌三次。在用無(wú)水硫酸鎂干燥后，在減壓下除去溶劑。殘留物從二異丙醚中重結(jié)晶，得到46.23克醇(43)。這些結(jié)晶再?gòu)囊宜嵋阴?己烷中重結(jié)晶，得到43，61克(77％)產(chǎn)品。(TLC；乙酸乙酯∶己烷＝1∶2)。MS(EI)322，303，289，273NMR(CDCl3)2.51(3H，s，CH3)，3.71(6H，s，CH3×2)，4.74(2H，d，J＝6.3Hz，CH2)，6.26(3H，s，Ar-H)，6.85(1H，dd，J＝8.5，2.2Hz，Ar-H)，7.40(1H，d，J＝2.2Hz，Ar-H)，7.42(1H，d，J＝8.5Hz，Ar-H)溴化物(44)的合成在0℃將6.4毫升(F.W.118.97，d＝1.631，64.4毫摩爾)三溴化磷加入到含59.06克(F.W.332.449，75.5毫摩爾)的醇(43)的二氯甲烷(127毫升)溶液中，并在同樣溫度攪拌30分鐘。反應(yīng)溶液在室溫下繼續(xù)攪拌30分鐘。向該反應(yīng)混合物加入冰水，生成的溶液用乙酸乙酯提取，提取液用水洗滌后用飽和氯化鈉水溶液洗滌。在用無(wú)水硫酸鎂干燥后，在減壓下除去溶劑。殘留物用硅凝膠柱為(展開溶劑乙酸乙酯∶己烷＝1∶5)提純后，從乙酸乙酯己烷中重結(jié)晶，得到57.74克(82％)溴化物(44)。(TLC；乙酸乙酯∶己烷＝1∶4)。MS(EI)386，384NMR(CDCl3)2.50(3H，s，CH3)，3.73(6H，s，CH3×2)，4.64(2H，s，CH2)，6.28(1H，d，J＝2.2Hz，Ar-H)，6.33(2H，d，J＝2.2Hz，Ar-H)，7.12(1H，dd，J＝8.2，2.4Hz，Ar-H)，7.33(1H，d，J＝8.2Hz，Ar-H)，7.35(1H，d，J＝2.4Hz，Ar-H)腈化合物(45)的合成將57.74克(F.W.385.346，149.8毫爾)溴化物(44)溶于127毫升二甲亞砜中。向這種溶液加入11.02克(F.W.49.01，224.8毫摩爾)氰化鈉，并在80℃攪拌45分鐘。在用冰水冷卻下，向反應(yīng)溶液加入水，得到的溶液用乙酸乙酯提取三次。提取液用水洗滌后用飽和氯化鈉水溶液洗滌。在用無(wú)水硫酸鎂干燥后，在減壓下除去溶劑。殘留物從乙酸乙酯-己烷中重結(jié)晶，得到34.83克(70％)腈化合物(45)。(TLC；乙酸乙酯∶己烷＝1∶4)。MS(EI)331NMR(CDCl3)2.53(3H，s，CH3)，3.72(6H，s，CH3)，3.85(3H，s，CH3)，6.20(2H，d，J＝2.5Hz，Ar-H)，6.27(1H，d，J＝2.5Hz，Ar-H)，7.19(1H，dd，J＝8.5，2.3Hz，Ar-H)，7.44(1H，d，J＝2.3Hz，Ar-H)，7.45(1H，d，J＝8.5Hz，Ar-H)苯乙酸(46)的合成將75毫升6N氫氧化鈉水溶液[18.06克(F.W.40.00，450毫摩爾)氫氧化鈉]加入到含30.07克(F.W.331.46，90.8毫摩爾)腈化合物(45)的75毫升乙醇溶液中，在110℃下攪拌過(guò)夜。向這種反應(yīng)溶液加入冰水，生成的溶液用濃鹽酸調(diào)pH2。這樣得到的反應(yīng)溶液用乙酸乙酯提取，提取液用水洗滌后用飽和氯化鈉水溶液洗滌。在用無(wú)水硫酸鎂干燥后，在減壓下完全除去溶劑，殘留物從苯-己烷中重結(jié)晶，得到28.86克(91％)苯乙酸(46)。(TLC；乙酸乙酯∶己烷＝1∶2或1∶1)。MS(EI)350，273NMR(CDCl3)2.49(3H，s，CH3)，3.70(6H，s，CH3)，3.84(1H，s，CH2)，6.25(3H，m，Ar-H)，7.15(1H，dd，J＝8.5，2.3Hz，Ar-H)，7.21(1H，d，J＝2.3Hz，Ar-H)，7.42(1H，d，J＝8.5Hz，Ar-H)，12.91(1H，s，OH)環(huán)化化合物(47)的合成將140毫升甲磺酸加入到27.89克(F.W.350.495，32.0毫摩爾)羧酸(46)中，將其溶解。生成的溶液在40℃攪拌1天。向這種溶液加入冰水沉淀環(huán)化化合物。通過(guò)過(guò)濾分離環(huán)化化合物并用乙酸乙酯提取，用傳統(tǒng)的方法處理，得到粗產(chǎn)物。這種粗產(chǎn)物從己烷-二氯甲烷中重結(jié)晶，得到15.22克(58％)環(huán)化化合物(47)。(TLC乙酸乙酯∶己烷＝1∶2)。MS(EI)332，347，269NMR(CDCl3)2.49(3H，s，CH3)，3.81(3H，s，CH3)，3.85(3H，s，CH3)，4.19(1H，s，CH2)，6.36(1H，d，J＝2.5Hz，Ar-H)，6.66(1H，d，J＝2.3Hz，Ar-H)，7.04(1H，dd，J＝8.5，2.2Hz，Ar-H)，7.22(1H，d，J＝2.2Hz，Ar-H)，7.46(1H，d，J＝8.5Hz，Ar-H)7-甲基硫-7，9-二羥基-10，11-二氫二苯并[b，f]硫雜庚英10-酮(實(shí)施例1的化合物)的合成將120克吡啶氫氯化物加入到27.88克(F.W.332.44，1.13毫摩爾)二甲氧基化合物(47)中，在195℃加熱攪拌1.5小時(shí)，然后，向其中慢慢地加入冰水。該反應(yīng)溶液用乙酸乙酯提取，提取液依次用1N鹽酸、水和飽和氯化鈉水溶液洗滌。在用無(wú)水硫酸鎂干燥后，濃縮這樣得到的提取液。殘留物用凝膠柱色譜(展開溶劑乙酸乙酯∶己烷＝1∶2)提取。而且，該殘留物從異丙醇-2-丁酮中得結(jié)晶，得到19.40克(64％)標(biāo)題化合物。實(shí)施例28-甲基硫-10，11-10，11-二氫-二苯并[b，f]硫雜庚英-1，3-二醇(實(shí)施例2化合物)的制備 將665毫克(F.W.332.43，2.0毫摩爾)環(huán)化化合物(47)溶于50毫升乙二醇中，并向其中加入2.9毫升(F.W.50.06，d＝1.032，60.0毫摩爾)肼一水合物和4.04克(F.W.56.11，72.0毫摩爾)氫氧化鉀，并在80℃攪拌1.5小時(shí)。在溫度升到140℃后，該反應(yīng)溶液繼續(xù)攪拌5小時(shí)。在用冰冷卻下，通過(guò)添加1N鹽酸中和該反應(yīng)溶液。這樣中和的反應(yīng)溶液用乙酸乙酯提取，提取液用水洗滌后用飽和氯化鈉水溶液洗滌。在用無(wú)水硫酸鈉干燥后，在減壓下完全除去溶劑，得到粗產(chǎn)品。殘留物用凝膠柱色譜(展開溶劑己烷∶乙酸乙酯＝19∶1)提取，得到238.5克(37.5％)還原化合物(48)。
將3.0克吡啶氫氯化物加入到238.5克(F.W.318.45，0.75毫摩爾)還原化合物(48)中，在200℃加熱攪拌6小時(shí)，然后，向其中慢慢地加入冰水。生成的溶液用乙酸乙酯提取，提取液依次用1N鹽酸、水和飽和氯化馀水溶液洗滌。在用無(wú)水硫酸鈉干燥后，濃縮這樣得到的提取液。殘留物用硅凝膠柱色譜(展開溶劑己烷∶乙酸乙酯＝19∶1)提取。而且，從己烷-乙酸乙酯中重結(jié)晶，得到132.7毫升(61％)標(biāo)題化合物。實(shí)施例311-二乙基-7，9-二羥基-10，11-二氫二苯并[b，f]硫雜庚英-10-酮(實(shí)施例3化合物)的制備 將200毫升溶解了5.72克(F.W.286.34，20.0毫摩爾)化合物(49)的四氫呋喃溶液逐滴加入到含1.92克(60％含量，F(xiàn).W.24.00，48.0毫摩爾)氫化鈉的50毫升四氫呋喃懸浮液中。生成的懸浮液在室溫下攪拌30分鐘后，向其中加入3.84毫升(F.W.155.97，d＝1.94，48.0毫摩爾)乙基碘，并在室溫下繼續(xù)攪拌2天。在用冰冷卻下，向該反應(yīng)溶液加入氯化銨，在減壓下完全除去四氫呋喃后，殘留液用乙酸乙酯提取，提取液用水洗滌后用包飽和氯化鈉水溶液洗滌。在用無(wú)水硫酸鈉干燥后，在減壓下完全除去溶劑，得到9.34克粗產(chǎn)物。該粗產(chǎn)物用硅凝膠柱色譜)展開溶劑己烷∶乙酸乙酯＝9∶1-3∶1)提純，得到3.62克化合物(50)與化合物(51)的混合物和2.62克(F.W.342.45，7.65毫摩爾，38.2％)化合物(52)。副產(chǎn)物(52)用乙醇-濃鹽酸進(jìn)行處理，轉(zhuǎn)換成化合物(51)?；衔?51)重復(fù)上述的反應(yīng)，就生成化合物(50)。
將產(chǎn)物(50)合并并用硅凝膠柱色譜(展開溶劑己烷∶乙酸乙酯＝9∶1-5∶1)提純，得到3.73克(F.W.342.45，10.89摩爾，54.5％)化合物(50)。按實(shí)施例1的方法進(jìn)行脫甲基化反應(yīng)，得到標(biāo)題化合物。實(shí)施例411-乙基-7，9-二羥基-10，11-二氫二苯并[b，f]硫雜庚英-10-酮(實(shí)施例4化合物)的制備 在0℃將500毫升含30克(F.W.86.34，105毫摩爾)化合物(49)的四氫呋喃溶液逐滴加入到叔丁醇鉀(12.3克，110毫摩爾)和500毫升四氫呋喃的懸浮液中。這種懸浮液在室溫下攪拌2小時(shí)后冷卻到0℃，向其中加入16.8毫升(F.W.155.97，d＝1.94，210.0毫摩爾)乙基碘，并在室溫下繼續(xù)攪拌20小時(shí)。在用冰冷卻下，向該反應(yīng)溶液加入鹽酸，在減壓下完全除去四氫呋喃后，殘留液用乙酸乙酯提取，提取液用水洗滌后用飽和氯化鈉水溶液洗滌，在用無(wú)水硫酸鎂干燥后，在減壓下除去溶劑，殘留物用硅凝膠柱色譜(展開溶劑己烷∶乙酸乙酯＝4∶1)提純，從甲醇中重結(jié)晶，得到18.7克(產(chǎn)率57％)化合物(51)?；衔?51)脫甲基化反應(yīng)按與實(shí)施例1相同的方法進(jìn)行，得到14.8克標(biāo)題化合物。實(shí)施例53-(2-噻吩基)-7，9-二羥基-10，11-二氫二苯并[b，f]氧雜庚英-10-酮(實(shí)施例5化合物)的制備 將5毫升六甲基磷酸三酰胺加入到3-溴-7，9-二羥基-10，11-二氫二苯并[b，f]氧雜庚英-10-酮(27)(500毫克，1.4毫摩爾)、2-(三丁基甲錫烷基)噻吩(0.9毫升，2.8毫摩爾)和四(三苯基膦)鈀(82.5毫克，0.07毫摩爾)中，在100℃下攪拌1小時(shí)。在反應(yīng)完成后，反應(yīng)溶液用二乙醚和水提取，有機(jī)層用水洗滌后用飽和氯化鈉水溶液洗滌，并用無(wú)水硫酸鎂干燥，在減壓下完全除去溶劑。殘留物用硅凝膠柱色譜(展開溶劑己烷∶乙酸乙酯＝1∶1)提純，得到538毫克(產(chǎn)率89％)3-(2-噻吩基)-7，9-二羥基-10，11-二氫二苯并[b，f]氧雜庚英-10-酮。按實(shí)施例1的方法進(jìn)行脫甲基化反應(yīng)得到標(biāo)題化合物。實(shí)施例63-苯基-7，9-二羥基-10，11-二氫二苯并[b，f]氧雜庚英-10-酮(實(shí)施例6化合物)的制備 將5毫升甲苯加入到3-碘-7，9-二羥基-10，11-二氫二苯并[b，f]氧雜庚英-10-酮(52)(403毫克，1.0毫摩爾)、苯硼酸(186毫克，1.5毫摩爾)、2M碳酸鉀水溶液(0.6毫升，1.2毫摩爾)和四(三苯基膦)鈀(118毫克，0.10毫摩爾)中，在125℃下攪拌19小時(shí)。在反應(yīng)完成后，用稀鹽中和反應(yīng)溶液，并用乙酸乙酯提取。有機(jī)層用水洗滌后用飽和氯化鈉水溶液洗滌，用無(wú)水硫酸鎂干燥，在減壓下除去溶劑后，殘留物用硅凝膠柱色譜(展開溶劑己烷∶乙酸乙酯＝2∶1)提純，得到108毫克(產(chǎn)率31％)3-苯基-7，9二羥基-10，11-二氫二苯并[b，f]氧雜庚英-10-酮。按與實(shí)施例1方法進(jìn)行脫甲基化反應(yīng)，得到標(biāo)題化合物。實(shí)施例77-苯基-10，11-二氫-二苯并[b，f]氧雜庚英-1，3-二醇(實(shí)施例7的化合物)的制備 將5毫升水加入到通過(guò)還原前述化合物(27)10-位羰基得到的1，3-二甲氧基-7-溴-10，11-二氫二苯并[b，f]氧雜庚英(53)(970毫克，2.9毫摩爾)、苯硼酸(380毫克，3.1毫摩爾)、碳酸鉀(1.98毫克，14.3毫摩爾)、乙酸鈀(20毫克，0.09毫摩爾)和四溴化正叔丁基銨(920毫克，2.9毫摩爾)中，在70℃下攪拌1小時(shí)。在反應(yīng)完成后，反應(yīng)溶液用稀鹽酸中和，并用乙酸乙酯提取。有機(jī)層用水洗滌后用飽和氯化馀水溶液洗滌，并用無(wú)水硫酸鎂干燥，在減壓下除蒸餾除去溶劑。殘留物用硅凝膠柱色譜(展開溶劑己烷∶乙酸乙酯10∶1)，定量得到1.05克1，3-甲氧基-7-苯基-10，11-二氫二苯并[b，f]氧雜庚英。按實(shí)施例1方法進(jìn)行脫甲基化反應(yīng)得到標(biāo)題化合物。實(shí)施例83-碘-7，9-二羥基-10，11-二氫二苯并[b，f]硫雜庚英-10-酮(實(shí)施例8化合物)的制備 羧酸(55)的合成將14.1克(F.W.282.46，50.0毫摩爾，)2-氯-3-碘苯甲酸(54)、8.46克(F.化合物38.44，25.0毫摩爾)二硫化物(9)、1.58克(F.W.63.55，25.0毫摩爾)銅粉，4.76克(F.W.190.45，25.0毫摩爾)碘化亞銅、12.4克(F.W.138.21，90.0毫摩爾)碳酸鉀和100毫升N-甲基-2-吡嚷烷酮的混合物在120℃攪拌1.5小時(shí)。這種反應(yīng)溶液通過(guò)靜置冷卻后，用4N鹽酸調(diào)至pH2。生成的溶液用乙酸乙酯提取，依次用水和飽和氯化鈉水溶液洗滌。在用無(wú)水硫鈉干燥后，在減壓下除去溶劑，生成的粗羧酸用乙酸乙酯中再結(jié)晶，得到4.2克(F.W.416。23，10.1毫摩爾)羧酸(55)，重結(jié)晶后的濾液進(jìn)一步結(jié)晶(從乙酸乙酯中)，得到3.45克(F.W.16.23，8.3毫摩爾)羧酸(55)。產(chǎn)率36.8％。醇(56)的合成將722毫克硼氫化鈉加入到含7.66克(F.W.416.23，18.4毫摩爾)羧酸(55)的20毫升四氫呋喃溶液中，然后，向其中逐滴加入2.74毫升三氟化硼二乙醚化物。生成的混合物在室溫下攪拌45分鐘。向該反應(yīng)溶液慢慢地加入冰水。這樣得到的反應(yīng)溶液用乙酸乙酯提取，并用飽和氯化鈉水溶液洗滌。在用無(wú)水硫酸鎂干燥后，在減壓下除去溶劑。生成的粗產(chǎn)物用柱色譜(展開溶劑己烷∶乙酸乙酯＝4∶1)提純，定量得到7.59克(F.W.402.25)醇(56)。溴化物(57)的合成在0℃將0.62毫升三溴化磷加入到含7.49克(F.W.402.25)粗醇(56)的20毫升二氯甲烷溶液中，并在室溫下攪拌30分鐘。向該反應(yīng)溶液中慢慢地加入冰水。該反應(yīng)溶液繼續(xù)在室溫下攪拌30分鐘，然后，用二氯甲烷提取，提取液用水洗滌后用飽和氯化鈉水溶液洗滌。在用無(wú)水硫酸干燥后，在減壓下除去溶劑。其結(jié)果得到粗產(chǎn)物。這種粗產(chǎn)物用奎凝膠柱色譜(展開溶劑己烷∶乙酸乙酯＝4∶1)提純，得到5.14克(F.W.465.14，11.05毫摩爾)溴化物(57)。腈化物(58)的合成將5.00克(F.W.465.14，10.75毫摩爾)溴化物(57)溶于20毫升二甲亞砜中。向該溶液中加入630毫克氰化鈉，在80℃下攪拌1小時(shí)。在用冰水冷卻下，將水加入到生成的溶液中，然后，得到的溶液用乙酸乙酯提取，提取液用依次用水和飽和氯化鈉水溶液洗滌。在用無(wú)水硫酸鎂干燥后，在減壓下除去溶劑，這樣得到的粗產(chǎn)物用硅凝膠柱色譜(展開溶劑己烷∶乙酸乙酯＝3∶1)提純，得到2.30克(F.W.411.26，5.59毫摩爾)腈化合物(58)和2.06克(F.W.411.26)粗腈化合物(58)。羧酸(59)的合成將2.27克(F.W.411.26，5.5毫摩爾)腈化合物(58)加入到30毫升乙醇中，通過(guò)升溫到110℃將其完全溶解。將2.35毫升1N氫氧化鈉水溶液加入到這種溶液中。生成的溶液在110℃下繼續(xù)攪拌過(guò)夜。向反應(yīng)溶液中添加冰，得到的溶液用1N鹽酸中和。得到的溶液用乙酸乙酯提取，提取液用水和飽和的氯化鈉水溶液洗滌。在用無(wú)水硫酸鎂干燥后，在減壓下完全除去溶劑，得到2.36克(F.W.430.26)粗羧酸(59)。環(huán)化化合物(60)的合成將60毫升甲磺酸加入到4.40克(F.W.430.26毫摩爾)粗羧酸(59)中以溶解粗羧酸(59)。得到的溶液在室溫下攪拌過(guò)夜。在用冰冷卻下向反應(yīng)溶液加入水，然后，生成的溶液用乙酸乙酯提取，提取液用水洗滌后用飽和氯化鈉水溶液洗滌，在用無(wú)水硫酸鎂干燥后，完全除去溶劑，得到粗產(chǎn)物，然后該粗產(chǎn)物用硅凝膠柱色譜(展開溶劑己烷∶乙酸乙酯＝4∶1)提純。而且，這樣得到的產(chǎn)物從己烷和從二氯甲烷和從己烷和乙酸乙酯中重結(jié)晶，得到1.82克(F.W.412.24，4.4毫摩爾)環(huán)化化合物(60)。在這些步驟中的收率41.1％。3-碘-7，9-二羥基-10，11-二氫二苯并[b，f]硫雜庚英-10-酮(實(shí)施例8的化合物)的合成將2.00克吡啶氫氯化物加入到412.2毫克(F.W.412.24，1.0毫摩爾)中并將溫度升到200℃。生成的溶液在200℃下攪拌2小時(shí)后，慢慢地向其中加入冰水。這樣得到的反應(yīng)溶液用加入少量四氫呋喃的乙酸乙酯提取，提取液依次用1N鹽酸、水和飽氯化鈉水溶液洗滌。在用無(wú)水硫酸鎂干燥后，在減壓下完全除去溶劑，得到289.1毫克粗產(chǎn)物。這種粗產(chǎn)物用硅凝膠柱色譜(展開溶劑己烷∶乙酸乙酯＝9∶1-4∶1)提純。而且，這樣得到的產(chǎn)物從氯仿中重結(jié)晶，得到150.1毫克(F.W.384.19，39.1毫摩爾)標(biāo)題化合物。產(chǎn)率39.1％。實(shí)施例93-碘-7，9-二羥基-10，11-二氫二苯并[b，f]硫雜庚英-10-酮(實(shí)施例9化合物)的制備 羧酸(61)的合成將58.87毫克(F.W.235.47，0.25毫摩爾)3-溴-2-氯苯甲酸(3)、42.31毫克(F.W.338.44，0.10毫摩爾)二硫化物(80％)(9)、7.94毫克(F.W.63.55，0.125毫摩爾)銅粉、23.81毫克(F.W.190.45，0125毫摩爾)碘化亞銅(I)、41.46毫克(F.W.138.21，0.30毫摩爾)碳酸鉀和3毫升N-甲基-2-吡咯烷酮的混合溶液在150℃下攪拌2.5小時(shí)。該反應(yīng)溶液通過(guò)靜置冷卻，用1N鹽酸調(diào)至pH2，生成的溶液用乙酸乙酯提取，并依次用水和飽和氯化鈉水溶液洗滌。在用無(wú)水硫酸鈉干燥后，得到粗羧酸(61)(F.W.36.23)。通過(guò)HPLC測(cè)定產(chǎn)率為64.5％。在羧酸(61)的合成后，步驟按實(shí)施例8方法進(jìn)行，得到標(biāo)題化合物。實(shí)施例108-丙炔酰-10，11-二氫二苯并[b，f]氧雜庚英-1，3-二醇(實(shí)施例10的化合物)的制備 將丙酰氯(668μL，7.7毫升)加入到含1克(7.5毫摩爾)氯化鋁的3毫升無(wú)水二氯甲烷懸浮液中，并在室瘟下攪拌1小時(shí)。在0℃將該溶液逐滴加入到含10，11-二氫二苯并[b，f]氧雜庚英-1，3-二醇二乙酸酯(62)(300毫克，0.96毫摩爾)的5毫升二氯甲烷溶液中，并在室溫下攪拌1小時(shí)。在0℃下向該反應(yīng)溶液逐滴加入10毫升甲醇和3毫升20％氫氧化鈉水溶液，并在室溫下攪拌30分鐘。在反應(yīng)完成后，將反應(yīng)溶液注入鹽酸-冰水中，并用乙酸乙酯提取，有機(jī)層用水洗滌后用飽和氯化鈉水溶液洗滌，用無(wú)水硫酸鎂干燥后，在減壓下蒸餾除去溶劑。殘留物用硅凝膠柱色譜(展開溶劑己烷∶乙酸乙酯＝2∶1)提純，并從乙酸乙酯和己烷中重結(jié)晶，得到190毫克(產(chǎn)率70％)膚色針狀的標(biāo)題化合物。實(shí)施例118-(1-羥基亞氨基乙基)-10，11-二氫二苯并[b，f]硫雜庚英-1，3-二醇(實(shí)施例11的化合物)的制備 將180毫克8-乙?；?10，11-二氫二苯并[b，f]硫雜庚英-1，3-二醇(63)溶于乙醇中，向其中加入1毫升水溶解49毫克羥胺氫氯化物和100毫克乙酸鈉的水溶液。該混合溶液在120℃下攪拌3小時(shí)，在減壓下濃縮后，用乙酸乙酯提取。有機(jī)層用水和飽和氯化鈉水溶液洗滌后，用無(wú)水硫酸鎂干燥，減壓下蒸餾除去溶劑。殘留物用硅凝膠柱色譜(展開溶劑己烷∶乙酸乙酯＝1∶1)提純。從氯仿-己烷中重結(jié)晶，得到120毫克膚色無(wú)定型標(biāo)題化合物(產(chǎn)率63％)。熔點(diǎn)215.4-217.5℃。實(shí)施例128-己基-10，11-二氫二苯并[b，f]氧雜庚英-1，3-二醇(實(shí)施例12化合物)的制備 在一壓力反應(yīng)容器中，向其中添加200毫克2-溴-7，9-二甲氧基-10，11-二氫二苯并[b，f]氧雜庚英-10-酮(64)、32毫克鈀配合物、34毫克三苯基膦和11.8毫克碘化銅，再向其中加入3毫升乙腈(脫水的)并進(jìn)行攪拌。在室溫下，向該溶液加入O，N-二(三甲基甲硅烷基)乙酰胺(下文稱“BDA”)，并進(jìn)行攪拌5分鐘，進(jìn)行甲硅烷化反應(yīng)。在甲硅烷化反應(yīng)后，添加110μL 1-己炔和250μLN，N-二異丙其乙基胺，將容器密封加熱，在加熱下于120℃攪拌17小時(shí)。在反應(yīng)完成后，反應(yīng)溶液用乙酸乙酯和稀鹽酸提取。有機(jī)層用水和飽和氯化鈉水溶液洗滌后，用無(wú)水硫酸鎂干燥，在減壓下蒸餾除去溶劑。殘留物用硅凝膠柱色譜(展開溶劑己烷∶乙酸乙酯＝3∶1)提純。向這樣得到的油狀物質(zhì)中加入5毫升乙酸乙酯溶解該油狀物質(zhì)，并向其中添加20毫克鈀-碳進(jìn)行加氫反應(yīng)過(guò)夜。在反應(yīng)完成后，過(guò)濾反應(yīng)溶液，濃縮，殘留物用硅凝膠柱色譜(展開溶劑己烷∶乙酸乙酯＝7∶1)提純。從氯仿-己烷中重結(jié)晶后，得到49.3毫克無(wú)色片狀標(biāo)題化合物(產(chǎn)率24.3％)。
本發(fā)明的各種化合物按上述每一實(shí)施例中所述的方法合成。包括在實(shí)施例1-12中合成的化合物的總共178種化合物的結(jié)構(gòu)和用在下述實(shí)驗(yàn)實(shí)施例中使用的化合物納如下。這些化合物可以通過(guò)(1)Ullmann反應(yīng)；(2)-1 Friedel-Crafts反應(yīng)或(2)-2光反應(yīng)；(3)碳原子增加反應(yīng)；(4)鹵原子轉(zhuǎn)換成其它的官能團(tuán)的轉(zhuǎn)換反應(yīng)；(5)引入烷基或烷基羰基(6)在10-位的轉(zhuǎn)換反應(yīng)；和(7)按與參考實(shí)施例和實(shí)施例的制備方法相同的方法的脫保護(hù)反應(yīng)，每一種化合物的制備步驟將在表1中解釋。
另外，在表2-表18列出了這些化合物性質(zhì)的數(shù)據(jù)。
表1


表2(1)

表2(2)

表3(1)

表3(2)

表4(1)

表4(2)

表5(1)

表5(2)

表6(1)

表6(2)

表7(1)

表7(2)

表8(1)

表8(2)

表9(1)

表9(2)

表10(1)

表10(2)

表11(1)

表11(2)

表12(1)

表12(2)

表13(1)

表13(2)

表14(1)

表14(2)

表15(1)

表15(2)

表16(1)

表16(2)

表17(1)

表17(2)

表18

實(shí)施例164 11-乙基-7，9-二羥基-10，11-二氫二苯并[b，f]硫雜庚英-10-酮(實(shí)施例4化合物)的制備 實(shí)施例4羧酸(67)的合成在150℃將39.3克(F.W.254.19，255毫摩爾)硫代水楊酸(65)、55.4克(F.W.217.06，255毫摩爾)4-溴藜蘆醚、1.90克(F.W.63.55，30.0毫摩爾)銅粉、5.7克(F.W.190.45，30.0毫摩爾)碘化亞銅(I)、45.0克(F.W.138.21，326毫摩爾)碳酸鉀和120毫升N-甲基-2-吡咯烷酮的混合物攪拌4小時(shí)。反應(yīng)后，反應(yīng)溶液通過(guò)靜置冷卻到70-80℃，向其中加入冰水，生成的溶液用鹽酸調(diào)至pH2。通過(guò)過(guò)濾收集粗結(jié)晶，依次用水、二異苯醚和己烷洗滌并干燥，得到74.4克粗產(chǎn)物。該產(chǎn)物從1，4-二惡烷中重結(jié)晶，得到55克羧酸(67)。將乙酸乙酯加入到粗羧酸中，通過(guò)濃縮得到母液，生成的溶液過(guò)濾后，殘留物用乙酸乙酯洗滌，得到6.1克(總收率83％)羧酸(67)。醇(68)的合成在0℃，將10.4克(F.W.37.83，274毫摩爾)硼氫化鈉加入含75.2克(F.W.290.34，259毫摩爾)羧酸(67)的200毫升四氫呋喃溶液中，然后，在相同溫度下，向其中逐滴加入37.0毫升(F.W.141.93，d＝1.154，301毫摩爾)三氟化硼二乙醚化物，生成的溶液在室溫下攪拌1小時(shí)。向該溶液中慢慢地加入冰水，生成的溶液用乙酸乙酯提取，提取液用水洗滌后用飽和氯化鈉水溶液洗滌。得到的反應(yīng)溶液用無(wú)水硫酸鎂干燥，在減壓下除去溶劑得到73.4克粗醇(68)。溴化物(69)的合成在0℃將8.5毫升(F.W.270.70，d＝2.850，89.0毫摩爾)三溴化磷加入到含73.4克(F.W.276.36)粗醇(68)的100毫升二氯甲烷的溶液中。在室溫下攪拌30分鐘后，該溶液加到碎冰上。該溶液在室溫下攪拌30分鐘后，向其中加入水，生成的溶液用二氯甲烷提取，提取液用水和飽氯化鈉水溶液洗滌。得到的溶液用無(wú)水硫酸鎂干燥后，在減壓下除去溶劑。其結(jié)果得到83.4克粗產(chǎn)物。這種粗溴化物從二氯甲烷-己烷中重結(jié)晶，得到75.2克溴化物(69)。在兩步驟中的收率86％。腈化合物(70)的合成將1.76克(F.W.49.01，36.0毫摩爾)氰化鈉溶于15毫升水后，向其中加入20毫升乙醇。在室溫下，向生成的溶液中慢慢地添加10.2克(F.W.339.25，30.0毫摩爾)溴化物(69)。該混合溶液加熱80℃并在相同溫度下攪拌30分鐘。這種反應(yīng)溶液通過(guò)靜置冷卻到室溫，同時(shí)劇烈地?cái)嚢?。在減壓下除去乙醇，向殘留溶液添加水。通過(guò)過(guò)濾收集沉淀的粗產(chǎn)物并用水洗滌。干燥后，得到8.31克粗腈化合物。這些粗腈化合物從乙酸乙酯-己烷中重結(jié)晶，得到7.30克(產(chǎn)率85.3％)腈化合物(70)。乙基化的化合物(71)的合成將6.72毫升(F.W.155.95，d＝1.94，84.0毫摩爾)乙基碘逐滴加入到含22.8克(F.W.285.37，80.0毫摩爾)腈化合物(70)的50毫升二氯甲烷溶液中并攪拌。而且，向其中加入27.2克(F.W.339.54，80.0毫摩爾)硫酸氫四丁基銨，以完全溶解腈化合物(70)。向該溶液逐滴加入20％氫氧化鈉水溶液(80克)后，在室溫下攪拌1小時(shí)。在用冰冷卻下，通過(guò)添加4N鹽中和反應(yīng)溶液，用二氯甲烷提取，有機(jī)層用水和飽和氯化鈉水溶液洗滌。得到的溶液用無(wú)水硫酸鎂干燥，在減壓下除去溶劑得到油狀產(chǎn)物。向殘留物中添加3∶1＝己烷∶乙酸乙酯混合物，以通過(guò)過(guò)濾除去碘化四丁基銨。在減壓下除去濾液，得到27.0克粗乙基化化合物(71)。苯乙酸(72)的合成將30％氫氧化鈉水溶液(42.7克)加入到27.0克(F.W.313.41，77.2毫摩爾)粗乙基化化合物(71)和66毫升乙二醇的混合物中。生成的溶液在150℃下攪拌過(guò)夜。向該反應(yīng)溶液加入冰，生成的溶液用4N鹽酸中和。中和的溶液用乙酸乙酯提取，提取液用水洗滌后用飽和氯化鈉水溶液洗滌。得到的溶液用無(wú)水硫酸鎂干燥后，在減壓下完全除去溶劑，得到29.0克粗苯乙酸到(72)。這種粗苯乙酸從乙酸乙酯-己烷中重結(jié)晶，得到23.0克苯乙酸(72)。在兩步驟中的收率為87％。環(huán)化化合物(51)的合成將50毫升甲磺酸加入到10.0克(F.W.332.41，30.1毫摩爾)干燥的苯乙酸(72)中，將苯乙酸(72)溶解后，在室溫下攪拌過(guò)夜。在用冰冷卻下向反應(yīng)溶液中加入水，生成的溶液用乙酸乙酯和水提取，有機(jī)層用水洗滌后用飽和氯化鈉水溶液洗滌。得到的溶液用無(wú)水硫酸鈉干燥，在減壓下除去溶劑，得到9.52克粗產(chǎn)物。將少量乙酸乙酯加入到通過(guò)過(guò)濾收集的這種粗產(chǎn)物中，殘留物用少量乙酸乙酯洗滌，得到8.84克(產(chǎn)率93.4％)環(huán)化化合物(52)。
將150克吡啶氫氯化物加入到25.0克(F.W.314.40，80.0毫摩爾)環(huán)化化合物(51)中并在200℃攪拌2小時(shí)。向該反應(yīng)混合物加入稀鹽酸和乙酸乙酯，提取生成的溶液，有機(jī)層用水洗滌后用飽和氯化鈉水溶液洗滌，用無(wú)水硫鎂干燥。將濃縮的殘留物溶于800毫升乙酸乙酯中，極性物質(zhì)被吸附在50克硅膠和25克Flrisil上，過(guò)濾，濃縮濾液中的乙酸乙酯，殘留物從乙酸乙酯-己烷中重結(jié)晶，得到19.9克(產(chǎn)率87％)的標(biāo)題化合物。實(shí)施例16511-乙基-7，9-二羥基-10，11-二氫二苯并[b，f]硫雜庚英-10-酮(實(shí)施例4化合物)的制備 乙基化化合物(74)的合成將在冰浴上的51.8克(F.W.339.54，153毫摩爾)硫酸氫四丁基銨和20％氫氧化鈉水溶液(300克)的懸浮液快速加入到含30.0克(196.05，153毫摩爾)腈化合物(73)和13.6毫升(F.W.155.97，d＝1.94，169毫摩爾)乙基碘的50毫升甲苯溶液中，在室溫下攪拌2小時(shí)。通過(guò)過(guò)濾分離產(chǎn)生的碘化四丁基銨結(jié)晶，該結(jié)晶用200毫升甲苯洗滌。有機(jī)層用水洗滌后用飽和氯化鈉水溶液洗滌，用無(wú)水硫酸鎂干燥。在減壓下除去溶劑，得到34.4克乙基化化合物(74)。羧酸(75)的合成將6N氫氧化鈉水溶液(75.0毫升)和75.0毫升乙醇加入到34.4克(F.W.224.10)乙基化化合物(74)中，在100℃攪拌2天。在減壓下除去乙醇后，將甲苯加入生成的溶液中進(jìn)行提取。向有機(jī)層添加濃鹽酸，使生成的溶液的pH3。這樣得到的溶液用乙酸乙酯提取，提取液用水洗滌后用飽和氯化鈉水溶液洗滌。在用無(wú)水硫鎂干燥后，得到約38克粗產(chǎn)品。該粗產(chǎn)品從己烷中重結(jié)晶，得到33。5克羧酸(75)。在這兩步驟中的收率為90％。苯乙酸(72)的合成26.7克(F.W.243.10，110毫摩爾)羧酸(75)、18.7克(F.W.170.23，110毫摩爾)3，4-二甲氧基噻吩(76)、3.50克(F.W.63.55，55.0毫摩爾)銅粉、10.5克(F.W.190.45，55.0毫摩爾)碘化亞銅(I)、18.2克(F.W.138.21，132毫摩爾)碳酸鉀和140毫升N-甲基-2-吡咯烷酮的混合物在140℃攪拌3.5小時(shí)。向反應(yīng)溶液中添加冰，在用冰冷卻下，生成的溶液用濃鹽酸調(diào)至pH6-7。向其中加入甲苯和水溶解產(chǎn)物，通過(guò)過(guò)濾分離不溶物。向?yàn)V液添加20％氫氧化鈉水溶液進(jìn)行提取。分離有機(jī)層并用2％氫氧化鈉水溶液繼續(xù)提取，在冰冷卻下，合并水相層用濃鹽調(diào)至pH2-3。得到的溶液用乙酸乙酯提取，有機(jī)層用水洗滌，用無(wú)水硫酸鎂干燥后，在減壓下除去溶劑，得到35.1克粗產(chǎn)物。該粗產(chǎn)物用少量二異丙醚洗滌后，干燥得到28.7克(收率78.6％)苯乙酸(72)。環(huán)化化合物(51)的合成將140毫升甲磺酸加入到28.6克(F.W.332.41，86.0摩爾)干燥的苯乙酸化合物(72)中，并在室溫下攪拌過(guò)夜。反應(yīng)溶液逐滴加入冰水，通過(guò)過(guò)濾收集沉并用水洗滌。干燥后，得到26.9克(產(chǎn)率99.4％)環(huán)化化合物(51)。
將56.6克吡啶氫氯化物加入18.9克(F.W.314.40，60.0毫摩爾)環(huán)化化合物(51)中，并在185℃攪拌6小時(shí)。反應(yīng)混合物完全冷卻到室溫后，向其中加入冰水和乙酸乙酯并提取生成的溶液。有機(jī)層用水和飽和氯化鈉水溶液洗滌后，用無(wú)水硫酸鈉基本上干燥后，在減壓下除去溶劑，得到16.2克粗產(chǎn)物。這種粗產(chǎn)物從60％異丙醇中重結(jié)晶，得到15.9克(產(chǎn)率92.4％)標(biāo)題化合物。實(shí)施例166(+)-11-乙基-7，9-二羥基-10，11-二氫二苯并[b，f]硫雜庚英-10-酮[實(shí)施例4化合物的旋光異構(gòu)體(+)]的制備實(shí)施例4的化合物通過(guò)下述條件下的柱進(jìn)行旋光拆分，得到一前峰。這種化合物的旋光率[αD(20℃)]為+16.7。柱CHIRALPAK AD移動(dòng)相正己烷/乙醇/乙酸＝40/60/0.1(體積/體積)實(shí)施例167(-)-11-乙基-7，9-二羥基-10，11-二氫二苯并[b，f]硫雜庚英-10-酮[實(shí)施例4化合物的旋光異構(gòu)體(-)]的制備實(shí)施例4的化合物通過(guò)下述條件下的柱進(jìn)行旋光拆分，得到一后峰。這種化合物的旋光率[αD(20℃)]為-16.7。柱CHIRALPAK AD移動(dòng)相正己烷/乙醇/乙酸＝40/60/0.1(體積/體積)實(shí)施例178α-乙基-2-溴苯乙酸(75)的制備已經(jīng)證實(shí)，通過(guò)按與實(shí)施例165直到第二步驟所述的相同方法得到的標(biāo)題化合物具有下述性質(zhì)。說(shuō)明無(wú)色片狀結(jié)晶熔點(diǎn)37-39℃(冷己烷)1H NMR(400MHz，CDCl3)δ0.94(3H，dd，J＝7.4，7.4Hz)，1.83(1H，ddq，J＝14.9，7.4，7.4Hz)，2.10(1H，ddq，J＝14.9，7.4，7.4Hz)，4.14(1H，dd，J＝7.4，7.4Hz)，7.12(1H，ddd，J＝8.0.7.5，1.6Hz)，7.29(1H，ddd，J＝7.8，7.5，1.2Hz)，6.94(1H，dd，J＝7.8，1.2Hz)，7.38(1H，dd，J＝8.0，1.6Hz)EIMS m/z244，242(M+)，199，197，171，169，163IR(KBr)cm-11705UVλmax(EtOH)nm(ε)274(40)，264(300)實(shí)施例179α-乙基-2-[(3，4-二甲氧苯基)硫]苯碘酸(72)的制備已經(jīng)證實(shí)，通過(guò)按與實(shí)施例164直到第三步驟所述的相同方法得到的標(biāo)題化合物具有下述性質(zhì)。說(shuō)明淺棕色無(wú)定形粉末熔點(diǎn)115.2-117.0℃(分解)1H NMR(400MHz，CDCl3)δ0.92(3H，dd，J＝7.4，7.4Hz)，1.79(1H，ddq，J＝14.8，7.4，7.4Hz)，2.12(1H，ddq，J＝14.8，7.4，7.4Hz)，3.79(3H，s)，3.87(3H，s)，4.33(1H，dd，J＝7.4，7.4Hz)，6.80(1H，d，J＝8.3Hz)，6.88(1H，d，J＝1.9Hz)，6.94(1H，dd，J＝8.3，1.9Hz)，7.14-7.26(3H，m)，7.37(1H，d，J＝1.8，Hz)EIMS m/z332(M+，Base)IR(KBr)cm-11705，1585，1504，1442UVλmax(EtOH)nm(ε)250(15200)，283(8000)實(shí)施例180將在0℃將溶解了1.4克(F.W.397.2，3.50毫摩爾)乙酰溴葡糖醛酸甲酯的6毫升丙酮分份加入到1.00克(F.W.286.37，3.50毫摩爾)實(shí)施例4的化合物和4毫升1N氫氧化鈉的混合物中，并并在室溫下攪拌6小時(shí)，同時(shí)用1N氫氧化鈉調(diào)值pH約6。在濃縮后，向濃溶液中加入11.2毫升的20％氫氧化鈉，并在室溫下攪拌30分鐘。冷卻后，供選擇地將5毫升濃鹽酸加入到得到的溶液中，生成的溶液用1N鹽酸調(diào)至pH2-3，用“HP-20填充柱進(jìn)行脫鹽。該柱用水徹底洗滌后，用100％的甲醇洗提所要求的餾分。通過(guò)硅凝膠色譜(硅凝膠8克；洗提液33％乙酸乙酯己烷→20％乙醇乙酸乙酯)從2.57克得到的粗產(chǎn)物中除去原料。在濃縮后，得到的粗產(chǎn)物用HPLC(檢測(cè)280nm；移動(dòng)相，含0.2％乙酸的50％MeCN-H2O)進(jìn)一步提純。將該濃縮的油狀物質(zhì)溶于二惡烷中并冷凍干燥，得到463毫克(產(chǎn)率36％)標(biāo)題化合物。試驗(yàn)實(shí)施例現(xiàn)在，參考試驗(yàn)實(shí)施例顯示了本發(fā)明的化合物的優(yōu)良藥物活性。試驗(yàn)實(shí)施例1氣管平滑肌收縮的擴(kuò)張作用使用豬的氣管平滑肌，考察本發(fā)明的化合物對(duì)氣管平滑肌收縮的作用。該方法參考“平滑肌手冊(cè)”(Bun′eido出版公司出版)P125-137。除去氣管軟骨粘液膜和豬氣管粘膜下層組織，制備最大直徑為約10毫米和最小直徑為約1.5毫米的氣管平滑肌的試驗(yàn)樣品。該樣品懸吊在Magnus管中，該管在37℃用95％氧氣和5％二氧化碳?xì)夂秃瑺I(yíng)養(yǎng)溶液的混合氣充氣，并向該樣品施加0.8克負(fù)荷，在該樣品張力穩(wěn)定后，營(yíng)養(yǎng)液用高濃度K+溶液(72.7mM)替換，進(jìn)行K+刺激收縮。再次重復(fù)用營(yíng)養(yǎng)液置換Magnus管中的溶液，并對(duì)該溶液進(jìn)行洗滌和用高濃度K+溶液進(jìn)行K+刺激收縮的方法，直到收縮力穩(wěn)定為止。當(dāng)K+收縮張力穩(wěn)定時(shí)，將表19中列出的每一種化合物(所述對(duì)比例的結(jié)構(gòu)式記載于上述實(shí)施例180化合物的右側(cè))加入到高濃度K+溶液中作為試驗(yàn)物質(zhì)，以便測(cè)量張力的變化。試驗(yàn)物質(zhì)以預(yù)定粘度溶于二甲亞砜中，并以最終濃度為10μM這樣的方法加入到高濃度K+溶液中。而且，使所加二甲亞砜的最終濃度為0.3％或0.3％以下。張力的變化通過(guò)FD連接的轉(zhuǎn)換器(“TB-611T”，由Nippon Koden Kogyo制造)傳遞到應(yīng)力放大器(“AP-621G”，由Nippon Koden Kogyo制造)，并記錄在記錄器(R-64V，由Rika Electric制造)上。用高濃度K+溶液置換前張力記為0％，而在加入試驗(yàn)物質(zhì)前通過(guò)高濃度K+溶液產(chǎn)生的最終張力記為100％，在加入物質(zhì)后2小時(shí)氣管平滑肌的收縮力以相對(duì)百分?jǐn)?shù)表示。而且，在這個(gè)實(shí)例中，通過(guò)高濃度K+溶液引起的收縮在力穩(wěn)定之后，至少兩小時(shí)內(nèi)基本上不變。試驗(yàn)結(jié)果在表19中列出。

試驗(yàn)實(shí)施例2對(duì)豚鼠即時(shí)性哮喘反應(yīng)、遲發(fā)性哮喘反應(yīng)和進(jìn)入腦肺內(nèi)的炎癥細(xì)胞浸潤(rùn)的抑制作用據(jù)報(bào)道[Pepys，J.and Hutchcroft，B.J.，病毒學(xué)診斷中的氣管刺激試驗(yàn)和哮喘分析，Am.Rev.Respir.Dis.，112，829-859(1975)]，當(dāng)哮喘病人吸入抗原時(shí)，在吸入15-30分鐘引起即時(shí)性哮喘反應(yīng)峰(下文稱“IAR”)，并在兩小時(shí)內(nèi)恢復(fù)；但是，60％的哮喘病人在吸入抗原后4-12小時(shí)出現(xiàn)遲發(fā)性哮喘反應(yīng)(下文稱“LAR”)。LAR持續(xù)相當(dāng)長(zhǎng)時(shí)間，與自然發(fā)作的哮喘，特別是難治療的哮喘相似，因此，認(rèn)為弄清對(duì)治療支氣管哮喘的病理學(xué)是很重要的。別一方面，已知當(dāng)用抗原激活致敏的豚鼠再次吸入抗原時(shí)，會(huì)引起雙相氣道反應(yīng)。因此，作為上述的哮喘病者承認(rèn)的IAR和LAR動(dòng)物模型系，利用豚鼠的哮喘模型廣泛用于評(píng)價(jià)哮喘等的藥物。而且，已知在豚鼠的IAR和LAR模型中，當(dāng)激活致敏的豚鼠暴露到抗原中時(shí)，進(jìn)入氣道內(nèi)的炎癥細(xì)胞的浸潤(rùn)與雙相氣道收縮一起對(duì)氣道組織產(chǎn)生各種炎癥紊亂。所以，在支氣管灌洗液中的炎癥細(xì)胞廣泛用作進(jìn)入氣道的炎癥細(xì)胞浸潤(rùn)的指標(biāo)。在豚鼠IAR和LAR模型中的上述作用的每一種都用于考察本發(fā)明的化合物。試驗(yàn)方法(1)致敏作用使用超聲波噴霧器(“NE-U12”，omron，Japan)使豚鼠每天吸入1％卵白蛋白(“OVA”sigma-Aldrich Co.，U.S.A)生理鹽水10分鐘，連續(xù)8天。
(2)激發(fā)在最終致敏后一周內(nèi)，使用噴霧器使豚鼠吸入2％卵白蛋白生理鹽水5分鐘。在激發(fā)前24小時(shí)和1小時(shí)，向豚鼠靜脈內(nèi)投予甲吡丙酮(10毫克/公斤，Sigma-Aldrich Co.，U.S.A.)，在激發(fā)前30分鐘，向腹膜內(nèi)投予吡拉明(10毫克/公斤，Sigma-Aldrich Co.，U.S.A.)。
(3)試驗(yàn)物質(zhì)的制備和給予方法每一種試驗(yàn)物質(zhì)(實(shí)施例1和4的化合物)與0.5％羧甲基纖維素鈉鹽(下文稱“CMC-Na”)溶液制成濃度為2毫克/毫升的懸浮液。在激發(fā)前1小時(shí)，豚鼠以10毫克/公斤這樣的劑量經(jīng)口服地投予試驗(yàn)物質(zhì)的懸浮液。對(duì)照組使用介質(zhì)(0.5％CMC-Na溶液)。
(4)氣道抵抗性測(cè)量在激發(fā)1分鐘、10分鐘和30分鐘后測(cè)量比氣道抵抗性(其后稱為”sRaw”)，而且，在1小時(shí)、2小時(shí)、3小時(shí)、4小時(shí)、5小時(shí)、6小時(shí)、7小時(shí)、8小時(shí)、和24小時(shí)，每次用氣道抵抗性測(cè)量設(shè)備(“Pulmos-1”，M.I.P.S.，Japan)測(cè)量持續(xù)時(shí)間為1分鐘的氣道抵抗性。
(5)在支氣管灌洗液中炎癥細(xì)胞數(shù)量的測(cè)量在抗原激發(fā)23-24小時(shí)后，用“Nembutal”(50毫克/公斤)進(jìn)行腹膜內(nèi)麻醉下切開豚鼠的腹部主動(dòng)脈，清除血液，打開胸腔。一管插入支氣管內(nèi)并固定在支氣管內(nèi)，并通過(guò)該管注入5毫升(37℃)生理鹽水，并全部吸入；該步驟重復(fù)兩次(總共10毫升)，回收的液體被認(rèn)為是支氣管灌洗液(下文稱”BALF”)。在4℃BALF以1100轉(zhuǎn)/分轉(zhuǎn)速離心10分鐘，得到沉淀物(小球狀物)。將這種物質(zhì)懸浮在1毫升的生理鹽水中，向其中添加提爾克液，用白細(xì)胞計(jì)數(shù)板計(jì)量每μL的白細(xì)胞數(shù)。在上述條件下重復(fù)進(jìn)行離心分離，得到小球狀物添加兎血清，制備涂片制劑。在干燥后，涂片制劑進(jìn)行May Grunwald-Giemsa染色。用顯微鏡計(jì)算白細(xì)胞數(shù)，得到與中性白細(xì)胞、嗜酸性細(xì)胞、巨嗜細(xì)胞和淋巴細(xì)胞細(xì)胞總數(shù)的比率，以此比率為基準(zhǔn)計(jì)算每μL的細(xì)胞數(shù)。
(5)統(tǒng)計(jì)學(xué)分析得到的試驗(yàn)結(jié)果，用平均值和標(biāo)準(zhǔn)誤差表示，進(jìn)行研究者的t-試驗(yàn)。有效值為5％或小于5％。每試驗(yàn)組使用的動(dòng)物數(shù)均為6只進(jìn)行試驗(yàn)。試驗(yàn)結(jié)果(1)抗原誘發(fā)即發(fā)型和后發(fā)型哮喘反應(yīng)如圖1所示，激活致敏的豚鼠通過(guò)吸入“OAV”已快速提高了氣道的抵抗性，以平均計(jì)，為激發(fā)前的475％。而在3小時(shí)后，氣道的抵抗性迅速降低并減少到52％。而且，在6小時(shí)后，氣道的抵抗性再次提高并達(dá)156％。在反應(yīng)曲線之下的區(qū)域(下文稱“AUC)，從4-8小時(shí)是466％·小時(shí)。因此認(rèn)為，吸入OVA30分鐘后引發(fā)的即發(fā)型哮喘反應(yīng)(IAR)和在激發(fā)后幾小時(shí)后引發(fā)了膈發(fā)型哮喘反應(yīng)。
在“OVA”激發(fā)1小時(shí)前，當(dāng)口服實(shí)施例1和4的化合物的用量為10毫克/公斤時(shí)，與對(duì)照組相比，各IAR(以sRaw變化的％表示)被抑制70％和73％，而LAR(AUC)被抑制77％和86％(圖2)。
(2)在支氣管灌洗液中的細(xì)胞數(shù)如圖3所示，用OAV激活致敏的豚鼠中，在抗原激發(fā)24小時(shí)后，在支氣管灌洗液中細(xì)胞的總數(shù)按平均計(jì)為6667/μ L，中性白細(xì)胞、嗜酸性細(xì)胞、巨嗜細(xì)胞和淋巴細(xì)胞的細(xì)胞數(shù)平均計(jì)分別為2499、2487、1622和59/μL。
在OVA激發(fā)前1小時(shí)，當(dāng)經(jīng)口服投予10毫克/公斤實(shí)施例1的化合物時(shí)，細(xì)胞總數(shù)按平均計(jì)為3775/μL，中性白細(xì)胞、嗜酸性細(xì)胞、巨嗜細(xì)胞和淋巴細(xì)胞的細(xì)胞數(shù)平均計(jì)分別為1872、1072、810和21/μL；據(jù)認(rèn)為與對(duì)照組相比，細(xì)胞的總數(shù)顯著減少，中性白細(xì)胞、嗜酸性細(xì)胞、巨嗜細(xì)胞和淋巴細(xì)胞有減少的傾向。另一方面，在OVA激發(fā)前1小時(shí)，當(dāng)經(jīng)口服投予10毫克/公斤實(shí)施例4的化合物時(shí)，細(xì)胞總數(shù)按平均計(jì)為4304/μL，中性白細(xì)胞、嗜酸性細(xì)胞、巨嗜細(xì)胞和淋巴細(xì)胞的細(xì)胞數(shù)平均計(jì)分別為2478、1062、700和64/μL；據(jù)認(rèn)為與對(duì)照組相比，細(xì)胞的總數(shù)顯著減少，中性白細(xì)胞、嗜酸性細(xì)胞、巨嗜細(xì)胞和淋巴細(xì)胞有減少的傾向。
從上述結(jié)果可知，實(shí)施例1和4的化合物對(duì)豚鼠即發(fā)型和后發(fā)型哮喘反應(yīng)都顯示出了抑制作用，此外，對(duì)在支氣道管灌洗液中炎癥細(xì)胞的增加也顯示出了抑制作用，表明成為在臨床作為治療哮喘藥物的有望藥物的可能性。試驗(yàn)實(shí)施例3對(duì)激活致敏的豚鼠抗原誘發(fā)氣道超過(guò)敏性的的作用支氣管哮喘是一種支氣管收縮、氣道超過(guò)敏性和進(jìn)入氣道的炎癥細(xì)胞的浸潤(rùn)為特征的疾病。氣道超超過(guò)敏性是氣道對(duì)各種輕微刺激敏感地產(chǎn)生收縮反應(yīng)的一種病況。具體地說(shuō)，在患者中，氣道超超過(guò)敏性的一般特征是一種變應(yīng)性的支氣管哮喘。在這種試驗(yàn)系中，激活致敏的豚鼠是有用的氣管超超過(guò)敏性模型。
(1)致敏作用使用超聲波噴霧器(“NE-U12”，omron，Japan)使豚鼠每天吸入1％卵白蛋白“OVA”(sigma-Aldrich Co.，U.S.A)生理鹽水10分鐘，連續(xù)8天。
(2)激發(fā)在最終致敏后一周內(nèi)，使用噴霧器使豚鼠吸入2％卵白蛋白生理鹽水5分鐘。在激發(fā)前24小時(shí)，向豚鼠靜脈內(nèi)投予甲吡丙酮(10毫克/公斤，Sigma-Aldrich Co.，U.S.A.)，在激發(fā)前30分鐘，向腹膜內(nèi)投予吡拉明(10毫克/公斤，Sigma-Aldrich Co.，U.S.A.)。
(3)試驗(yàn)物質(zhì)的制備和投予方法試驗(yàn)物質(zhì)(實(shí)施例4的化合物)與0.5％CMC-Na溶液制成預(yù)定濃度的懸浮液。在兩組豚鼠中，在激發(fā)前1小時(shí)，每組豚鼠以10毫克/公斤或30毫克/公斤這樣的投予量經(jīng)口服投予試驗(yàn)物質(zhì)的懸浮液，口服這種試驗(yàn)物質(zhì)兩次，在激發(fā)前16小時(shí)和在激發(fā)前2小時(shí)，投予量為30毫克/公斤。將地塞米松與0.5％CMC-Na溶液制成懸浮液，這種懸浮液投予兩次，在抗原激發(fā)前16小時(shí)和抗原激發(fā)前2小時(shí)，投予量為10毫克/公斤。對(duì)照組使用介質(zhì)(0.5％CMC-Na溶液)。投予量都是5毫升/公斤。
(4)氣道抵抗性測(cè)量用氣道抵抗性測(cè)量設(shè)備(“Pulmos-1”，M.I.P.S.，Japan)，采用雙流體積描記法，測(cè)量覺(jué)醒豚鼠的氣道抵抗性。
(5)氣道反應(yīng)性的測(cè)量在抗原激發(fā)后2小時(shí)、22-26小時(shí)，將豚鼠置入動(dòng)物室內(nèi)，依次分別使其吸入生理鹽水和乙酰膽堿(下文稱“ACh”)溶液0.0625、0.125、0.25、0.5、1和2毫克/毫升1分鐘，直到sRAW為基線sRAW的至少兩倍(在吸入生理鹽水后的sRAW)。在基線sRAW必須提高到100％的ACh濃度(下文稱“PC100Ach”)是從Ach和sRAW抵抗性曲線濃度進(jìn)行計(jì)算的。
(6)統(tǒng)計(jì)學(xué)分析得到的試驗(yàn)結(jié)果，用平均值和標(biāo)準(zhǔn)誤差表示，進(jìn)行研究者的t-試驗(yàn)。有效值為5％或小于5％。每試驗(yàn)組使用的動(dòng)物數(shù)均為6只進(jìn)行試驗(yàn)。試驗(yàn)結(jié)果如圖4所示，通過(guò)吸入“OAV”激活致敏的豚鼠中，在抗原-抗體反應(yīng)激發(fā)后22-26小時(shí)測(cè)量對(duì)Ach氣道反應(yīng)活性。只使用介質(zhì)的對(duì)照組的PC100Ach是0.15毫克/毫升。根據(jù)[Fuchikami，J-I，et al，Pharmacological studay on antigen induced immediate and lateasthmatic responses in actively sensitized guinea-pigs，Jap，J.Pharmacol.，71，P196(1996)]相同系統(tǒng)的報(bào)道，通過(guò)吸入OVA激活致敏的由生理鹽水引發(fā)的豚鼠的PC100Ach按平均計(jì)為1.20毫克/毫升，因此，在本試驗(yàn)的對(duì)照組中，明顯地認(rèn)為抗原誘發(fā)了氣道的超過(guò)敏性.而且，在OVA激發(fā)前16小時(shí)和2小時(shí)，當(dāng)以10毫克/公斤經(jīng)口服投予地塞米松用作陽(yáng)性對(duì)照的情況下，PC100ch是1.14毫克/毫升，與對(duì)照組相比，氣道超過(guò)敏性顯著地被抑制。另一方面，在OVA激發(fā)前1小時(shí)，當(dāng)實(shí)施例4的化合物經(jīng)口服分別以10毫克/公斤和30毫克/公斤投予時(shí)，PC100Ach分別是0.59毫克/毫升和1.63毫克/毫升，并顯示出了投予量的依存關(guān)系。另外，在OVA激發(fā)前16小時(shí)和2小時(shí)，當(dāng)實(shí)施例4的化合物經(jīng)口服以30毫克/公斤兩次投予時(shí)，PC100Ach是1.24毫克/公斤，與對(duì)照組相比，氣道的超過(guò)敏性顯著地被抑制。
從上述的結(jié)果可知，實(shí)施例4的化合物對(duì)致敏的豚鼠的氣道超過(guò)敏性有優(yōu)良的抑制作用，表明實(shí)施例4的化合物成為在臨床作為治療哮喘藥物的有望藥物的可能性。試驗(yàn)實(shí)施例4用鼠反復(fù)經(jīng)口服投予兩周進(jìn)行毒性研究試驗(yàn)為了進(jìn)行化合物的反復(fù)投予引起的毒性試驗(yàn)，對(duì)Sprague-Dawley系的鼠，每組3只雄性鼠，以0.125和500毫克/公斤/日(0.5w/v％CMC-Na溶液)經(jīng)口服投予化合物，重復(fù)兩周試驗(yàn)結(jié)果示于表20。表20

本發(fā)明的化合物由于具有對(duì)氣管平滑肌松弛作用，對(duì)氣道的超過(guò)敏性有抑制作用，對(duì)氣道內(nèi)炎癥細(xì)胞的浸潤(rùn)有抑制作用等廣泛的藥理作用，且安全性高，所以作為藥物極其有用。
權(quán)利要求
1.式(1)表示的化合物、它的旋光異構(gòu)體、它的共軛化合物或它的藥物上可以接受的鹽， 其中，當(dāng)X-Y是單鍵時(shí)，X和Y可相同，也可不相同，都獨(dú)立地選自由CW1W2(其中W1和W2可相同可不相同，都獨(dú)立地選自氫原子、鹵原子、羥基、低級(jí)烷基、取代的低烷基、低級(jí)烷氧基、環(huán)烷基和環(huán)鏈烯基中的任一種)、C＝O和C＝NOW3(其中W3是氫原子或低級(jí)烷基)組成組中的任一種；當(dāng)X-Y是雙鍵時(shí)，X和Y可相同，也可不相同，都獨(dú)立地選自由CW4(其中，W4是氫原子、鹵原子、羥基、低級(jí)烷基、取代的低級(jí)烷基、低級(jí)烷氧基和酰氧基中的任一種)；Z是選自O(shè)、S、S＝O和SO2的任一種；U是C或N；R1-R4是相同或不相同，都是獨(dú)立地選自由氫原子、低級(jí)烷基、取代的低級(jí)烷基、環(huán)烷基、取代的環(huán)烷基、低級(jí)鏈烯基、取代的低級(jí)鏈烯基、低級(jí)炔基、取代的低級(jí)炔基、鹵原子、低級(jí)烷基羰基、取代的低級(jí)烷基羰基、三鹵代甲基、V1W5(其中，V1是O、S、S＝O和SO2中的任一種和W5是氫原子、低級(jí)烷基，取代的低級(jí)烷基，低級(jí)烷基羰基和取代的低級(jí)烷基羰基、酰氧基和三鹵代甲基中的任一種)、硝基、氨基、取代氨基、氰基、?；?、?；被?、取代的酰基、取代的?；被?、芳環(huán)、取代的芳環(huán)、雜環(huán)和取代的雜環(huán)(當(dāng)U是N，R4不存在的某些情況下)組成組中的任一種；R5-R8是相同或不相同，都是獨(dú)立地選自由氫原子、低級(jí)烷基、取代的低級(jí)烷基、低級(jí)鏈烯基、取代的低級(jí)鏈烯基、低級(jí)炔基、取代的低級(jí)炔基、鹵原子、低級(jí)烷基羰基、取代的低級(jí)烷基羰基、三鹵代甲基、V2W7(其中，V2是O、S、S＝O和SO2中的任一種和W7是氫原子、低級(jí)烷基、取代的低級(jí)烷基、低級(jí)烷基羰基、取代的低級(jí)烷基羰基和三鹵代甲基中的任一種)、硝基、氨基、取代氨基、、酰基氨基、芳環(huán)、取代的芳環(huán)、雜環(huán)和取代的雜環(huán)組成組中的任一種；條件是當(dāng)X是CHW0、CW0W0或CW0(其中W0是選自低級(jí)烷其和取代的低級(jí)烷基中的任一種)和R5-R8中的至少一個(gè)是羥基時(shí)，R5-R8中的至少一個(gè)是羥基[條件是當(dāng)X-Y鍵是CH(C2H5)CO時(shí)，R5、R7或R8中的至少一個(gè)是羥基和R6是羥基]，同時(shí)，當(dāng)X是CHW0、CW0W0或CW0(其中W0是選自低級(jí)烷基和取代的低級(jí)烷基中的任一種)以外的基團(tuán)時(shí)，R5-R8中的至少一個(gè)是OR基(其中，R是選自由氫原子、低級(jí)烷基、取代的低級(jí)烷基、低級(jí)烷基羰基和取代的低級(jí)烷基甲硅烷基組成組中的任一種)；此外，當(dāng)X-Y是CH2CH2、CHBrCH2、CH2CO、CHBrCO、CH＝CH、CH＝COCOCH3或CH＝COCH3時(shí)，R1-R4中的至少一個(gè)是芳環(huán)、取代的芳環(huán)、雜環(huán)或取代的雜環(huán)(條件是當(dāng)R6和R7都是羥基時(shí)，R1-R4中的任何一個(gè)不是苯基)；或R1-R4中的至少一個(gè)是SW8(W8是低級(jí)烷基或取代的低級(jí)烷基)或S(O)W9(W9是低級(jí)烷基或取代的低級(jí)烷基)(條件是當(dāng)Z是0時(shí)，R7不是氫原子)；或R2是低級(jí)烷基或取代的低級(jí)烷基，同時(shí)，R8是羥基(條件是當(dāng)Z是0時(shí)，低級(jí)烷基的碳原子數(shù)是3或3以上)；或R1-R4中的至少一個(gè)是低級(jí)烷基羰基(條件是低級(jí)烷基的碳原子數(shù)是3或3以上)、環(huán)烷基羰基或環(huán)鏈烯基羰基，同時(shí)，R8是羥基；或R1-R4中的至少一個(gè)是氰基；或R1-R4中的至少一個(gè)是鹵原子和同時(shí)，Z是S、S＝O和SO2中的任一個(gè)；或R5和R6都是羥基和同時(shí)Z是S；或R1-R4中的至少一個(gè)是-C(＝NOR)CH3(其中，R是氫原子或低級(jí)烷基)。
2.按權(quán)利要求1所述的化合物，其中R6是羥基。
3.按權(quán)利要求1所述的化合物其中R6和R7是羥基。
4.按權(quán)利要求1所述的化合物，其中，R6和R8是羥基。
5.按權(quán)利要求1所述的化合物，其中，R6和R5是羥基。
6.按權(quán)利要求1-5所述的任一化合物，其中，X-Y是單鍵，X是CW1W2(其中，W1和W2中的至少一個(gè)是選自低級(jí)烷基、取代的低級(jí)烷基、環(huán)烷基和環(huán)鏈烯基中的任一種)或X-Y是雙鍵，和X是CW(其中，W是選自低級(jí)烷基、取代的低級(jí)烷基、環(huán)烷基和環(huán)鏈烯基中的任一種)。
7.按權(quán)利要求1-6任一項(xiàng)所述的化合物，其中，Y是CO。
8.按權(quán)利要求6或7所述的化合物，其中，低級(jí)烷基是甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、仲丁基、異丁基和叔丁基中的任一種。
9.按權(quán)利要求1-5所述的任一項(xiàng)化合物，其中，R2和R3是選自雜環(huán)、取代的雜環(huán)、芳環(huán)和取代的芳環(huán)中的任一種。
10.按權(quán)利要求1-5所述的任一項(xiàng)所述的化合物，其中，雜環(huán)是芳香族雜環(huán)。
11.按權(quán)利要求1-5所述的任一項(xiàng)所述的化合物，其中R2或R3是SW8(W8是低級(jí)烷基或取代的低級(jí)烷基)或S(O)W9(W9是低級(jí)烷基或取代的低級(jí)烷基)。
12.按權(quán)利要求11所述的化合物其中，低級(jí)烷基是甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、仲丁基、異丁基和叔丁基中的任一種。
13.按照權(quán)利要求1-12所述的化合物，其中Z是S。
14.權(quán)利要求1所述的化合物是7，8-二羥基-11-乙基-10，11-二氫二苯并[b，f]硫雜庚英-10-酮。
15.權(quán)利要求1所述的化合物是11-二乙基-7，8-二羥基-10，11-二氫二苯并[b，f]硫雜庚英-10-酮。
16.權(quán)利要求1所述的化合物是7，9-二羥基-2-甲基硫-10，11-二氫二苯并[b，f]硫雜庚英-10-酮。
17.式(1)所示化合物、它的旋光異構(gòu)體、它的共軛化合物或它的鹽的制備方法， 式1其中，當(dāng)X-Y是單鍵時(shí)，X和Y可相同，也可不相同，都獨(dú)立地選自由CW1W2(其中W1和W2可相同可不相同，都獨(dú)立地選自氫原子、鹵原子、羥基、低級(jí)烷基、取代的低烷基、低級(jí)烷氧基、環(huán)烷基和環(huán)鏈烯基中的任一種)、C＝O和C＝NOW3(其中W3是氫原子或低級(jí)烷基)組成組中的任一種；當(dāng)X-Y是雙鍵時(shí)，X和Y可相同，也可不相同，都獨(dú)立地選自由CW4(其中，W4是氫原子、鹵原子、羥基、低級(jí)烷基、取代的低級(jí)烷基、低級(jí)烷氧基和酰氧基中的任一種)；Z是選自O(shè)、S、S＝O和SO2的任一種；U是C或N；R1-R4是相同或不相同，都是獨(dú)立地選自由氫原子、低級(jí)烷基、取代的低級(jí)烷基、環(huán)烷基、取代的環(huán)烷基、低級(jí)鏈烯基、取代的低級(jí)鏈烯基、低級(jí)炔基、取代的低級(jí)炔基、鹵原子、低級(jí)烷基羰基、取代的低級(jí)烷基羰基、三鹵代甲基、V1W5(其中，V1是O、S、S＝O和SO2中的任一種和W5是氫原子、低級(jí)烷基、取代的低級(jí)烷基、低級(jí)烷基羰基和取代的低級(jí)烷基羰基、酰氧基和三鹵代甲基中的任一種)、硝基、氨基、取代氨基、氰基、?；?、酰基氨基、取代的?；?、取代的?；被?、芳環(huán)、取代的芳環(huán)、雜環(huán)和取代的雜環(huán)(當(dāng)U是N，R4不存在的某些情況下)組成組中的任一種；R5-R8是相同或不相同，都是獨(dú)立地選自由氫原子、低級(jí)烷基、取代的低級(jí)烷基、低級(jí)鏈烯基、取代的低級(jí)鏈烯基、低級(jí)炔基、取代的低級(jí)炔基、鹵原子、低級(jí)烷基羰基、取代的低級(jí)烷基羰基、三鹵代甲基、V2W7(其中，V2是選O、S、S＝O和SO2中的任一種和W7是選自氫原子、低級(jí)烷基、取代的低級(jí)烷基、低級(jí)烷基羰基、取代的低級(jí)烷基羰基和三鹵代甲基中的任一種)、硝基、氨基、取代氨基、、?；被?、芳環(huán)、取代的芳環(huán)、雜環(huán)和取代的雜環(huán)組成組中的任一種；條件是當(dāng)X是CHW0、CW0W0或CW0(其中W0是選自低級(jí)烷基和取代的低級(jí)烷基中的任一種)和R5-R8中的至少一個(gè)是羥基時(shí)，R5-R8中的至少一個(gè)是羥基[條件是當(dāng)X-Y鍵是CH(C2H5)CO和R6是羥基時(shí)，R5、R7或R8中的至少一個(gè)是羥基]，同時(shí)，當(dāng)X不是CHW0、CW0W0或CW0(其中W0是選自低級(jí)烷基和取代的低級(jí)烷基中的任一種)以外的基團(tuán)時(shí)，R5-R8中的至少一個(gè)是OR基(其中，R是選自由氫原子、低級(jí)烷基、取代的低級(jí)烷基、低級(jí)烷基羰基和取代的低級(jí)烷基甲硅烷基組成組中的任一種)；此外，當(dāng)X-Y是CH2CH2、CHBrCH2、CH2CO、CHBrCO、CH＝CH、CH＝COCOCH3或CH＝COCH3時(shí)，R1-R4中的至少一個(gè)是芳環(huán)、取代的芳環(huán)、雜環(huán)或取代的雜環(huán)(條件是當(dāng)R6和R7都是羥基時(shí)，R1-R4中的任何一個(gè)不是苯基)；或R1-R4中的至少一個(gè)是SW8(W8是低級(jí)烷基或取代的低級(jí)烷基)或S(O)W9(W9是低級(jí)烷基或取代的低級(jí)烷基)(條件是當(dāng)Z是0時(shí)，R7不是氫原子)；或R2是低級(jí)烷基或取代的低級(jí)烷基，同時(shí)，R8是羥基(條件是當(dāng)Z是0時(shí)，低級(jí)烷基的碳原子數(shù)是3或3以上)；或R1-R4中的至少一個(gè)是低級(jí)烷基羰基(條件是低級(jí)烷基的碳原子數(shù)是3或3以上)、環(huán)烷基羰基或環(huán)鏈烯基羰基，同時(shí)，R8是羥基；或R1-R4中的至少一個(gè)是氰基；或R1-R4中的至少一個(gè)是鹵原子和同時(shí)，Z是S、S＝O和SO2中的任一個(gè)；或R5和R6都是羥基和同時(shí)Z是S；或R1-R4中的至少一個(gè)是-C(＝NOR)CH3(其中，R是氫原子或低級(jí)烷基)，該方法包括以下述的任意順序的步驟，步驟①是通過(guò)Ullmann反應(yīng)，按式(2)所示將環(huán)A鍵接到環(huán)C上，和②通過(guò)Friedel-Crafts反應(yīng)或光化反應(yīng)，按式(3)所示將環(huán)A鍵接到環(huán)C上， 其中，Q、S和W都是任意的取代基；U是C或N；X和Y中之一是離出基團(tuán)，而另一個(gè)是親核基團(tuán)和Z是O、S、SO和SO2中的任一個(gè)。
18.權(quán)利要求17所述方法，進(jìn)一步包括碳原子增加步驟、取代基轉(zhuǎn)換反應(yīng)步驟、引入取代基的反應(yīng)步驟、除去取代基保護(hù)的步驟、成鹽步驟和進(jìn)行旋光拆分步驟的至少一個(gè)步驟。
19.一種藥物組合物，包括權(quán)利要求1-16任一項(xiàng)所述的有效量化合物和藥物上可接受的載劑或稀釋劑。
20.按權(quán)利要求19所述的藥物組合物，它利用化合物的作氣管平滑肌松弛作用。
21.按權(quán)利要求19所述的藥物組合物，它利用化合物的對(duì)氣道超過(guò)敏性有抑制作用。
22.按權(quán)利要求19所述的藥物組合物，它利用化合物的對(duì)炎癥細(xì)胞浸潤(rùn)有抑制作用。
23.權(quán)利要求19所述的藥物組合物，用作抗氣喘藥物。
24.下式化合物，它的旋光異構(gòu)體，或它的鹽， 其中，Q是低級(jí)烷基。
25.下式的化合物，它的旋光異構(gòu)體或它的鹽， 其中，Q是低級(jí)烷基，和Q-Q可相同或不相同，都獨(dú)立地選自氫原子、低級(jí)烷氧基和羥基中的任一種。
全文摘要
提供了通式(1)表示的化合物、它的旋光異構(gòu)體、它的共軛化合物或它的藥物上可接受的鹽,其中,例如X是CH、CH、CHR,(其中,R是低級(jí)烷基或取代的低級(jí)烷基)或CRR’(其中,R和R’定義和上述R相同);Y是CH、CH
文檔編號(hào)C07D337/14GK1353703SQ00808431
公開日2002年6月12日 申請(qǐng)日期2000年6月2日 優(yōu)先權(quán)日1999年6月3日
發(fā)明者神野修次, 沖田高明, 大塚尚美, 山下伸也, 秦淳一郎, 竹尾仁良 申請(qǐng)人:日本水產(chǎn)株式會(huì)社