專利名稱：2,1－苯并異噻唑啉2,2－二氧化物的制作方法
背景技術：
細胞內受體(IR)形成一類結構相關的基因調節(jié)劑，稱為“配體依賴性轉錄因子”(R.M.Evans，Science，240，889，1988)。類固醇受體家族是IR家族的一個亞類，包括黃體酮受體(PR)、雌激素受體(ER)、雄激素受體(AR)、糖皮質激素受體(GR)和鹽皮質激素受體(MR)。
對PR而言天然激素或配體是類固醇黃體酮，但也合成了化合物如甲羥孕酮醋酸酯或左炔諾孕酮作為配體。一旦細胞周圍的液體中存在配體，配體就通過被動擴散穿過膜，并與IR結合產生受體/配體復合物。這種復合物與細胞DNA中存在的特異性基因啟動子結合。一旦結合于DNA，該復合物就調節(jié)mRNA和該基因編碼的蛋白質的產生。
將結合于IR且模擬天然激素作用的化合物稱為促效劑，而抑制激素作用的化合物稱為拮抗劑。
已知PR促效劑(天然和合成的)在婦女健康中起到重要作用。在計劃生育制劑中，通常在ER促效劑存在下使用PR促效劑。用ER促效劑治療絕經，但已和子宮的增生作用聯系起來，可導致子宮癌的危險增加。聯合施用PR促效劑減少或解除了這種危險。
PR拮抗劑還可用于避孕。在這種情況下它們可以單獨給予(Ulmann等人，Ann.N.Y. Acad.Sci.，261，248，1995)，也可與PR促效劑聯用(Kekkonen等人，Fertility and Sterility，60，610，1993)或與部分ER拮抗劑(如他莫昔芬)聯用(WO96/19997 A1 1996年7月4日)。
PR拮抗劑可以用于治療激素依賴性乳腺癌(Horwitz等人，Horm.Cancer，283，出版商Birkhaeuser，Boston，Mass編著Vedeckis)和子宮和卵巢癌。PR拮抗劑還可用于治療非惡性慢性病如纖維瘤(Murphy等人，J.Clin.Endo.Metab.，76，513，1993)和子宮內膜異位(Kettel等人，Fertility and Sterility，56，402，1991)。
PR拮抗劑還可用于激素替代治療，與部分ER拮抗劑(如他莫昔芬)聯用治療絕經后的患者(美國專利號5719136)。
已顯示在激素依賴性前列腺癌模型中，PR拮抗劑(如米非司酮和奧那司酮)是有效的，表明它們可用于治療男性的這類疾病(Michna等人，Ann.N.Y.Acad.Sci.，761，224，1995)。
Jones等(美國專利號5,688,810)描述的是PR拮抗劑二氫喹啉A。 Jones等描述了作為PR配體的烯醇醚B(US 5,693,646)。 Jones等人描述了作為PR配體的化合物C(US 5,696,127)。 Zhi等人描述了作為PR拮抗劑的內酯D、E和F(J.Med.Chem.，41，291，1998)。 Zhi等人描述了作為PR拮抗劑的醚G(J.Med.Chem.，41，291，1998)。 Combs等人公開了作為PR配體的酰胺H(J.Med.Chem.，38，4880，1995)。 Perlman等人描述了作為PR配體的維生素D類似物I(Tetrahedron Letters，35，2295，1994)。 Hamann等人描述了PR拮抗劑J(Ann.N.Y.Acad.Sci.，761，383，1995)。 Chen等人描述了PR拮抗劑K(Chen等人POI-37，16thInt.Cong.Het.Chem.，Montana，1997)。 Kurihari等人描述了PR配體L(J.Antibiotics，50，360，1997)。 在化學和專利文獻中有幾個2，1-苯并異噻唑啉2，2-二氧化物(‘磺內酰胺’)，它們沒有提到任何黃體酮活性，沒有PR調節(jié)劑活性的正確取代模式。
Chiarino等描述了母體的2，1-苯并異噻唑啉2，2-二氧化物，即M(和衍生物，如N)的制備，用于本發(fā)明(J.Heterocycl.Chem.23(6)，1645-9，、986)。 Skorcz等描述了一系列5-(2-嗎啉基)-2，1-苯并異噻唑啉，如O，它用作中樞神經系統(tǒng)抑制劑(U.S.3,635,964)。 Kamireddy等公開了一系列環(huán)磺酰胺，如P和Q，用于控制不良贅生(WO9533746)。 發(fā)明描述本發(fā)明提供了式1的黃體酮受體拮抗劑，具有結構 其中R1和R2分別是氫、烷基、取代的烷基、羥基、烷氧基、取代的烷氧基、芳基、取代的芳基、雜芳基、取代的雜芳基、芳烷基、雜芳烷基和炔基；或R1和R2合起來形成環(huán)，一起構成-CH2(CH2)nCH2-，-CH2CH2CMe2CH2CH2-，-O(CH2)pCH2-，O(CH2)pO-，-CH2CH2OCH2CH2-，-CH2CH2NR7CH2CH2-；或R1和R2是雙鍵，所述雙鍵具有兩個和末端鍵合的甲基，具有與末端鍵合的環(huán)烷基，具有與末端鍵合的氧，或具有與末端鍵合的環(huán)醚；R7是氫或1-6個碳原子的烷基；n＝1-5；p＝1-4；
q＝1-4；R3是氫、羥基、NH2、烷基、取代的烷基、鏈烯基、炔基、或CORA；RA是氫、烷基、取代的烷基、烷氧基、取代的烷氧基、氨烷基或取代的氨烷基；R4是氫、鹵素、-CN、-NH2、烷基、取代的烷基、烷氧基、取代的烷氧基、氨烷基、或取代的氨烷基；R5是三取代的苯環(huán)，具有結構 X是鹵素、OH、-CN、烷基、取代的烷基、烷氧基、取代的烷氧基、烷硫基、取代的烷硫基、S(O)烷基、S(O)2烷基、氨烷基、取代的氨烷基、-NO2、全氟烷基、含有1-3個雜原子的5或6元雜環(huán)、硫代烷氧基、-CORB、-OCORB、或-NRCCORB；RB是氫、烷基、取代的烷基、芳基、取代的芳基、烷氧基、取代的烷氧基、氨烷基、或取代的氨烷基；RC是氫、烷基、或取代的烷基；Y和Z分別選自H、鹵素、-CN、-NO2、烷氧基、烷基、或烷硫基；或R5是5或6元雜芳環(huán)，含有1、2、或3個選自O、S、SO、SO2或NR6的雜原子，所述環(huán)上碳可任選的被1或2個各選自氫、鹵素、CN、NO2、烷基、烷氧基、氨烷基、CORD、和NRECORD的取代基取代；RD是氫、烷基、取代的烷基、芳基、取代的芳基、烷氧基、取代的烷氧基、氨烷基、或取代的氨烷基；RE是氫、烷基、或取代的烷基；R6是氫、烷基、烷氧基羰基，或當NR6的氮與環(huán)上雙鍵鍵合時，不存在；或其藥物學上可接受的鹽，用于避孕，治療纖維瘤、子宮內膜異位、乳腺癌、子宮癌、卵巢癌和前列腺癌，和絕經期后激素置換治療。
本發(fā)明的優(yōu)選化合物是具有下列結構的化合物 其中R1和R2合起來形成環(huán)，一起構成-CH2(CH2)nCH2-；n＝2-3；R3是氫；R4是氫；R5是三取代的苯基，具有結構 X是鹵素、OH、-CN、烷基、烷氧基、烷硫基、取代的硫代氨基、S(O)烷基、S(O)2烷基、氨烷基、取代的氨烷基、-NO2、全氟烷基、含有1-3個雜原子的5或6元的雜環(huán)，或硫代烷氧基；Y和Z分別是氫、鹵素、-CN、-NO2、烷氧基、烷基或烷硫基；或R5是含有1，2，或3個選自O、S和NR6的雜原子的5或6元雜芳環(huán)，所述環(huán)上碳原子可任選的被一個或兩個分別選自氫、鹵素、CN、NO2、烷基或烷氧基的取代基取代；R6是氫、烷基、烷氧基羰基，或當NR6的氮與環(huán)上雙鍵鍵合時，不存在；或其藥物學上可接受的鹽。
本發(fā)明更優(yōu)選的化合物具有結構 其中R1和R2合起來形成環(huán)，一起構成-CH2(CH2)nCH2-；n＝2-3；
R3是氫；R4是氫；R5是二取代的苯環(huán)，具有結構 X是鹵素、-CN、或-NO2；Y是氫、鹵素、-CN、-NO2、烷氧基、烷基或烷硫基；或R5是含有1，2，或3個選自O、S和NR6的雜原子的5或6元雜芳環(huán)，所述環(huán)上碳原子可任選的被一個或兩個分別選自氫、鹵素、CN或NO2的取代基取代；R6是氫，或當NR6的氮與環(huán)上雙鍵鍵合時，不存在；或其藥物學上可接受的鹽。
本發(fā)明的化合物可含有不對稱碳原子，且本發(fā)明的一些化合物可含有一個或多個不對稱中心，并因此可以有光學異構體和非對映體。雖然式1并未以立體化學顯示，但本發(fā)明包括此類光學異構體和非對映體；以及外消旋的和拆解的對映體純R和S立體異構體；以及R和S立體異構體的其他混合物和它們藥學上可接受的鹽。
本文所用術語“烷基”指直鏈或支鏈飽和的含有1-6個碳原子的脂族烴類基團；“鏈烯基”包括含有至少1個碳碳雙鍵和2-6個碳原子的直鏈和支鏈烴基；“炔基”包括含有至少1個碳碳三鍵并含有2-6個碳原子的直鏈和支鏈烴基。
術語“取代的烷基”、“取代的鏈烯基”和“取代的炔基”指含有一個或多個選自以下的取代基取代的烷基、鏈烯基和炔基，包括鹵素、CN、OH、NO2、氨基、芳基、雜環(huán)、取代的芳基、取代的雜環(huán)、烷氧基、芳氧基、取代的烷氧基、烷基羰基、烷基羧基、烷基氨基、芳硫基。這些取代基可連接于烷基、鏈烯基或炔基基團的任何碳原子上，但條件是這種連接構成穩(wěn)定的化學部分。
本文的術語“芳基”指6-14個碳原子的芳族體系，可以是單環(huán)或稠合的或連接在一起的單或多芳環(huán)，從而稠合或連接環(huán)的至少一個部分形成共軛的芳系。芳基基團可包括(但不限制于)苯基、萘基、聯苯基、蒽基、四氫萘基、菲基。
術語“取代的芳基”指被一個或多個選自以下的基團取代的芳基鹵素、CN、OH、NO2、氨基、烷基、環(huán)烷基、鏈烯基、炔基、烷氧基、芳氧基、取代的烷氧基、烷基羰基、烷基羧基、烷基氨基或芳硫基。
本文所用的術語“雜環(huán)”指穩(wěn)定的4-14元單環(huán)或多環(huán)雜環(huán)，可以是飽和的、部分不飽和的或不飽和的，且由碳原子和選自N、O和S原子的1-4個雜原子構成。N和S原子可以被氧化，如N-氧化物、亞砜或砜。雜環(huán)還可包括任何多環(huán)，其中任一上述雜環(huán)可稠合于芳環(huán)。該雜環(huán)可連接于任何雜原子或碳原子，但所生成的結構必須是化學穩(wěn)定的。這些雜環(huán)基包括如四氫呋喃、哌啶基、哌嗪基、2-氧代哌啶基、吖庚因基、吡咯烷基、咪唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、噠嗪基、噁唑基、異噁唑基、嗎啉基、吲哚基、喹啉基、噻吩基、呋喃基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、硫代嗎啉基、硫代嗎啉基亞砜和異喹啉基。
本文所用的術語“取代的雜環(huán)”指被包括以下一個或多個取代基取代的雜環(huán)鹵素、CN、OH、NO2、氨基、烷基、取代的烷基、環(huán)烷基、鏈烯基、取代的鏈烯基、炔基、烷氧基、芳氧基、取代的烷氧基、烷基羰基、烷基羧基、烷基氨基、或芳基硫。
本文所用的術語“烷硫基”指SR基團，其中R是烷基或取代的烷基。
本文所用的術語“烷氧基”指OR基團，其中R是烷基或取代的烷基。
本文的術語“芳氧基”指OR基團，其中R是芳基或取代的芳基。
本文的術語“烷基羰基”指RCO基團，其中R是烷基或取代的烷基。
本文的術語“烷基羧基”指COOR基團，其中R是烷基或取代的烷基。這個術語也被稱作烷氧基羰基。
術語“氨烷基”指仲胺或叔胺，其中烷基或取代的烷基可以是相同或不同的，連接點是在氮原子上。
術語“鹵素”指Cl、Br、F或I。
可從有機酸和無機酸，例如乙酸、丙酸、乳酸、檸檬酸、酒石酸、琥珀酸、富馬酸、馬來酸、丙二酸、扁桃酸、蘋果酸、鄰苯二甲酸、鹽酸、氫溴酸、磷酸、硝酸、硫酸、甲磺酸、萘磺酸、苯磺酸、甲苯磺酸、樟腦磺酸和類似的已知可接受的酸形成藥學上可接受的鹽。還可從無機堿形成鹽，優(yōu)選堿金屬鹽，如鈉、鋰或鉀和有機堿，如銨、單-、二和三甲基銨、單-、二-和三乙基銨(異和正)、乙基二甲基銨、芐基二甲基銨、環(huán)己基銨、芐基銨、二芐基銨、哌啶鎓、嗎啉鎓、吡咯鎓、哌嗪鎓、1-甲基哌啶鎓、4-乙基嗎啉鎓、1-異丙基吡咯鎓、1，4-二甲基哌嗪鎓、1-正丁基哌啶鎓、2-甲基-哌啶鎓、1-乙基-2-甲基哌啶鎓、一-、二-和三乙醇銨、乙基二乙醇銨、正丁基一乙醇銨、三(羥甲基)甲基銨、苯基一乙醇銨等。
可按如下流程用商品購得的起始材料或用文獻方法制備的起始材料制備本發(fā)明的化合物。這些流程顯示本發(fā)明代表化合物的制備。 流程1根據流程1所示，如文獻所述(Chiarino等，J.Heterocycl.Chem.23(6)，1645-9，1986)，通過磺酰胺5將商品購得的磺酰氯4轉化成2，1-苯并異噻唑啉2，2-二氧化物6。然后用合適的保護基團，如三甲基硅烷基乙基保護磺內酰胺6的氮原子。
然后在惰性溶劑(如THF、二乙醚)中，在氮氣和低溫(約-20℃)下用強有機-金屬堿(如丁基鋰、二異丙基酰胺鋰、六甲基二甲硅烷基疊氮化鉀(potassiumhexamethyldisilylazide))處理已保護的磺內酰胺7(Kende等，Synth.Commun.12，1，1982)。然后用過量親電試劑，如鹵代烷，優(yōu)選碘化物處理得到的二價陰離子。如果R1和R2要連接，即產物在3位含有螺環(huán)，那么親電試劑必須是雙功能的，如二碘化物。然后在室溫下，在乙酸鈉存在下用溴的乙酸溶液(如需要可加入有機共溶劑，如二氯甲烷)在室溫下區(qū)域選擇性溴化磺內酰胺8，得到芳基溴9。明智的選擇反應條件可促使在這一步同時除去保護基團。
然后使溴9與鈀鹽(如四(三苯膦)合鈀(0))在合適的溶劑(如THF、二甲氧基乙烷、乙醇、甲苯)中，惰性氣氛(氬氣、氮氣)下反應。然后用芳基溴酸或芳基溴酸酯和堿(碳酸鈉、三乙胺、磷酸鉀)在水中或無水的氟化物源(氟化銫)中，在升溫下處理混合物，得到二苯基磺內酰胺10。最后，在合適的條件下除去保護基團，分離終產物11并用標準方法純化。
如果R1和R2不同，則通過7的二價陰離子與一當量的親電試劑R1-X(X＝離去基團，如碘化物)反應，制備中間物。然后可分離得到的一-烷基化的化合物，并重新在反應條件下用R2-X，或在原位使用R2-X第二次烷基化。另外，如果所需的產物含有R2＝H，那么將分離的一-烷基化中間物用于下面的步驟。 流程2還可用其他方法將芳基、Ar與磺內酰胺平臺偶聯例如，使溴化物9與芳基錫烷、芳基鋅或芳基鹵化鎂在鈀或鎳催化劑的存在下反應(流程2)。通過標準技術形成所需的芳基金屬。另外，可通過標準方法(用正丁基鋰處理，然后加入硼酸三甲酯，然后是硼酸酯水解劑)將溴化物9轉化成芳基硼酸，然后與合適的芳基溴經歷之前所述的偶聯方法。
在體外標準藥物測試法中證明了本發(fā)明化合物的抗孕活性。該方法通過測量本發(fā)明代表性化合物在用人PR和PRE-熒光素酶質粒共轉染的CV-1細胞中，對PRE-熒光素酶報道基因活性的作用來評價抗孕能力。下文實施例2描述了所用的方法和獲得的結果。
該標準藥物學測試方法獲得的結果證明，本發(fā)明的化合物是促孕拮抗劑，因此用于口服避孕藥(男性或女性)，激素替代治療(尤其是與雌激素一起使用)，治療子宮內膜異位、黃體期缺陷、良性乳腺和前列腺疾病和前列腺癌、乳腺癌、卵巢癌、子宮癌和子宮內膜癌。
本發(fā)明的化合物可作為單獨的治療藥物單獨使用，或聯合其他藥物，如其他雌激素、孕激素或雄激素使用。
本發(fā)明的化合物可制備成純的，或和給藥的藥物學載體一起配制，其比例由化合物的溶解度和化學性質，給藥選擇的途徑和標準藥物學實踐決定。藥物載體可以是固體或液體。
固態(tài)載體可包括一種或多種物質，這些物質還可用作調味劑、潤滑劑、增溶劑、懸浮劑、填充劑、助流劑、壓縮輔助劑、粘合劑或片劑崩解劑；還可作為膠囊化材料。粉末狀的載體是極細固體，與極細活性成分混合。片劑狀的活性成分與具有所需要的壓縮性質的比例合適的載體混合，并壓縮成所需的形狀和大小。粉末和片劑最好含有達99％的活性成分。合適的固態(tài)載體包括例如磷酸鈣、硬脂酸鎂、滑石、糖、乳糖、糊精、淀粉、明膠、纖維素、甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉、聚乙烯基吡咯烷、低熔點石蠟和離子交換樹脂。
液態(tài)載體可用于制備溶液、懸液、乳液、糖漿、酏劑和加壓組合物?？蓪⒒钚猿煞秩芙饣驊腋≡谒幬飳W可接受的液態(tài)載體，如水，有機溶劑，兩者的混合物或藥物學上可接受的油或脂肪中。液態(tài)載體可含有其他合適的藥物添加劑，如增溶劑、乳化劑、緩沖劑、防腐劑、甜味劑、調味劑、懸浮劑、增稠劑、色素、粘度調節(jié)劑、穩(wěn)定劑或滲摩調節(jié)劑?？谇缓臀改c外給藥的液態(tài)載體的例子包括水(特別含有上述添加劑，如纖維素衍生物，優(yōu)選羧甲基纖維素鈉溶液)、醇(包括一羥基醇和多羥基醇，如二醇類)及其衍生物，lethicin和油(如級分過的椰子油和花生油)。對于胃腸外施藥，載體也可是一種油酯，如油酸乙酯和肉豆蔻酸異丙酯。消毒液體載體還可用于胃腸外施藥的無菌液態(tài)組合物。加壓組合物的液態(tài)載體可以是鹵化烴類或其他藥物學上可接受的推進劑。
可通過肌肉內、腹膜內或皮下注射利用無菌溶液或懸液形式的液態(tài)藥物組合物。還可靜脈內施用無菌溶液。還可口服液態(tài)或固態(tài)組合物形式的本發(fā)明的化合物。
可用常規(guī)栓劑的形式在直腸或陰道內施用本發(fā)明的化合物。對于鼻內或支氣管內吸入或吹入給藥，可將本發(fā)明的化合物配制成水或部分水溶液，然后可以氣溶膠形式使用。還可用透皮膏藥透皮施用本發(fā)明的化合物，該透皮膏藥含有活性化合物和對活性化合物惰性，對皮膚無毒的載體，并使該藥物通過皮膚傳遞，全身性吸收入血管。載體可采用任何數量的形式，如霜和軟膏、糊、凝膠和閉合裝置。霜和軟膏可以是粘性液體或水包油或油包水型的半固態(tài)乳劑。由分散在石油或親水石油中，含有活性成分的吸收性粉末組成的糊也是合適的?？捎酶鞣N閉合裝置將活性成分釋放入血管中，如覆蓋含有活性成分和載體(或沒有載體)的儲器的半透膜，或含有活性成分的基質。其他閉合裝置是文獻中已知的。
劑量要求隨使用的具體組合物、給藥途徑、存在的癥狀輕重和具體治療個體決定?；跇藴仕幬飳W測試法中獲得的結果，活性化合物的預定每日劑量是0.02微克/公斤-750微克/公斤。治療通常從比最佳化合物劑量小的小劑量開始。然后增加劑量，直到達到該情況下的最佳效果；由醫(yī)生根據對治療病人的經驗確定口服、胃腸外、鼻內或支氣管內給藥的精確劑量。優(yōu)選的，藥物組合物是單劑形式，如片劑或膠囊。以這種形式，組合物細分成含有合適數量活性成分的單位劑量，單位劑型可以是包裝的組合物，例如包裝的粉末、小藥瓶、安瓿、預填充的注射器或含有液體的囊劑。單位劑型可以是例如膠囊或片劑本身，或可以是合適數量的任何包裝形式的這些組合物。
下面提供了本發(fā)明的代表性化合物的制備方法。
實施例15-(3-氯苯基)螺[2，1-苯并異噻唑-3(1H)，1’-環(huán)己烷]2，2-二氧化物在1，3-二氫-2，1-苯并異噻唑啉2，2-二氧化物(Chiarino等，J.Heterocycl.Chem.23(6)，1645-9-1986)(0.74克，4.4毫摩爾)的無水二氯甲烷(最小量)的溶液中，室溫下依次加入N，N-二異丙基乙基胺(0.76毫升，4.4毫摩爾)和2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基甲基氯(0.77毫升，4.4毫摩爾)。30分鐘后，將反應物倒入水(50毫升)，分層，用乙酸乙酯(2×50毫升)抽提水相。合并有機層，用鹽水(30毫升)洗滌，在硫酸鎂上干燥，過濾并真空濃縮，得到米色固態(tài)的1，3-二氫-1-(2’-三甲基甲硅烷基乙基)-2，1-苯并異噻唑啉2，2-氧化物(1.3克，99％)。1H NMR(CDCl3，300MHz)δ0.02(s，9H)，0.97(dd，2H，J＝8.3，8.2Hz)，3.73(dd，2H，J＝8.2，8.3Hz)，4.40(s，2H)，5.08(s，2H)，7.05(d，1H，J＝7.4 Hz)，7.07(dd，1H)，7.26(d，1H，J＝7.4Hz)，7.35(‘t’，1H，J＝7.6，7.6Hz).MS((+)APCI m/z 317[M+NH4]+。
在1，3-二氫-1-(2’-三甲基甲硅烷基乙基)-2，1-苯并異噻唑啉2，2-二氧化物(1.3克，4.3毫摩爾)的無水四氫呋喃(13毫升)溶液中在室溫下加入1，5-二碘戊烷(1.29毫升，8.6毫摩爾)。將混合物冷至-78℃加入雙(三甲基甲硅烷基)酰胺鋰(1.0M四氫呋喃溶液，17.3毫升，17毫摩爾)。15分鐘后，將反應混合物倒入水(50毫升)中，分層，用乙酸乙酯(3×50毫升)抽提水相。合并有機層，用鹽水(30毫升)洗滌，用硫酸鎂干燥，過濾并真空濃縮。用快速柱層析(5％乙酸乙酯/己烷)在硅膠上純化得到米色固態(tài)的1，3-二氫-3-螺環(huán)己基-1-(2′-三甲基甲硅烷基乙基)-2，1-苯并異噻唑啉(0.8克，51％)2，2-二氧化物。1H NMR(CDCl3，300MHz)δ0.00(s，9H)，0.95(dd，2H，J＝8.3，8.2Hz)，1.18-2.36(m，10H)，3.72(dd，2H，J＝8.2，8.3Hz)，5.06(s，2H)，7.03(‘t’，1H，J＝7.8Hz)，7.06(dd，1H，J＝1，7.6Hz)，7.18(dd，1H，J＝1.1，7.6Hz)，7.28(dt，1H，J＝1.3，7.7Hz).MS(EI)m/z367[M]+。
在攪拌好的1，3-二氫-3-螺環(huán)己基-1-(2′-三甲基甲硅烷基乙基)-2，1-苯并異噻唑啉2，2-二氧化物(0.8克，2.2毫摩爾)的冰醋酸(5毫升)溶液中室溫下滴加溴(0.11毫升，2.2毫摩爾)的冰醋酸(2.2毫升)溶液。攪拌10分鐘后，加入無水乙酸鈉(0.18克，2.2毫摩爾)，真空濃縮溶液。將剩余物溶于乙醚(50毫升)，依次用水(50毫升)，飽和碳酸氫鈉水溶液(50mL)，水(50mL)和鹽水(30mL)洗滌。用硫酸鎂干燥有機層，過濾并真空濃縮。用快速柱層析(20％乙酸乙酯/己烷)在硅膠上純化得到產物(0.56g)的白色泡沫狀復雜混合物，具有相同的TLC特征。不經進一步純化使用混合物。
在氮氣流下攪拌5-溴-1，3-二氫-3-螺環(huán)己基-1-(2’-三甲基甲硅烷基乙基)-2，1-苯并異噻唑啉2，2-二氧化物(0.56g，1.25mmol)和四(三苯膦)合鈀(0)(100mg)的甲苯(25mL)溶液25分鐘。在溶液中依次加入3-氯苯基硼酸(0.4g，2.5mmol)的無水乙醇(5mL)溶液和碳酸鉀(0.35g，2.5mmol)的水(5mL)溶液。加熱混合物至80℃16小時，然后冷卻。將混合物倒入飽和碳酸氫鈉水溶液(50mL)中，分層。用乙酸乙酯(3×50mL)抽提水相。合并有機層，用水(50mL)和鹽水(30mL)洗滌并用硫酸鎂干燥。過濾溶液，真空濃縮，用快速柱層析在硅膠(2％乙酸乙酯/己烷)上純化剩余物，然后用HPLC得到低熔點黃色泡沫狀的標題化合物(65毫克)。HPLC條件Zorbax PRO，C18，10u，15A，50×250mm；流動相組合物和梯度程序，70％水/30％ AcCN；流速，100mL/min；注射體積，120mg/3mLMeOH；檢測波長，280nm，500 PSI；溫度，環(huán)境溫度。1H NMR(DMSO-d6，300MHz)，δ1.47-2.19(m，10H)，6.87(d，1H，J＝8.2Hz)，7.38(‘d’，1H，J＝8.1Hz)，7.46(‘t’，1H，J＝7.9，7.7Hz)，7.56(dd，1H，J＝1.7，8.2Hz)，7.62(‘d’，1H，J＝7.7Hz)，7.71，(‘d’，1H，J＝1.7Hz)，7.75(bs，1H)，10.55(bs，1H).MS(EI)m/z347[M]+.C18H18ClNO2S的分析計算值C，62.15；H，5.22；N，4.03.實測值C，59.84；H，5.30；N，3.57。
實施例2-生物活性在常規(guī)藥物學試驗中證明了實施例1化合物的抗孕活性。
試劑生長培養(yǎng)基含有10％(v/v)胎牛血清(熱滅活)、0.1mM MEM非必需氨基酸、100U/ml青霉素、100mg/ml鏈霉素和2mM GlutaMax(GIBCO，BRL)的DMEM(BioWhittaker)。
實驗培養(yǎng)基含有10％(v/v)炭解吸的胎牛血清(熱滅活)、0.1mM MEM非必需氨基酸、100U/ml青霉素、100mg/ml鏈霉素和2mM GlutaMax(GIBCO，BRL)的無酚紅DMEM(BioWhittaker)。
實驗程序將CV-1細胞原液維持在生長培養(yǎng)基中。用1.2×107個細胞、5mg pLEM質粒(在Sph1和BamH1位點插入hPR-B)、10mg pGL3質粒(在熒光素酶序列上游有兩個PRE)，和50mg超聲處理過的小牛胸腺DNA作為載體DNA(250ml)，進行共轉染。用Biorad Gene Pulser II在260V和1,000mF進行電穿孔。電穿孔后，將細胞重懸浮于生長培養(yǎng)基，并在96孔板上以40,000個細胞/孔(200μl)接種。培養(yǎng)過夜后，將培養(yǎng)基換成試驗培養(yǎng)基。然后在試驗培養(yǎng)基中用對照或測試化合物處理這些細胞。在3nM黃體酮的存在下測定化合物的抗孕活性。處理24小時后，棄去培養(yǎng)基，用D-PBS(GIBCO，BRL)洗滌這些細胞3次。各孔加入50μl細胞裂解緩沖液(Promega，Madison，WI)，平板在滴定平板振蕩器(Lab Line Instrument，Inc)上振蕩15分鐘。用Promega的熒光素酶試劑測定熒光素酶的活性。
當在上述實驗方法中評估時，實施例1的化合物具有900nM的IC50。IC50是測試化合物的3nM黃體酮誘導的PRE一熒光素酶活性比最大值下降一半的濃度。
本文將所有本說明書中引用的出版物都納入作為參考。雖然本發(fā)明是以優(yōu)選實施例進行描述的，但可以理解不脫離本發(fā)明的精神還可以作一些改進。這些改進是在本發(fā)明所附的權利要求范圍內的。
權利要求
1.一種化合物，其特征在于，該化合物具有式1的結構 其中R1和R2分別是氫、烷基、取代的烷基、羥基、烷氧基、取代的烷氧基、芳基、取代的芳基、雜芳基、取代的雜芳基、芳烷基、雜芳烷基和炔基；或R1和R2合起來形成環(huán)，一起構成-CH2(CH2)nCH2-，-CH2CH2CMe2CH2CH2-，-O(CH2)pCH2-，O(CH2)qO-，-CH2CH2OCH2CH2-，-CH2CH2NR7CH2CH2-；或R1和R2是雙鍵，所述雙鍵具有兩個和末端鍵合的甲基，具有與末端鍵合的環(huán)烷基，具有與末端鍵合的氧，或具有與末端鍵合的環(huán)醚；R7是氫或1-6個碳原子的烷基；n＝1-5；p＝1-4；q＝1-4；R3是氫、羥基、NH2、烷基、取代的烷基、鏈烯基、炔基、或CORA；RA是氫、烷基、取代的烷基、烷氧基、取代的烷氧基、氨烷基或取代的氨烷基；R4是氫、鹵素、-CN、-NH2、烷基、取代的烷基、烷氧基、取代的烷氧基、氨烷基、或取代的氨烷基；R5是三取代的苯環(huán)，具有結構 X是鹵素、OH、-CN、烷基、取代的烷基、烷氧基、取代的烷氧基、烷硫基、取代的烷硫基、S(O)烷基、S(O)2烷基、氨烷基、取代的氨烷基、-NO2、全氟烷基、含有1-3個雜原子的5或6元雜環(huán)、硫代烷氧基、-CORB、-OCORB、或-NRCCORB；RB是氫、烷基、取代的烷基、芳基、取代的芳基、烷氧基、取代的烷氧基、氨烷基、或取代的氨烷基；RC是氫、烷基、或取代的烷基；Y和Z分別選自氫、鹵素、-CN、-NO2、烷氧基、烷基、或烷硫基；或R5是5或6元雜芳環(huán)，含有1、2、或3個選自O、S、SO、SO2或NR6的雜原子，所述環(huán)上碳可任選的被1或2個各選自氫、鹵素、CN、NO2、烷基、烷氧基、氨烷基、CORD、或NRECORD的取代基取代；RD是氫、烷基、取代的烷基、芳基、取代的芳基、烷氧基、取代的烷氧基、氨烷基、或取代的氨烷基；RE是氫、烷基、或取代的烷基；R6是氫、烷基、烷氧基羰基，或當NR6的氮與環(huán)上雙鍵鍵合時，不存在；或其藥物學上可接受的鹽。
2.如權利要求1所述的化合物，其特征在于，所述R1和R2合起來形成環(huán)，一起構成-CH2(CH2)nCH2-；n＝2-3；R3是氫；R4是氫；R5是三取代的苯基，具有結構 X是鹵素、OH、-CN、烷基、烷氧基、烷硫基、取代的硫代氨基、S(O)烷基、S(O)2烷基、氨烷基、取代的氨烷基、-NO2、全氟烷基、含有1-3個雜原子的5或6元的雜環(huán)，或硫代烷氧基；Y和Z分別是氫、鹵素、-CN、-NO2、烷氧基、烷基或烷硫基；或R5是含有1，2，或3個選自O、S和NR6的雜原子的5或6元雜芳環(huán)，所述環(huán)上碳原子可任選的被一個或兩個分別選自氫、鹵素、CN、NO2、烷基或烷氧基的取代基取代；R6是氫、烷基、烷氧基羰基，或當NR6的氮與環(huán)上雙鍵鍵合時，不存在；或其藥物學上可接受的鹽。
3.如權利要求2所述的化合物，其特征在于，R5是二取代的苯環(huán)，具有結構 X是鹵素、-CN、或-NO2；Y是氫、鹵素、-CN、-NO2、烷氧基、烷基或烷硫基；或R5是含有1，2，或3個選自O、S和NR6的雜原子的5或6元雜芳環(huán)，所述環(huán)上碳原子可任選的被一個或兩個分別選自氫、鹵素、CN、NO2的取代基取代；R6是氫，或當NR6的氮與環(huán)上雙鍵鍵合時，不存在；或其藥物學上可接受的鹽。
4.如權利要求3所述的化合物，其特征在于，所述R5選自
5.如權利要求1所述的化合物，其特征在于，所述化合物是5-(3-氯苯基)-螺[2，1-苯并異噻唑-3(1H)，1’-環(huán)己烷]2，2-二氧化物或其藥物學上可接受的鹽。
6.一種對需要的哺乳動物提供促孕治療的方法，其特征在于，該方法包括對所述哺乳動物施用促孕有效量的式1的化合物，該化合物具有結構 其中R1和R2分別是氫、烷基、取代的烷基、羥基、烷氧基、取代的烷氧基、芳基、取代的芳基、雜芳基、取代的雜芳基、芳烷基、雜芳烷基和炔基；或R1和R2合起來形成環(huán)，都含有-CH2(CH2)nCH2-，-CH2CH2CMe2CH2CH2-，-O(CH2)pCH2-，-O(CH2)pO-，O(CH2)qO-，-CH2CH2OCH2CH2-，-CH2CH2NH7CH2CH2-；或R1和R2是雙鍵，所述雙鍵具有兩個和末端鍵合的甲基，具有與末端鍵合的環(huán)烷基，具有與末端鍵合的氧，或具有與末端鍵合的環(huán)醚；R7是氫或1-6個碳原子的烷基；n＝1-5；p＝1-4；q＝1-4；R3是氫、羥基、NH2、烷基、取代的烷基、鏈烯基、炔基、或CORA；RA是氫、烷基、取代的烷基、烷氧基、取代的烷氧基、氨烷基或取代的氨烷基；R4是氫、鹵素、-CN、-NH2、烷基、取代的烷基、烷氧基、取代的烷氧基、氨烷基、或取代的氨烷基；R5是三取代的苯環(huán)，具有結構 X是鹵素、OH、-CN、烷基、取代的烷基、烷氧基、取代的烷氧基、烷硫基、取代的烷硫基、S(O)烷基、S(O)2烷基、氨烷基、取代的氨烷基、-NO2、全氟烷基、含有1-3個雜原子的5或6元雜環(huán)、硫代烷氧基、-CORB、-OCORB、或-NRCCORB；RB是氫、烷基、取代的烷基、芳基、取代的芳基、烷氧基、取代的烷氧基、氨烷基、或取代的氨烷基；RC是氫、烷基、或取代的烷基；Y和Z分別選自H、鹵素、-CN、-NO2、烷氧基、烷基、或烷硫基；或R5是5或6元雜芳環(huán)，含有1、2、或3個選自O、S、SO、SO2或NR6的雜原子，所述環(huán)上碳可任選的被1或2個各選自氫、鹵素、CN、NO2、烷基、烷氧基、氨烷基、CORD、或NRECORD的取代基取代；RD是氫、烷基、取代的烷基、芳基、取代的芳基、烷氧基、取代的烷氧基、氨烷基、或取代的氨烷基；RE是氫、烷基、或取代的烷基；R6是氫、烷基、烷氧基羰基，或當NR6的氮與環(huán)上雙鍵鍵合時，不存在；或其藥物學上可接受的鹽。
7.一種治療或抑制乳腺癌、子宮癌、卵巢癌、子宮內膜癌或前列腺癌的方法，其特征在于，該方法包括施給所述哺乳動物式1的化合物，具有結構 其中R1和R2分別是氫、烷基、取代的烷基、羥基、烷氧基、取代的烷氧基、芳基、取代的芳基、雜芳基、取代的雜芳基、芳烷基、雜芳烷基和炔基；或R1和R2合起來形成環(huán)，一起構成-CH2(CH2)nCH2-，-CH2CH2CMe2CH2CH2-，-O(CH2)pCH2-，O(CH2)qO-，-CH2CH2OCH2CH2-，-CH2CH2NR7CH2CH2-；或R1和R2是雙鍵，所述雙鍵具有兩個和末端鍵合的甲基，具有與末端鍵合的環(huán)烷基，具有與末端鍵合的氧，或具有與末端鍵合的環(huán)醚；R7是氫或1-6個碳原子的烷基；n＝1-5；p＝1-4；q＝1-4；R3是氫、羥基、NH2、烷基、取代的烷基、鏈烯基、炔基、或CORA；RA是氫、烷基、取代的烷基、烷氧基、取代的烷氧基、氨烷基或取代的氨烷基；R4是氫、鹵素、-CN、-NH2、烷基、取代的烷基、烷氧基、取代的烷氧基、氨烷基、或取代的氨烷基；R5是三取代的苯環(huán)，具有結構 X是鹵素、OH、-CN、烷基、取代的烷基、烷氧基、取代的烷氧基、烷硫基、取代的烷硫基、S(O)烷基、S(O)2烷基、氨烷基、取代的氨烷基、-NO2、全氟烷基、含有1-3個雜原子的5或6元雜環(huán)、硫代烷氧基、-CORB、-OCORB、或-NRCCORB；RB是氫、烷基、取代的烷基、芳基、取代的芳基、烷氧基、取代的烷氧基、氨烷基、或取代的氨烷基；RC是氫、烷基、或取代的烷基；Y和Z分別選自氫、鹵素、-CN、-NO2、烷氧基、烷基、或烷硫基；或R5是5或6元雜芳環(huán)，含有1、2、或3個選自O、S、SO、SO2或NR6的雜原子，所述環(huán)上碳可任選的被1或2個各選自氫、鹵素、CN、NO2、烷基、烷氧基、氨烷基、CORD、或NRECORD的取代基取代；RD是氫、烷基、取代的烷基、芳基、取代的芳基、烷氧基、取代的烷氧基、氨烷基、或取代的氨烷基；RE是氫、烷基、或取代的烷基；R6是氫、烷基、烷氧基羰基，或當NR6的氮與環(huán)上雙鍵鍵合時不存在；或其藥物學上可接受的鹽。
8.一種在需要的哺乳動物中提供避孕的方法，其特征在于，該方法包括施給所述哺乳動物有效量的式1的化合物，具有結構 其中R1和R2分別是氫、烷基、取代的烷基、羥基、烷氧基、取代的烷氧基、芳基、取代的芳基、雜芳基、取代的雜芳基、芳烷基、雜芳烷基和炔基；或R1和R2合起來形成環(huán)，一起構成-CH2(CH2)nCH2-，-CH2CH2CMe2CH2CH2-，-O(CH2)pCH2-，O(CH2)qO-，-CH2CH2OCH2CH2-，-CH2CH2NR7CH2CH2-；或R1和R2是雙鍵，所述雙鍵具有兩個和末端鍵合的甲基，具有與末端鍵合的環(huán)烷基，具有與末端鍵合的氧，或具有與末端鍵合的環(huán)醚；R7是氫或1-6個碳原子的烷基；n＝1-5；p＝1-4；q＝1-4；R3是氫、羥基、NH2、烷基、取代的烷基、鏈烯基、炔基、或CORA；RA是氫、烷基、取代的烷基、烷氧基、取代的烷氧基、氨烷基或取代的氨烷基；R4是氫、鹵素、-CN、-NH2、烷基、取代的烷基、烷氧基、取代的烷氧基、氨烷基、或取代的氨烷基；R5是三取代的苯環(huán)，具有結構 X是鹵素、OH、-CN、烷基、取代的烷基、烷氧基、取代的烷氧基、烷硫基、取代的烷硫基、S(O)烷基、S(O)2烷基、氨烷基、取代的氨烷基、-NO2、全氟烷基、含有1-3個雜原子的5或6元雜環(huán)、硫代烷氧基、-CORB、-OCORB、或-NRCCORB；RB是氫、烷基、取代的烷基、芳基、取代的芳基、烷氧基、取代的烷氧基、氨烷基、或取代的氨烷基；RC是氫、烷基、或取代的烷基；Y和Z分別選自氫、鹵素、-CN、-NO2、烷氧基、烷基、或烷硫基；或R5是5或6元雜芳環(huán)，含有1、2、或3個選自O、S、SO、SO2或NR6的雜原子，所述環(huán)上碳可任選的被1或2個各選自氫、鹵素、CN、NO2、烷基、烷氧基、氨烷基、CORD、或NRECORD的取代基取代；RD是氫、烷基、取代的烷基、芳基、取代的芳基、烷氧基、取代的烷氧基、氨烷基、或取代的氨烷基；RE是氫、烷基、或取代的烷基；R6是氫、烷基、烷氧基羰基，或當NR6的氮與環(huán)上雙鍵鍵合時，不存在；或其藥物學上可接受的鹽。
9.一種藥物組合物，其特征在于，該組合物含有式1的化合物和藥物學上的載體，所述式1的化合物具有結構 其中R1和R2分別是氫、烷基、取代的烷基、羥基、烷氧基、取代的烷氧基、芳基、取代的芳基、雜芳基、取代的雜芳基、芳烷基、雜芳烷基和炔基；或R1和R2合起來形成環(huán)，一起構成-CH2(CH2)nCH2-，-CH2CH2CMe2CH2CH2-，-O(CH2)pCH2-，O(CH2)qO-，-CH2CH2OCH2CH2-，-CH2CH2NR7CH2CH2-；或R1和R2是雙鍵，所述雙鍵具有兩個和末端鍵合的甲基，具有與末端鍵合的環(huán)烷基，具有與末端鍵合的氧，或具有與末端鍵合的環(huán)醚；R7是氫或1-6個碳原子的烷基；n＝1-5；p＝1-4；q＝1-4；R3是氫、羥基、NH2、烷基、取代的烷基、鏈烯基、炔基、取代的或CORA；RA是氫、烷基、取代的烷基、烷氧基、取代的烷氧基、氨烷基或取代的氨烷基；R4是氫、鹵素、-CN、-NH2、烷基、取代的烷基、烷氧基、取代的烷氧基、氨烷基、或取代的氨烷基；R5是三取代的苯環(huán)，具有結構 X是鹵素、OH、-CN、烷基、取代的烷基、烷氧基、取代的烷氧基、烷硫基、取代的烷硫基、S(O)烷基、S(O)2烷基、氨烷基、取代的氨烷基、-NO2、全氟烷基、含有1-3個雜原子的5或6元雜環(huán)、硫代烷氧基、-CORB、-OCORB、或-NRCCORB；RB是氫、烷基、取代的烷基、芳基、取代的芳基、烷氧基、取代的烷氧基、氨烷基、或取代的氨烷基；RC是氫、烷基、或取代的烷基；Y和Z分別選自；氫、鹵素、-CN、-NO2、烷氧基、烷基、或烷硫基；或R5是5或6元雜芳環(huán)，含有1、2、或3個選自包括O、S、SO、SO2或NR6的雜原子，所述環(huán)上碳可任選的被1或2個各選自氫、鹵素、CN、NO2、烷基、烷氧基、氨烷基、CORD、或NRECORD的取代基取代；RD是氫、烷基、取代的烷基、芳基、取代的芳基、烷氧基、取代的烷氧基、氨烷基、或取代的氨烷基；RE是氫、烷基、或取代的烷基；R6是氫、烷基、烷氧基羰基，或當NR6的氮與環(huán)上雙鍵鍵合時不存在；或其藥物學上可接受的鹽。
全文摘要
一種式(I)的黃體酮受體拮抗劑,其中R
文檔編號C07D275/06GK1349518SQ00807091
公開日2002年5月15日 申請日期2000年5月1日 優(yōu)先權日1999年5月4日
發(fā)明者M·A·柯林斯, V·A·麥克尼, J·E·弗羅貝爾, J·P·愛德華茲, T·K·瓊斯, C·M·特格利, 智林 申請人:美國家庭用品有限公司, 萊加制藥公司