專利名稱：2－(s)－氨基－4－苯基(取代芳基)丁酸及其酯(鹽酸鹽)的合成的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬有機合成技術(shù)領(lǐng)域，特別是關(guān)于2-(S)-氨基-4-苯基(取代芳基)丁酸及其酯(鹽酸鹽)的合成方法。
2-(S)-氨基-4-苯基(取代芳基)丁酸是一類非天然的手性α-氨基酸，該類氨基酸及其酯或具有不同生理活性或是合成具有生理活性的醫(yī)藥、農(nóng)藥中間體。如2-(S)-氨基-4-苯基丁酸乙酯是合成血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑(ACEI)類治療高血壓和充血性心力衰竭(CHF)藥物的重要中間體。2-(S)-氨基-4-(4-甲氧基)苯基丁酸是合成β-腎上腺素受體激動劑或多巴D2受體激動劑的重要的中間體。
1985年，J.B.Bajgrowicz等人在Tetrahedron,1985,41,1833頁上報道了以L-絲氨酸類似物為原料，經(jīng)Boc(叔丁氧羰基)，Bz(苯甲酰基)，cbz(芐氧羰基)等基團保護α-氨基，甲酯保護1位羧基，鹵素(I,Br)或?qū)谆交酋Ｑ趸罨?位C，然后與苯基銅鋰在醚溶液中，于-60℃作用，得到了手性的氨基保護的2-(S)-氨基-4-苯基丁酸甲酯。但該法反應(yīng)條件苛刻，難于工業(yè)化生產(chǎn)。1992年F.W.Richard等人在J.Org.Chem.1992,57(12),3397頁上報道了改用(Ph3P)2PdCl2代替苯基銅鋰催化?；?、還原制得氨基酸。雖有一定的進步，但(Ph3P)2PdCl2仍然比較貴，且有毒。1991年，Athanassios Giannis和Thomas Henk在Libigs Ann.Chem.1991,789頁上報道了以2位保護的氨基葡萄糖為原料經(jīng)Wittig(維悌希)反應(yīng)，催化氫化和氧化制得氮保護的2-(S)-氨基-4-苯基丁酸。但由于原料難得，加之Wittig反應(yīng)條件要求苛刻，該法仍難于工業(yè)化。1998年，Richard F.W.Jackson等人在J.Org.Chem.1998,63,7875頁上報道了以L-天門冬氨酸為原料，經(jīng)Boc保護氨基，Bn(芐基)保護1位羧基，在DCC(二環(huán)己基碳化二亞胺)催化下，經(jīng)NHS(氮羥基丁二酰亞胺)活化4位羧基，NaBH4(硼氫化鈉)還原，在PPh3/I2(三苯基磷/碘)作用下，碘代4位羥基，再與Zn(鋅)作用制得一個有機鋅化合物，再在Pd2(dba)3(二芐叉丙酮鈀)作用下，與碘代苯作用，制得氨基保護的2-(S)-氨基-4-苯基丁酸酯。該法步驟繁瑣，反應(yīng)試劑不易得到，反應(yīng)條件也苛刻，因而仍難用于工業(yè)化生產(chǎn)。1992年，E.J.Corey和John O.Link在J.Am.Chem.Soc.1992,114,1906頁上報道了由三氯甲基酮經(jīng)不對稱還原，疊氮化，氫解等一系列反應(yīng)制得2-(S)-氨基-4-苯基丁酸。1993年，Marta Poch等人在Tetrahedron Lett.1993,34,7781頁上報道了3-苯基環(huán)氧丙醇的區(qū)域選擇性開環(huán)，氧化制備N-Boc保護的2-(S)-氨基-4-苯基丁酸的方法。該法產(chǎn)品的光學(xué)純度大于98％，收率尚可，方法設(shè)計也巧妙。但原料5-苯基-2-烯-1-醇難得，其他試劑也貴，無法大批量生產(chǎn)。1997年A.P.Nicos等在J.Am.Chem.Soc.1997,119,445頁報道取代硼酸與乙醛酸和(S)-α-苯乙胺選擇性縮合、氫解制得2-(S)-氨基-4-苯基丁酸，但原料也較昂貴。另外，酶法合成2-(S)-氨基-4-苯基丁酸也有報道(Joyce Z.Crich,etal.J.Org.Chem.1993,58,3252)。但目前酶法仍不夠成熟。1998年Masahiko Yamada等人在Tetrahedron Lett.1998,38,9019頁上報道了(S)-α-苯乙胺的Michael加成，立體選擇合成2-(S)-氨基-4-(4-甲氧基)苯基丁酸，仍使用了昂貴的(S)-α-苯乙胺，工業(yè)化前景不大。
本發(fā)明的目的是提供一種較為簡便，選擇性高、收率好、成本低、易于工業(yè)化的合成光學(xué)純2-(S)-氨基-4-苯基(取代芳基)丁酸及其酯(鹽酸鹽)的通用方法。
本發(fā)明的目的是采用以下技術(shù)方案實現(xiàn)的以L-天門冬氨酸為手性源，經(jīng)下述步驟
a)、與氯磷或氯硫化合物進行氨基保護和脫水成酐反應(yīng)，制得L-天門冬氨酸酸酐鹽酸鹽(Ⅰ)；b)、用Ⅰ與苯或其它芳香族化合物進行Friedel-Crafts(弗瑞德-克拉夫茲)選擇性?；磻?yīng)，得到2-(S)-氨基-4-氧代-4-苯基(取代芳基)丁酸鹽酸鹽(Ⅱ)；c)、由Ⅱ與醇或酚進行酯化反應(yīng)，再經(jīng)還原氫解，得到2-(S)-氨基-4-苯基(取代芳基)丁酸酯鹽酸鹽(Ⅲ),Ⅲ再經(jīng)水解得2-(S)-氨基-4-苯基(取代芳基)丁酸(Ⅳ)；或d)、由Ⅱ經(jīng)還原氫解，得到Ⅳ，再與醇或酚進行酯化反應(yīng)，得到Ⅲ；上述方案中，取代芳基指的是取代的和未取代的苯基、萘基和呋喃基、噻吩基。其中取代基可以是烷基、烷氧基、羥基、鹵素、巰基。
上述方案中，氨基保護和脫水成酐反應(yīng)為以L-天門冬氨酸作為手性源，與0.32～4倍摩爾的五氯化磷、三氯化磷、氧氯化磷、氯化亞砜中的一種反應(yīng)，反應(yīng)溫度為0～100℃，反應(yīng)時間為2～48小時，在1-10mL/g-L-天門冬氨酸的四氫呋喃、二氧六環(huán)、乙酸酯、乙酸丁酯、丁酸丁酯、異丙醚中的一種或它們之間的混合物中進行反應(yīng)，得到Ⅰ；Ⅰ與苯或其它與取代芳基對應(yīng)的芳香化合物進行選擇性?；磻?yīng)時，催化劑為Ⅰ的0.9～15倍重量的氧氯化磷、多聚磷酸及Lewis酸(路易斯酸)如無水三氯化鋁、無水三氯化鐵、無水氯化鋅、無水四氯化錫、無水四氯化鈦等，苯或芳香化合物的用量為Ⅰ的0.8～5倍重量，反應(yīng)溫度為0～100℃，反應(yīng)時間為2～48小時，選用苯、硝基苯、硝基甲烷、二氯甲烷、三氯甲烷、1,2-二氯乙烷中的一種或它們之間的混合物為溶劑，溶劑用量為4-14mL/g-I。
Ⅱ與醇或酚進行酯化反應(yīng)時，醇或酚為C1-C10的脂肪醇或酚，用量為3-25mL/g-Ⅱ，催化劑為酸的1～10倍重量的干燥氯化氫、氯化亞砜、濃硫酸、對甲苯磺酸及陽離子交換樹脂，反應(yīng)溫度為相應(yīng)醇或氯化亞砜的回流溫度，反應(yīng)時間為2～24小時。
還原氫解時，用催化氫化，如Ni-H2、5％或10％Pd/C-H2，用量為底物的0.1～10％，壓力為0.1～1MPa，于15～60℃反應(yīng)6～48小時；或用底物的5～15倍重量的鋅汞齊、鋁汞齊在鹽酸條件下還原氫解；水解反應(yīng)時，在1.5～3倍量的1～12N氫氧化鈉或鹽酸作用下，于15～100℃反應(yīng)2～12小時。
本發(fā)明的特點在于以L-天門冬氨酸為手性源，使用常用且價廉的試劑，通過Friedel-Crafts選擇性?；磻?yīng)，不需拆分，專一性地合成了2-(S)-氨基-4-苯基(取代芳基)丁酸及其酯鹽酸鹽。本法方法簡單通用，操作便捷，收率高，成本低，產(chǎn)品光學(xué)純度大于或等于99％，化學(xué)純度大于或等于98％，且易于工業(yè)化生產(chǎn)。
下面是
具體實施例方式
權(quán)利要求
1.2-(S)-氨基-4-苯基(取代芳基)丁酸及其酯(鹽酸鹽)的合成，其特征在于以L-天門冬氨酸作為手性源，經(jīng)下述步驟合成制取a)、與氯磷或氯硫化合物進行氨基保護和脫水成酐反應(yīng)，制得L-天門冬氨酸酸酐鹽酸鹽(Ⅰ)。b)、用Ⅰ與苯或其他芳香化合物進行Friedel-Crafts(弗瑞德-克拉夫茲)選擇性?；磻?yīng)，得到2-(S)-氨基-4-氧代-4-苯基(取代芳基)丁酸鹽酸鹽(Ⅱ)；c)、由Ⅱ與醇或酚進行酯化反應(yīng)，再經(jīng)還原氫解，得到2-(S)-氨基-4-苯基(取代芳基)丁酸酯鹽酸鹽(Ⅲ)，Ⅲ再經(jīng)水解得2-(S)-氨基-4-苯基(取代芳基)丁酸(Ⅳ)；或d)由Ⅱ經(jīng)還原氫解得到Ⅳ，Ⅳ再與醇或酚進行酯化反應(yīng)，得到Ⅲ；
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的2-(S)-氨基-4-苯基(取代芳基)丁酸及其酯(鹽酸鹽)的合成，其特征在于所述取代芳基指的是取代的和未取代的苯基、萘基和呋喃基、噻吩基，其中取代基可以是烷基、烷氧基、羥基、鹵素、巰基。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的2-(S)-氨基-4-苯基(取代芳基)丁酸及其酯(鹽酸鹽)的合成，其特征在于氨基保護和脫水成酐反應(yīng)為以L-天門冬氨酸作為手性源，與0.32～4倍摩爾的五氯化磷、三氯化磷、氧氯化磷、氯化亞砜中的一種反應(yīng)，反應(yīng)溫度為0～100℃，反應(yīng)時間為2～48小時，在1-10mL/g-L-天門冬氨酸的四氫呋喃、二氧六環(huán)、乙酸乙酯、乙酸丁酯、丁酸丁酯、異丙醚中的一種或它們之間的混合物中進行反應(yīng)，得到Ⅰ。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的2-(S)-氨基-4-苯基(取代芳基)丁酸及其酯(鹽酸鹽)的合成，其特征在于Ⅰ與苯或其他與取代芳基對應(yīng)的芳香化合物進行選擇性酰化反應(yīng)時，催化劑為Ⅰ的0.9～15倍重量的氧氯化磷、多聚磷酸及Lewis酸(路易斯酸)如無水三氯化鋁、無水三氯化鐵、無水氯化鋅、無水四氯化錫、無水四氯化鈦，苯或其他芳香化合物的用量為Ⅰ的0.8～5倍重量，反應(yīng)溫度為0～100℃，反應(yīng)時間為2～48小時，選用苯、硝基苯、硝基甲烷、二氯甲烷、三氯甲烷、1,2-二氯乙烷中的一種或它們之間的混合物作溶劑，溶劑用量為4-14mL/g-Ⅰ。
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的2-(S)-氨基-4-苯基(取代芳基)丁酸及其酯(鹽酸鹽)的合成，其特征在于Ⅱ與醇或酚進行酯化反應(yīng)時，醇或酚為C1-C10的脂肪醇或酚，用量為3-25mL/g-Ⅱ，催化劑為酸的1～10倍重量的干燥氯化氫、氯化亞砜、濃硫酸、對甲苯磺酸及陽離子交換樹脂，反應(yīng)溫度為相應(yīng)醇或氯化亞砜的回流溫度，反應(yīng)時間為2～24小時。
6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的2-(S)-氨基-4-苯基(取代芳基)丁酸及其酯(鹽酸鹽)的合成，其特征在于還原氫解時，用催化氫化，如Ni-H2、5％或10％Pd/C-H2，用量為底物的0.1～10％，壓力為0.1～1MPa，于15～60℃反應(yīng)6～48小時；或用底物的5～15倍重量的鋅汞齊、鋁汞齊在鹽酸條件下還原氫解。
7.根據(jù)權(quán)利要求1所述的2-(S)-氨基-4-苯基(取代芳基)丁酸及其酯(鹽酸鹽)的合成，其特征在于水解反應(yīng)時，在1.5～3倍量的1～12N氫氧化鈉或鹽酸作用下，于15～100℃反應(yīng)2～12小時。
全文摘要
本發(fā)明是關(guān)于光學(xué)純2－(S)－氨基－4－苯基(取代芳基)丁酸及其酯(鹽酸鹽)的合成方法。是以L－天門冬氨酸為原料,經(jīng)氨基保護脫水和付氏反應(yīng)得2－氨基－4－氧代－4－苯基(取代芳基)丁酸(Ⅱ),Ⅱ經(jīng)酯化、還原氫解和脫保護得2－(S)－氨基－4－苯基(取代芳基)丁酸酯(Ⅲ)。Ⅲ水解得2－(S)－氨基－4－苯基(取代芳基)丁酸(Ⅳ)?；蛘撷蚪?jīng)還原氫解和脫保護得Ⅳ,Ⅳ經(jīng)酯化得其酯Ⅲ。其中,如需以鹽的形式存在時,可不必脫保護。本發(fā)明的制備方法通用簡便、成本低廉,適于工業(yè)化生產(chǎn)。
文檔編號C07C227/14GK1325843SQ00112970
公開日2001年12月12日 申請日期2000年5月29日 優(yōu)先權(quán)日2000年5月29日
發(fā)明者宓愛巧, 林文清, 何 澤, 張海樂, 蔣耀忠 申請人:中國科學(xué)院成都有機化學(xué)研究所