專利名稱：N－膦酰基甲氨基羧酸的制備方法
本申請是申請日為1995年5月26日，申請?zhí)枮?5194790.7，發(fā)明名稱為“N-膦?；装被人岬闹苽浞椒ā钡陌l(fā)明專利申請的分案申請。
背景技術：
本發(fā)明涉及制備N-羥烷基氨基甲基膦酸或其鹽的方法。一方面，本發(fā)明涉及由鏈烷醇胺、甲醛和亞磷酸三烷基酯制備N-羥烷基氨基甲基膦酸或其鹽的新穎而實用的方法。另一方面，本發(fā)明涉及通過催化氧化N-羥烷基氨基甲基膦酸或其鹽制備N-膦?；装被人峄蚱潲}的方法。再一方面，本發(fā)明涉及制備可用作除莠劑的N-膦?；装被宜岬姆椒ā?br> N-羥烷基氨基甲基膦酸或其鹽可用作制備農(nóng)藥的原料。N-膦酰基甲氨基羧酸或其鹽可用作農(nóng)藥。具體而言，N-膦?；装被宜?，也俗稱草甘膦，是一種商業(yè)上重要的高效植物生長抑制劑，它可用于抑制多種雜草和作物。這種植物生長抑制劑可施用于極為廣譜的多年生和一年生草類以及闊葉植物的葉子，從而達到所希望的抑制作用。工業(yè)上的應用包括抑制路邊、水路和傳輸線周邊的雜草以及在貯藏區(qū)和其他非農(nóng)業(yè)區(qū)域內(nèi)的雜草。通常將草甘膦以其各種鹽的形式配制成除莠劑組合物，這些組合物將陰離子形式的草甘膦保存在溶液中，優(yōu)選包存在水中。
伯胺與醛以及亞磷酸二酯的反應公開于菲爾茲(Fields)的“取代的氨基膦酸酯的合成”(“The Synthesis of Esters of Substituted AminoPhosphonic Acids”)，美國化學協(xié)會雜志(J.Am.Chem.Soc.)，第74卷，1528-31(1952)。但是，上述反應產(chǎn)物含有相當大量不希望有的二-膦酰基甲基化產(chǎn)物。與此相似，伯胺與甲醛和亞磷酸的反應公開于莫德瑞茨(Moedritzer)和艾拉尼(Irani)的“α-氨基甲基膦酸的直接合成，含亞磷酸的曼尼奇型反應”(“The Direct Synthesis of α-Aminomethylphosphonic Acids.Mannich-Type Reactions withOrthophosphorous Acid”)，有機化學雜志(J.Org.Chem.)，第31卷，1603-1607(1966)。象菲爾茲(Fields)的反應產(chǎn)物一樣，上述反應產(chǎn)物主要是二-膦?；谆a(chǎn)物。
巴蘇闊夫(Barsukov)等人的“新型配位酮及其衍生物的合成”(“Synthesis of New Complexons and Their Derivatives”)，通用化學雜志(Zhurnal Obshchei Khimii)，第53卷，第6期，1243-49(1983)和巴蘇闊夫(Barsukov)等人的“新型脂肪族系列配位酮的合成及酸式分解機理的研究”(“Synthesis of New Complexons of the Aliphatic Seriesand Investigtion of the Mechanism of Acidic Dissociation”)，通用化學雜志(Zhumal Obshchei Khimii)，第55卷，第7期，1594-1600(1985)公開了乙醇胺與多聚甲醛和亞磷酸氫二甲酯的反應，其中胺/亞磷酸酯的摩爾比為1.0，甲醛/亞磷酸酯的摩爾比為1.0。雖然這些文章披露合成產(chǎn)物是單-膦酰基甲基化的化合物，但重復其實驗部分公開的反應，結(jié)果無單-膦酰基甲基化產(chǎn)物生成，即重復巴蘇闊夫(Barsukov)的實施例，生成物的31P-NMR顯示N-(2-羥乙基)-氨基甲基膦酸的產(chǎn)率為0％(參見本文實施例5)。因此，巴蘇闊夫(Barsukov)等人的文章中介紹的方法不能以商業(yè)上可行的方式制備N-羥烷基氨基甲基膦酸。
迫切需要一種制備N-羥烷基氨基甲基膦酸或其鹽的方法，該方法經(jīng)濟、商業(yè)上可行，且能夠基本上只生成單-膦?；谆a(chǎn)物。
發(fā)明概述本發(fā)明的目的是提供制備N-羥烷基氨基甲基膦酸或其鹽的有效、經(jīng)濟且商業(yè)上可行的方法。本發(fā)明的另一個目的是提供制備N-羥烷基氨基甲基膦酸或其鹽的方法，該N-羥烷基氨基甲基膦酸或其鹽用于制備N-膦?；装被人峄蚱潲}。本發(fā)明的再一個目的是提供制備用作農(nóng)藥的N-膦?；装被人峄蚱潲}的有效而經(jīng)濟的方法。本發(fā)明還有一個目的，是提供制備N-膦?；装被宜岬挠行А⒔?jīng)濟且商業(yè)上可行的方法。
根據(jù)本發(fā)明，提供制備N-羥烷基氨基甲基膦酸或其鹽的方法，該方法包括在適宜的反應條件下使鏈烷醇胺、甲醛和亞磷酸三烷基酯接觸，制成反應混合物，然后在中性、酸性或堿性條件下水解該反應混合物。在一個實施方案中，N-羥烷基氨基甲基膦酸或其鹽經(jīng)催化氧化生成N-膦酰基甲氨基羧酸或其鹽。
另根據(jù)本發(fā)明，提供制備N-羥烷基氨基甲基膦酸或其鹽的方法，該方法包括在醇存在下，在適宜的反應條件下，使鏈烷醇胺、甲醛和亞磷酸三烷基酯接觸，制成反應混合物，然后在中性、酸性或堿性條件下水解該反應混合物。在一個實施方案中，N-羥烷基氨基甲基膦酸或其鹽經(jīng)催化氧化生成N-膦?；装被人峄蚱潲}。
再根據(jù)本發(fā)明，提供制備N-膦酰基甲氨基乙酸或其鹽的方法，該方法包括在適宜的反應條件下使乙醇胺、甲醛和亞磷酸三烷基酯接觸，制成反應混合物，然后在中性、酸性或堿性條件下水解該反應混合物。制成N-羥乙基氨基甲基膦酸或其鹽，隨后催化氧化該N-羥乙基氨基甲基膦酸或其鹽。發(fā)明詳述本發(fā)明涉及制備由式 表示的N-羥烷基氨基甲基膦酸或其鹽的方法，該方法包括(a)在適宜的時間和溫度條件下，使式H2N-(CH2)n-OH表示，且式中n為2-6的鏈烷醇胺、甲醛和亞磷酸三烷基酯接觸，制成反應混合物，其中鏈烷醇胺與亞磷酸酯的摩爾比為約1∶1-約15∶1，和(b)在中性、酸性或堿性條件下水解上述反應混合物。
本發(fā)明另涉及制備由式 表示的N-羥烷基氨基甲基膦酸或其鹽的方法，該方法包括(a)在醇存在下，在適宜的時間和溫度條件下，使式H2N-(CH2)n-OH表示，且式中n為2-6的鏈烷醇胺、甲醛和亞磷酸三烷基酯接觸，制成反應混合物，其中鏈烷醇胺與亞磷酸酯的摩爾比為1∶1-約5∶1，上述醇由式R(OH)m表示，式中R為含有1-約18個碳原子的烷基，m為1-3，和(b)在中性、酸性或堿性條件下水解上述反應混合物。
本發(fā)明制備由式 表示的N-膦酰基甲氨基羧酸或其鹽的方法還包括(C)催化氧化上述N-羥烷基氨基甲基膦酸或其鹽。
本發(fā)明還涉及制備N-膦酰基甲氨基乙酸或其鹽的方法，該方法包括(a)在適宜的反應時間和反應溫度條件下，使乙醇胺、甲醛和亞磷酸三烷基酯接觸，制成反應混合物，其中乙醇胺與亞磷酸酯的摩爾比為約1∶1-約15∶1，(b)在中性、酸性或堿性條件下水解上述反應混合物，生成N-羥乙基氨基甲基膦酸或其鹽，和(c)催化氧化上述N-(2-羥乙基)氨基甲基膦酸或其鹽。
本文所用術語“N-羥烷基氨基甲基膦酸鹽”意指N-羥烷基氨基甲基膦酸的堿金屬鹽或堿土金屬鹽，術語“N-膦酰基甲氨基羧酸鹽”意指N-膦?；装被人岬膲A金屬鹽或堿土金屬鹽。因此，取決于具體反應及所選反應條件，上述水解反應和氧化反應的產(chǎn)物可包括酸、酸的鹽或它們的任何混合物。
可用于本發(fā)明的鏈烷醇胺由式H2N-(CH2)n-OH表示，式中n為2-6。鏈烷醇胺的實例包括乙醇胺、3-氨基-1-丙醇、4-氨基-1-丁醇、5-氨基-1-戊醇、6-氨基-1-己醇以及它們的混合物。通常優(yōu)選的鏈烷醇胺是乙醇胺，因為乙醇胺易得，而且采用乙醇胺作原料制備的產(chǎn)物具有商業(yè)重要性。
甲醛可作為多聚甲醛或甲醛水溶液用于本發(fā)明。37-50％(重量)的甲醛水溶液是商業(yè)上通用的，它可能含有甲醇、乙醇或正丁醇。
可用于本發(fā)明方法的亞磷酸三烷基酯是商業(yè)上通用的，或是通過常規(guī)方法，例如通過PCl3與包括多元醇在內(nèi)的醇反應容易制備的。如果采用多元醇作反應物，則亞磷酸酯產(chǎn)物可能具有環(huán)狀結(jié)構，即環(huán)狀亞磷酸酯。關于PCl3的使用方法，參見例如福特-穆爾(Ford-Moore)等人的《有機合成文選》(Org.Syn_Coll)，第4卷，第955頁和庫克(Cook)等人的《化學協(xié)會雜志》(J.Chem.Soc.)，第635頁(1949)。亞磷酸三烷基酯可由式P(OR＇)3表示，式中R＇為烷基。亞磷酸三烷基酯的烷基是含有1-18個碳原子的直鏈或支鏈烷基，它可被-OH基任選取代。優(yōu)選的烷基是支鏈烷基或空間位阻的烷基，或被-OH基取代的烷基。最優(yōu)選的烷基是含有2-6個碳原子，尤其含有3-4個碳原子的烷基。優(yōu)選的亞磷酸三烷基酯是亞磷酸三異丙酯。亞磷酸三烷基酯優(yōu)于亞磷酸二烷基酯，因為采用亞磷酸三烷基酯能出乎意外地提高產(chǎn)率。
適宜的亞磷酸三烷基酯的實例包括(但不局限)亞磷酸三丁酯、亞磷酸三異丙酯、亞磷酸三甲酯、亞磷酸三乙酯、亞磷酸三癸酯、亞磷酸三異癸酯、亞磷酸三異辛酯、亞磷酸三月桂酯、1-甲基-4-磷雜-3，5，8-三氧雜二環(huán)(2，2，2)辛烷、5-磷雜-4，6，9-三氧雜二環(huán)(3，3，1)壬烷以及它們的混合物。本發(fā)明方法中采用的鏈烷醇胺的量可表示為鏈烷醇胺原料與亞磷酸酯原料的摩爾比。廣義而言，鏈烷醇胺與亞磷酸酯的摩爾比為約1∶1-約15∶1。當亞磷酸三烷基酯的烷基碳原子數(shù)為2-6時，鏈烷醇胺與亞磷酸酯的摩爾比優(yōu)選為約1.2∶1-約8∶1，最優(yōu)選為約1.5∶1-約2.5∶1。當亞磷酸三烷基酯的烷基碳原子數(shù)為1或大于6時，鏈烷醇胺與亞磷酸酯的摩爾比優(yōu)選為約1∶1-約10∶1，最優(yōu)選為約1.5∶1-約8∶1。本發(fā)明方法中存在的過量鏈烷醇胺也可用作反應溶劑。
本發(fā)明方法中采用的甲醛的量可表示為甲醛原料與亞磷酸酯原料的摩爾比。廣義而言，甲醛與亞磷酸酯的摩爾比為1∶1-約5∶1，優(yōu)選為1∶1-約2∶1，最優(yōu)選為1∶1-約1.5∶1。
鏈烷醇胺、甲醛和亞磷酸酯的反應在適宜的溫度下進行，該溫度可在很大范圍內(nèi)變化。反應溫度通常為約50℃-約150℃，優(yōu)選為約60℃-約120℃，最優(yōu)選為約70℃-約110℃。鏈烷醇胺、甲醛和亞磷酸酯的反應進行適當時間，該反應時間可在很大范圍內(nèi)變化，這取決于各種參數(shù)，例如反應溫度。通常，反應時間為消耗亞磷酸酯所需時間-約16小時，優(yōu)選為約2小時-約16小時，最優(yōu)選為約4小時-約6小時。
鏈烷醇胺、甲醛和亞磷酸酯的反應可任選在醇溶劑存在下進行，其中醇由式R(OH)m表示，R為含有1-約18個碳原子的烷基，m為1-3。烷基R可為直鏈或支鏈，優(yōu)選與亞磷酸三烷基酯原料所用的烷基相同。
適宜的醇的實例包括(但不局限)甲醇、乙醇、異丙醇、正丁醇、2-丁醇、異辛醇、癸醇、異癸醇、月桂醇、乙二醇、1，2-丙二醇、1，3-丙二醇、甘油、2-羥甲基-2-甲基-1，3-丙二醇、1，3，5-三羥基環(huán)己烷以及它們的混合物。
當鏈烷醇胺、甲醛和亞磷酸酯的反應在醇溶劑存在下進行時，鏈烷醇胺原料與亞磷酸酯原料的摩爾比為1∶1-約5∶1，優(yōu)選為1.2∶1-約3∶1，最優(yōu)選為約1.5∶1-約2∶1。
水解反應可采用本領域技術人員所了解的任何一種常規(guī)方法，在中性、酸性或堿性條件下進行。當水解反應在酸性條件下進行時，優(yōu)選的方法是先將過量的鏈烷醇胺與任選存在的任何醇共溶劑一起從反應混合物中除去，然后在鹽酸中水解反應混合物。鹽酸濃度優(yōu)選為6N-12N(濃HCl)。酸性水解反應的溫度通常為HCl沸點-約250℃，優(yōu)選為80℃-120℃。通常，水解反應時間為產(chǎn)生水解所需時間-約24小時，優(yōu)選為約2小時-約16小時。水解反應完成后，可通過本領域技術人員所了解的任何常規(guī)方法，例如在實施例1中采用的方法，分離出N-羥烷基氨基甲基膦酸。
當水解反應在堿性條件下進行時，優(yōu)選的方法是使反應混合物與堿金屬氫氧化物或堿土金屬氫氧化物接觸，優(yōu)選與堿金屬氫氧化物接觸。堿金屬氫氧化物或堿土金屬氫氧化物的濃度范圍很廣，為約15％(重量)-約90％(重量)，優(yōu)選為約40％(重量)-約60％(重量)，最優(yōu)選為約50％(重量)。在水解反應中采用的堿金屬氫氧化物或堿土金屬氫氧化物的量可表示為氫氧化物的當量與亞磷酸酯原料的摩爾量之比。廣義而言，上述比值為約2∶1-約5∶1，優(yōu)選為約2.5∶1-約4∶1，最優(yōu)選為約3∶1。
在堿性條件下進行水解的優(yōu)選實施方案中，在水解過程中，例如通過蒸餾，從反應混合物中除去水解中生成的醇，即與亞磷酸三烷基酯的烷基相應的醇。例如，當亞磷酸三異丙酯用于本方法時，則在水解過程中除去異丙醇。與進行水解時不除去形成的醇相比，在上述條件下進行水解導致出乎意料地提高N-羥烷基氨基甲基膦酸的產(chǎn)率。
用于本發(fā)明方法的堿金屬氫氧化物包括氫氧化鋰、氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化銣和氫氧化銫。優(yōu)選氫氧化鈉和氫氧化鉀，因為它們?nèi)菀椎玫?，且易于處理，特別優(yōu)選氫氧化鈉。
用于本發(fā)明方法的堿土金屬化合物包括氫氧化鈹、氫氧化鎂、氫氧化鈣、氫氧化鍶和氫氧化鋇。通常優(yōu)選氫氧化鈣，因其容易得到。
堿性水解反應溫度通常為約80℃-約250℃，優(yōu)選為約80℃-約180℃，最優(yōu)選為約120℃-約150℃。通常，反應時間為產(chǎn)生水解所需時間-約48小時，優(yōu)選為2小時-約24小時，最優(yōu)選為約2小時-約16小時。水解反應完成后，可通過本領域技術人員所了解的任何常規(guī)方法，例如在實施例1中采用的方法，分離出N-羥烷基氨基甲基膦酸或其鹽。
當水解反應在中性條件下進行時，優(yōu)選的方法是使反應混合物與水接觸。進行水解的反應物，即中間體N-羥烷基氨基甲基膦酸酯在水中的濃度范圍很廣，為約40％(重量)-約5％(重量)，優(yōu)選為約30％(重量)-約15％(重量)。中性水解反應溫度通常為約120℃-約320℃，優(yōu)選為約180℃-約260℃。通常，反應時間為產(chǎn)生水解所需時間-約24小時，優(yōu)選為約5小時-約15小時。水解反應完成后，可通過本領域技術人員所了解的任何常規(guī)方法，分離出N-羥烷基氨基甲基膦酸或其鹽。
N-羥烷基氨基甲基膦酸或其鹽的氧化在催化劑存在下進行。適宜的氧化催化劑為本領域的技術人員所熟知，例如拉內(nèi)(Raney)銅以及美國專利4，810，426和美國專利5，292，936介紹的催化劑，這兩篇專利均在此引入作為參考。
在美國專利4，810，426中，在水和適宜的催化劑存在下，用堿金屬氫氧化物進行N-(2-羥乙基)氨基甲基膦酸的氧化，上述催化劑選自鎘、鋅、銅、鈀和鉑，以及它們各自的氧化物、氫氧化物和鹽。氧化反應在200℃-300℃下進行。
在美國專利5，292，936中，在有效量的拉內(nèi)銅催化劑存在下，用堿金屬氫氧化物進行N-(2-羥乙基)氨基甲基膦酸的氧化，上述催化劑含有約百萬分之50-約百萬分之10，000的選自鉻、鈦、鈮、鉭、鋯、釩、鉬、錳、鎢、鈷、鎳及其混合物的元素。上述元素中，優(yōu)選鉻、鉬以及鉻與鉬的混合物。氧化反應在約120℃-220℃下進行。
另一類特別適用的氧化催化劑是擔載的混合金屬催化劑，例如在美國申請序列號08/269，722及其隨后的部分繼續(xù)申請序列號08/407，723中介紹的催化劑，上述申請在此引入作為參考。本發(fā)明的擔載混合金屬催化劑通過將占催化劑總重量約1％(重量)-約50％(重量)的選自銅、鈷、鎳、鎘及其混合物的元素沉積在抗氫氧化物載體上來制備，該載體含有約0.05％(重量)-約10％(重量)的選自鉑、鈀、釕、銀、金及其混合物的固定金屬(anchor metal)。
適宜的抗氫氧化物載體包括氧化鈦、氧化鋯和碳。優(yōu)選碳。更優(yōu)選活性碳。
沉積在抗氫氧化物載體上的微粒狀固定金屬可以是貴金屬。所謂貴金屬意指金、銀、鉑、鈀、釕或它們的混合物。優(yōu)選鉑或鈀。最優(yōu)選鉑。沉積在抗氫氧化物載體上的固定金屬的量可以不同，可占催化劑總重量的約0.05％(重量)-約10％(重量)。當沉積在抗氫氧化物載體上的固定金屬少于約0.05％(重量)時，存在的固定金屬不足以與銅、鈷、鎳和/或鎘結(jié)合，因而不能提供符合要求的催化劑。另一方面，當占催化劑總重量的約10％(重量)以上的固定金屬沉淀在上述載體上時，該沉積金屬的微晶粒度趨于增大。較大晶體粒度的沉積元素金屬有時會造成催化性能下降。優(yōu)選采用占催化劑總重量約0.1％(重量)-約5％(重量)的固定金屬。通常優(yōu)選的擔載混合金屬催化劑為碳載銅與鉑或鈀的混合物。
含有適當?shù)墓潭ń饘俚倪m用的抗氫氧化物載體可市售購得。
沉積金屬(即銅、鈷、鎳和/或鎘)的量應當足以覆蓋至少部分嵌置的固定金屬微粒。除了上述被覆蓋的微粒之外，還會存在至少部分沉積金屬微粒，這些微粒嵌置在載體上，但不附著在固定金屬上。X-射線光電光譜[X-ray Photoelectron Spectroscopy (XPS)]技術可用于測定催化劑中表面原子的相對濃度。采用這項技術，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)在本發(fā)明的催化劑中，沉積金屬與固定金屬的表面原子比優(yōu)選大于2.0，更優(yōu)選上述XPS表面原子比大于相應的體積原子比。
許多技術可用于將固定金屬沉積到抗堿基體上，以及將銅、鈷、鎳和/或鎘沉積到固定金屬上。但是，優(yōu)選采用無電金屬沉積。無電金屬沉積涉及在無外用電源的情況下，附著性金屬涂層在適宜基體上的化學沉積。
無論將固定金屬沉積到基體上的方法如何，該金屬微粒的粒度是關鍵參數(shù)，因為它支配著將要沉積的銅、鈷、鎳和鎘的晶體粒度。銅、鈷、鎳和鎘的晶體粒度應當小于約500埃，就銅而言，優(yōu)選其晶體粒度小于300埃。雖然申請人不希望受任何特定理論的約束，但可以相信，對于達到高反應產(chǎn)率，而不是必需很快的反應速度，固定金屬的均勻分布最適宜的。此外，可以相信，重要的是得到微小、充分還原且高度分散的固定金屬微粒。
在實踐中，將含有固定金屬的基體加入水中，并使其成為泥漿。然后，通過以適當?shù)谋壤旌铣练e溶液制備例如銅沉積溶液，同時，在開口容器中，在約0℃-30℃或更高溫度下緩慢攪拌上述基體和水的漿液。將含有配合劑和還原劑的沉積溶液分小批加入上述漿液中，每次添加同時監(jiān)測pH。隔適當時間之后，向漿液中添加沉積溶液要緩慢。加入的沉積溶液的量取決于催化劑中希望附著在固定金屬上的催化金屬的重量百分率。完成催化金屬的沉積之后，得到基本無色的濾液。
然后，過濾并用蒸餾水洗滌制成的催化劑。過濾必須在惰性氣體，例如氮氣中進行，以避免催化劑暴露于空氣中。洗滌催化劑，洗除未反應組分，例如百萬分之幾的雜質(zhì)，以及未反應的還原劑，例如甲醛。已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，約0.5-1.5％(重量)的堿金屬留在催化劑上，它們通常是無害的。催化劑應當以避免與氧接觸的方式保存，優(yōu)選保存在水中。
通常優(yōu)選用于本發(fā)明方法的氧化催化劑是美國專利5，292，936中的催化劑和擔載的混合金屬催化劑，特別優(yōu)選擔載的混合金屬催化劑。
本發(fā)明的反應可在常壓下進行，或在密閉的反應容器中在壓力下進行。當反應在壓力容器中進行時，其壓力通常為反應混合物在反應條件下的蒸氣壓。
實施例總程序通用的亞磷酸三烷基酯和亞磷酸二烷基酯購自奧爾德里奇化學公司(Aldrich Chemical)。不能從商業(yè)上獲得的亞磷酸酯通過福特-穆爾(Ford-Moore)等人在《有機合成文選》(Org.Syn.Coll.)第4卷第955頁中的方法或庫克(Cook)等人在《化學協(xié)會雜志》(J.Chem.Soc.)第635頁(1949)中的方法，由PCl3和相應的醇合成。甲醛作為37％的水溶液購自奧爾德里奇化學公司(Aldrich Chemical)。多聚甲醛(91-93％)得自豪斯特西蘭尼斯公司(Hoechst CelaneseCorporation)。N-羥烷基氨基甲基膦酸或其鹽的產(chǎn)率通過在D2O中的31P-NMR測定，采用亞甲基二膦酸作內(nèi)標。常規(guī)NMR樣品在含有濃HCl的D2O中制備，以使樣品達到pH=0.7。NMR光譜用Varian VXR-300或Varian VXR-400光譜儀獲得。定性和定量質(zhì)譜用Finnigan MAT90、Finnigan4500和VG40-250T光譜儀進行。實施例1本實施例說明采用亞磷酸三乙酯合成N-(2-羥乙基)氨基甲基膦酸鈉。
將亞磷酸三乙酯(16.6克，0.1摩爾)、多聚甲醛(3.0克，0.1摩爾)和乙醇胺(48.8克，0.8摩爾)加入具磁力攪拌棒和回流冷凝器的圓底燒瓶中。反應物于100℃下加熱16小時。通過添加2倍當量NaOH(16克50％的溶液)，然后在120℃下加熱16小時，完成中間體酯的堿性水解。將反應物冷卻，并在真空下濃縮。加入甲醇(100ml)，然后在真空下再脫除溶劑。如此重復數(shù)次，直至燒瓶中形成白色固體。該固體為無機鹽和N-(2-羥乙基)氨基甲基膦酸鈉的混合物，將其過濾，并在真空下干燥，得到產(chǎn)率為56％的N-羥乙基氨基甲基膦酸鈉。31P-NMR在含有濃HCl的D2O中(樣品的pH為0.7)獲得，δ=10.8ppm。FAB-MS在谷胱甘肽/HCl基體中獲得，M+H=156。
也可以在酸性條件下水解中間體酯。采用這種方法時，首先在真空下脫除過量的乙醇胺，得到黃色油狀物。加入濃HCl(50ml)，并將反應物加熱回流16小時。將溶液冷卻，然后在真空下濃縮。加入氫氧化鈉(加入2倍當量10％的溶液)，然后真空脫水，得到淡黃色油狀物。加入甲醇(100ml)，然后立即蒸發(fā)脫除甲醇。如此重復三次，結(jié)果得到白色固體沉淀。該固體為無機鹽和N-(2-羥乙基)氨基甲基膦酸鈉的混合物，將其過濾收集，用乙醚洗滌，然后真空干燥，得到36％的N-(2-羥乙基)氨基甲基膦酸鈉。
表1總結(jié)了在不同反應條件下，不同摩爾比的亞磷酸三乙酯、甲醛和乙醇胺的反應結(jié)果。表1所含所有反應遵循上述實驗步驟要點。N-(2-羥乙基)氨基甲基膦酸產(chǎn)率通過31P-NMR測定。
表1采用亞磷酸三乙酯制備N-(2-羥乙基)氨基甲基膦酸摩爾 反應 水解亞磷酸酯乙醇胺 甲醛 溫度℃方法產(chǎn)率b％0.10.8 0.1 110 酸 830.10.8 0.270 酸 860.12 0.5 0.170 酸 660.12 0.8 0.1 100 堿 610.12 0.8 0.12(P)70 堿 660.20.5 0.1(P)100 酸 400.10.5 0.2(P) 70 酸 58a甲醛為37％的水溶液。(P)表示采用多聚甲醛。b經(jīng)31p-NMR測定的產(chǎn)率，以加入亞磷酸酯的摩爾量為基準。實施例2本實施例說明采用亞磷酸三異丙酯合成N-(2-羥乙基)氨基甲基膦酸。
將亞磷酸三異丙酯(20.8克，0.1摩爾)、多聚甲醛(3.6克，0.12摩爾)和乙醇胺(48.8克，0.8摩爾)加入具磁力攪拌棒和回流冷凝器的圓底燒瓶中。反應物在100℃下加熱16小時。通過添加2倍當量NaOH(16克50％的溶液)，然后在120℃下加熱16小時，完成中間體酯的堿性水解。將反應物冷卻，并在真空下濃縮。反應混合物中加入水(30ml)，分離出樣品進行31P-NMR分析。以加入的亞磷酸酯的摩爾量為基準，N-(2-羥乙基)氨基甲基膦酸的產(chǎn)率為85％。
表2總結(jié)了采用與以上所述相似的實驗方案，但以不同的亞磷酸三烷基酯和不同的試劑比進行反應的結(jié)果。
表2采用不同的亞磷酸三烷基酯制備N-(2-羥乙基)氨基甲基膦酸
a甲醛為37％的水溶液。(P)表示采用多聚甲醛。b經(jīng)31P-NMR測定的產(chǎn)率，以加入亞磷酸酯的摩爾量為基準。c反應進行6小時。實施例3本對比例說明采用不同的亞磷酸二烷基酯合成N-(2-羥乙基)氨基甲基膦酸。
將亞磷酸二異丙酯(17克，0.1摩爾)、多聚甲醛(3.6克，0.12摩爾)和乙醇胺(48.8克，0.8摩爾)加入具磁力攪拌棒和回流冷凝器的圓底燒瓶中。反應物于100℃下加熱16小時。通過添加2倍當量NaOH(16克50％的溶液)，然后在120℃下加熱16小時，完成中間體酯的堿性水解。將反應物冷卻，并在真空下濃縮。反應混合物中加入水(30ml)，分離出樣品進行31P-NMR分析。以加入的亞磷酸酯的摩爾量為基準，N-(2-羥乙基)氨基甲基膦酸的產(chǎn)率為13％。
表3總結(jié)了采用與以上所述相似的實驗方案，但以不同的亞磷酸二烷基酯和不同的試劑比進行反應的結(jié)果。表3采用不同的亞磷酸二烷基酯制備N-2-羥乙基氨基甲基膦酸
a甲醛為37％的水溶液。(P)表示采用多聚甲醛。b經(jīng)31P-NMR測定的產(chǎn)率，以加入亞磷酸酯的摩爾量為基準。c反應進行6小時。
將表1和表2的結(jié)果與表3結(jié)果相比，可清楚地說明，在本發(fā)明方法中采用亞磷酸三烷基酯會出乎意料地提高產(chǎn)率。實施例4本實施例說明通過用醇作溶劑，用NaOH水解中間體膦酸酯制備N-(2-羥乙基)氨基甲基膦酸。
將多聚甲醛(4克，0.13摩爾)、乙醇胺(48.8克，0.8摩爾)和亞磷酸三異丙酯(20.8克，0.1摩爾)的溶液在100℃下攪拌16小時。將反應物冷卻至室溫，然后加入8ml 50％(w/w)的氫氧化鈉和100ml異丙醇?；旌衔锛訜峄亓?8小時。將溶液在真空下濃縮，然后加入25ml蒸餾水，使混合物均勻。反應物在D2O中于pH=0.7的條件下進行31P-NMR分析。N-(2-羥乙基)氨基甲基膦酸的產(chǎn)率為80％。實施例5本實施例為對比例，它說明通過巴蘇闊夫(Barsukov)等人在“新型配位酮及其衍生物的合成”(“Synthesis of NeW Complexons and TheirDerivatives”)，通用化學雜志(Zhurnal Obshchei Khimii)第53卷，第6期，12243-49(1983)中報導的步驟，采用亞磷酸二甲酯制備N-(2-羥乙基)氨基甲基膦酸。
在氮氣下，在20℃以下，在1小時內(nèi)將亞磷酸二甲酯(36克，0.3227摩爾)滴加入攪拌的多聚甲醛(9.8克，0.32摩爾)和乙醇胺(20克，0.32摩爾)的溶液中。將該溶液在80℃下加熱1小時，然后冷卻至室溫。如該文所述，用350ml苯萃取上述溶液。然后，使苯溶液流過含1公斤氧化鋁的吸附柱，并用1升苯洗滌該柱。將苯溶液在真空下濃縮至干，加入250ml濃HCl。將該溶液在110℃下加熱6小時。用31P-NMR分析反應混合物，表明N-(2-羥乙基)氨基甲基膦酸的產(chǎn)率為0％。本實施例說明，與巴蘇闊夫(Barsukov)等人的參考文獻中公開的內(nèi)容相反，該文獻中講授的方法不能生成N-(2-羥乙基)氨基甲基膦酸。實施例6本實施例說明醇溶劑用于由亞磷酸三烷基酯制備N-(2-羥乙基)氨基甲基膦酸。
將多聚甲醛(4.0克，0.122摩爾)、乙醇胺(12克，0.2摩爾)，亞磷酸三異丙酯(20.9克，0.1摩爾)和50ml異丙醇的溶液在90℃下攪拌16小時。真空脫除異丙醇，然后一次加入50ml濃HCl。該溶液加熱回流6小時。然后進行31P-NMR分析。N-(2-羥乙基)氨基甲基膦酸的產(chǎn)率為78％。實施例7本實施例說明應用美國專利5，292，936中含鉻的拉內(nèi)(Raney)銅催化劑，將N-(2-羥乙基)氨基甲基膦酸轉(zhuǎn)化為N-膦酰基甲氨基乙酸。
將N-(2-羥乙基)氨基甲基膦酸(16.84克，0.11摩爾)、水(11.3ml)、45％(重量)的氫氧化鉀(48.7克，0.39摩爾)和含有百萬分之943的鉻的拉內(nèi)銅催化劑(3.53克)加入帶有攪拌的160ml鎳高壓釜中。將高壓釜密封，在9.5kg/cm2的壓力下加熱至160℃，同時攪拌其中液相。1.85小時后，停止釋出氫。N-膦?；装被宜徕浀漠a(chǎn)率為98.5％。實施例8本實施例說明本發(fā)明擔載的混合金屬催化劑的制備方法。
在磁力攪拌臺上的一升玻璃燒杯中裝有聚四氟乙烯涂覆的5厘米長磁力攪拌棒，在杯中加入蒸餾水(169ml)和相當于干重13.37克的潮濕的5％的粉狀活性碳載鉑，該材料可由新澤西，里奇菲爾德公園的地古薩公司(Degussa Corporation of Ridgefield Park，NJ)得到。在另一只一升燒杯中，通過在攪拌下按如下順序加入下列組分，制備銅沉積溶液，大部分下列組分可由沃特勃瑞縣的麥克德米德股份有限公司(MacDermid，Inc.of Waterbury，CT)得到(1)687ml去離子水(2)90ml MACuPlex Ultra Dep 1000B*(3)54ml MACuPlex Ultra Dep 1000A*(4)18ml MACuPlex Ultra Dep 1000D*(5)5ml 37％w/w甲醛*麥克德米德(MacDermid)專利產(chǎn)品總體積854ml根據(jù)麥克德米德(MacDermid)產(chǎn)品說明書中代號17970的產(chǎn)品，所得水溶液包含下列活性組分硫酸銅 4.0克/升甲醛6.0克/升氫氧化鈉9.0克/升過量EDTA螯合劑 0.06摩爾所得沉積溶液經(jīng)過濾后，于40℃下以每3分鐘添加122毫升的方式加入上述5％的活性碳載鉑的漿液中。監(jiān)測pH，以檢驗反應程度。當放氣過于激烈時，延長加料間隔時間。
沉積溶液添加完畢后，使用4升真空瓶、350ml巨型玻璃過濾漏斗和漏斗頂部的圓形玻璃蓋，通氮過濾，分離出催化劑。過濾后，用去離子水洗滌固體物料3-4次，每次250毫升。這樣制備的產(chǎn)物干重18.4克。該催化劑的微量分析表示，以催化劑總重量為基準，元素組成為13.4％(重量)的銅和3.4％(重量)的鉑。經(jīng)XRD線性擴展測定，測得銅晶體平均粒度為157埃。
實施例9本實施例說明本發(fā)明擔載的混合金屬催化劑的另一種制備方法。
在磁力攪拌臺上的2升玻璃燒杯中裝有聚四氟乙烯涂覆的2.5厘米長磁力攪拌棒，在杯中加入蒸餾水(190ml)，然后加入相當于16.42克(干重)的5％(重量)的活性碳載鉑，該材料可由地加薩公司(DegassaCorporation)得到。通過在攪拌下將下列組分加入4升燒杯中制備銅沉積水溶液(1)500ml去離子(DI)水(2)NaKC4O6·4H2O(酒石酸鹽)[29.99克，0.106摩爾]，攪拌至溶解(3)在另一只燒杯中，將11.79克CuSO4·5H2O(3克Cu)，(0.047摩爾)溶于400ml去離子水中(4)將(3)的銅溶液加入(2)所得酒石酸鹽溶液中(5)加入13.60克50％(重量)的NaOH(0.17摩爾)(6)加入11.35ml 37％(重量)的甲醛(0.15摩爾)總體積1125ml將所得沉積溶液加入5％(重量)的碳載鉑漿液中，每2.5分鐘加入79ml，共添加約12次。監(jiān)測pH，以檢驗反應程度，若溶液放氣過于激烈，則延緩加料。沉積溶液加入上述漿波中之后，象實施例9一樣過濾分離出催化劑。產(chǎn)物干重為20.03克。分析其組成，以催化劑總量為基準，該組成為14.5％的銅和3.8％的鉑。銅晶體平均粒度為119埃。
實施例10本實施例說明采用較低的乙醇胺與亞磷酸酯的摩爾比，而且在水解過程中通過蒸餾除去醇的條件下，用不同的亞磷酸三烷基酯合成N-(2-羥乙基)氨基甲基膦酸，并說明當采用其中烷基含有3-4個碳原子的亞磷酸三烷基酯，特別是亞磷酸三異丙酯時，可得到意想不到的高產(chǎn)率和選擇性。
含37％甲醛水溶液(8.2克，0.1摩爾)和乙醇胺(9.0克，0.15摩爾)的溶液在室溫下攪拌1小時，然后加入亞磷酸三異丙酯(22克，0.1摩爾)。將反應液在80℃下加熱3小時。反應物中加入水(50ml)和16ml 50％的氫氧化鈉，然后，混合物在迪安-斯塔克(Dean-Stark)設備中于150℃下蒸餾3小時，同時分離出水、異丙醇和乙醇胺，從而水解中間體酯。生成白色沉淀，加入50ml水溶解該白色沉淀。反應混合物經(jīng)31P-NMR分析，表明N-(2-羥乙基)氨基甲基膦酸的產(chǎn)率為98％，二-N-(2-羥乙基)氨基甲基膦酸的產(chǎn)率為2％。
表4總結(jié)了采用與以上所述相似的實驗方案，但以不同的亞磷酸三烷基酯進行反應的結(jié)果。表4采用不同的亞磷酸三烷基酯制備N-羥乙基氨基甲基膦酸
aN-(2-羥乙基)氨基甲基膦酸。b二-N-(2-羥乙基)氨基甲基膦酸。實施例11本實施例說明采用1.2倍當量的乙醇胺進行反應，制備N-(2-羥乙基)氨基甲基膦酸。
含37％甲醛水溶液(8.2克，0.1摩爾)和乙醇胺(7.2克，0.12摩爾)的溶液在室溫下攪拌2小時，然后加入亞磷酸三異丙酯(22克，0.1摩爾)。反應溶液在80℃下加熱3小時。反應物中加入水(50ml)和17ml 50％的氫氧化鈉，然后，混合物在迪安-斯塔克(Dean-Stark)設備中于150℃下蒸餾3小時，同時分離出水、異丙醇和乙醇胺(總計約70ml)，從而水解中間體酯。生成白色沉淀，加入50ml水溶解該白色沉淀。反應混合物經(jīng)31P-NMR分析，表明N-(2-羥乙基)氨基甲基膦酸的產(chǎn)率為90％，二-N-(2-羥乙基)氨基甲基膦酸的產(chǎn)率為4％。
實施例12本實施例說明采用亞磷酸二異丙酯制備N-(2-羥乙基)氨基甲基膦酸。
含37％甲醛水溶液(8.2克，0.1摩爾)和乙醇胺(9克，0.15摩爾)的溶液在室溫下攪拌1-2小時，然后加入亞磷酸二異丙酯(17克，0.1摩爾)。反應溶液在80℃下加熱3小時。反應物中加入水(50ml)和16ml 50％的氫氧化鈉，然后，混合物在迪安-斯塔克(Dean-Stark)設備中于150℃下蒸餾3小時，同時分離出水、異丙醇和乙醇胺(分離物總體積為80-100ml)，從而水解中間體酯。生成白色沉淀，加入50ml水溶解該白色沉淀。反應混合物經(jīng)31P-NMR分析，表明N-(2-羥乙基)氨基甲基膦酸的產(chǎn)率為49％，二-N-(2-羥乙基)氨基甲基膦酸的產(chǎn)率為6％。
將該實施例結(jié)果與實施例10中采用亞磷酸三異丙酯所得結(jié)果比較，可清楚地說明，在本發(fā)明方法中采用亞磷酸三烷基酯可出乎意料地提高產(chǎn)率。
實施例13本實施例說明用水水解中間體N-羥乙基氨基甲基膦酸酯。
在與實施例11中所述同樣的條件下，采用亞磷酸三異丙酯進行反應，不同的是在反應3小時后，將反應混合物在真空下濃縮，得到黃色油狀物。將部分該油狀物(4.2克)放入鋼彈反應器中，加入20ml蒸餾水。將反應器密封，在220℃下加熱10小時。反應物經(jīng)31P-NMR分析，表明部分水解(50％)為N-羥乙基氨基甲基膦酸。
權利要求
1．一種制備由式 表示的N-膦酰基甲氨基羧酸或其鹽的方法，該方法包括(a)在適宜的時間和溫度條件下，使式H2N-(CH2)n-OH表示，且式中n為2-6的鏈烷醇胺、甲醛和亞磷酸三烷基酯接觸，制成反應混合物，其中鏈烷醇胺與亞磷酸酯的摩爾比為約1∶1-約15∶1；(b)在中性、酸性或堿性條件下水解所述反應混合物，從而制備由式 表示的N-羥烷基氨基甲基膦酸或其鹽；(c)催化氧化所述N-羥烷基氨基甲基膦酸或其鹽，得到所述的N-膦?；装被人峄蚱潲}。
2．權利要求1的方法，其中通過使所述N-羥烷基氨基甲基膦酸或其鹽與堿金屬氫氧化物在有效量拉內(nèi)銅催化劑存在下接觸進行氧化，該催化劑含有約百萬分之50-約百萬分之10，000的選自鉻、鈦、鈮、鉭、鋯、釩、鉬、錳、鎢、鈷、鎳及其混合物的元素。
3．權利要求1的方法，其中氧化作用在有效量碳載混合金屬催化劑的存在下進行。
4．權利要求3的方法，其中所述催化劑為碳載Cu與Pt或Pd的混合物。
5．權利要求1的方法，其中所述(a)的反應溫度為約50℃-約150℃。
6．一種制備N-膦酰基甲氨基乙酸或其鹽的方法，該方法包括(a)在適宜的反應時間和反應溫度條件下，使乙醇胺、甲醛和亞磷酸三烷基酯接觸，制成反應混合物，其中乙醇胺與亞磷酸酯的摩爾比為約1∶1-約15∶1，(b)在中性、酸性或堿性條件下水解所述反應混合物，制備N-羥乙基氨基甲基膦酸或其鹽，和(c)催化氧化所述N-羥乙基氨基甲基膦酸或其鹽。
7．權利要求6的方法，其中所述亞磷酸三烷基酯為亞磷酸三異丙酯。
8．權利要求6的方法，其中通過使所述N-羥乙基氨基甲基膦酸或其鹽與堿金屬氫氧化物在有效量拉內(nèi)銅催化劑存在下接觸進行氧化，該催化劑含有約百萬分之50-約百萬分之10，000的選自鉻、鈦、鈮、鉭、鋯、釩、鉬、錳、鎢、鈷、鎳及其混合物的元素。
9．權利要求6的方法，其中氧化作用在有效量碳載混合金屬催化劑的存在下進行。
10．權利要求6的方法，其中水解在堿性條件下進行。
11．權利要求10的方法，其中水解在堿金屬氫氧化物或堿土金屬氫氧化物存在下進行。
12．權利要求10的方法，其中在所述水解過程中除去水解中生成的醇。
13．權利要求6的方法，其中所述(a)的反應在醇存在下進行。
14．權利要求6的方法，其中乙醇胺與亞磷酸酯的摩爾比為約1.2∶1-約8∶1，所述亞磷酸三烷基酯中烷基的碳原子數(shù)為2-6。
15．權利要求14的方法，其中所述亞磷酸三烷基酯為亞磷酸三異丙酯。
16．權利要求6的方法，其中鏈烷醇胺與亞磷酸酯的摩爾比為約1∶1-約10∶1，所述亞磷酸三烷基酯中烷基的碳原子數(shù)為1或大于6。
17．權利要求6的方法，其中甲醛與亞磷酸酯的摩爾比為1∶1-約5∶1。
18．一種制備由式 表示的N-膦?；装被人峄蚱潲}的方法，該方法包括(a)在醇存在下，在適宜的時間和溫度條件下，使式H2N-(CH2)n-OH表示，且式中n為2-6的鏈烷醇胺、甲醛和亞磷酸三烷基酯接觸，制成反應混合物，其中鏈烷醇胺與亞磷酸酯的摩爾比為約1∶1-約5∶1，上述醇由式R(OH)m表示，式中R為含有1-約18個碳原子的烷基，m為1-3，和(b)在中性、酸性或堿性條件下水解上述反應混合物，從而制備由式 表示的N-羥烷基氨基甲基膦酸或其鹽；(c)催化氧化所述N-羥烷基氨基甲基膦酸或其鹽，得到所述的N-膦?；装被人峄蚱潲}。
19．權利要求18的方法，其中通過使所述N-羥烷基氨基甲基膦酸或其鹽與堿金屬氫氧化物在有效量拉內(nèi)銅催化劑存在下接觸進行氧化，該催化劑含有約百萬分之50-約百萬分之10，000的選自鉻、鈦、鈮、鉭、鋯、釩、鉬、錳、鎢、鈷、鎳及其混合物的元素。
20．權利要求18的方法，其中氧化作用在有效量碳載混合金屬催化劑的存在下進行。
全文摘要
制備N－羥烷基氨基甲基膦酸或其鹽的方法,該方法包括在適宜的反應條件下使鏈烷醇胺、甲醛和亞磷酸三烷基酯接觸,制成反應混合物,然后在中性、酸性或堿性條件下水解該反應混合物。在一個實施方案中,N－羥烷基氨基甲基膦酸或其鹽經(jīng)催化氧化生成N－膦?；装坊人峄蚱潲}。
文檔編號C07F9/38GK1288009SQ0011884
公開日2001年3月21日 申請日期2000年6月17日 優(yōu)先權日1994年7月1日
發(fā)明者B·K－M·程, J·R·埃布納, M·K·斯特恩, D·P·賴利 申請人:孟山都公司