治療乳腺癌的藥物組合物的制作方法
【專利摘要】本發(fā)明公開了一種治療乳腺癌的藥物組合物及其制備方法，本發(fā)明藥物組合物是以染料木苷、紫金沙、黑心蕨為原料藥，配比而成，可按常規(guī)制劑工藝制成各種劑型，治療乳腺癌療效顯著。
【專利說明】
治療乳腺癌的藥物組合物
技術領域
[0001] 本發(fā)明屬于中藥技術領域，尤其涉及一種治療乳腺癌的藥物組合物及其制備方 法。
【背景技術】
[0002] 乳腺癌是女性最常見的惡性腫瘤之一，近年來發(fā)病率迅猛上升，已躍居為女性惡 性腫瘤的首位。經過幾十年發(fā)展、完善，目前乳腺癌的治療強調手術、放化療、內分泌、中醫(yī) 藥等為一體的綜合治療。中西醫(yī)結合治療已經成為一種趨勢，中醫(yī)藥的治療貫穿于綜合治 療的任何一個環(huán)節(jié)。中醫(yī)學近年來在乳腺癌病因病機、治則治法及辨證分型的研究方面取 得了長足的進步，彌補了單純西醫(yī)治療的不足，為乳腺癌的治療提供了中西醫(yī)結合的治療 手段。目前中醫(yī)治療乳腺癌的方法可概括為疏肝理氣、養(yǎng)血調肝、活血化瘀、清熱解毒、健脾 和胃及補益肝腎等。但尚無有效治療藥物。
[0003] 染料木苷（Genistin) : CAS號529-59-9，分子式C2iH2Q〇iQ，分子量432.38?！舅幚碜?用】有雌激素活性，服后能增加雄性和切除卵巢的倉鼠的食欲和體重?！居猛尽啃约に??！境煞?來源】豆科植物染料木（金雀花）Genista tionctoria Linn·，大豆Glycine max (L.) Merr.種子，槐Sophora japonica L.實果，黃羽扁豆Lupinus luteus L.根，尼泊爾黃花 木Piptanthus nepalensis (Hook.) D. Don莖。
[0004] 紫金沙：本品為傘形科囊瓣序屬植物五匹青Pternopetalum vulgare (Dunn) Hand · -Mazz · [Cryptotaceniopsis vulgaris Dunn]，的根或全草。秋季米挖，洗凈切片曬 干?！拘晕丁啃?，溫?！竟δ苤髦巍可⒑?，理氣，止痛。用于胃痛，腹痛，胸脅痛?！驹参镄螒B(tài)】多年 生草本，高20~50cm。根莖粗糙，有節(jié)，根肉質，粗線形。莖單生或2~3個，中空，多數(shù)只有1個分 枝，中部以上1個葉片，少數(shù)2~3.基生葉通常2~5，有長柄，長10~20厘米，基部有寬膜質葉鞘； 葉片通常是1回三出分裂，或近于2回三出分裂，裂片紙質，卵形，長卵形或菱形，常2~3裂，基 部楔形或截形，全緣，中部以上有鋸齒，頂端短尖，沿葉脈和葉緣有粗伏毛;莖生葉和基生葉 同形，無柄或有短柄。復傘形花序無總苞;傘輻15~30，一般長3~4cm，果實成熟后長可達6cm; 小總苞片1~4，線狀披針形，大小不等;小傘形花序有花2~5，萼齒大小不等，與花柱基近等長 或長于花柱基;花瓣白色至淺紫色，倒卵形至長圓形。果實長卵形，基部寬而鈍圓，成熟后長 4~5mm，寬2~3mm，果棱微粗糙或有絲狀細齒，每棱槽內油管1~3.花果期4~7月。收載于中藥大 辭典。
[0005] 黑心蕨：本品為中國蕨科黑心蕨屬植物黑心蕨0〇巧〇口七61^8(3〇11(3〇1〇1'(]^1叫8(1· Et Fisch.)Kuhn [Pteris concolor Langsd. Et Fisch·]的全草。夏、秋季米收，洗凈，曬 干?！拘晕丁课⒖?澀;涼?！練w經】入膀胱、肝二經。【功能主治】清熱利尿;止血。主淋證;外傷出 血?！净瘜W成份】葉含22(29)-何帕稀[11(^-22(29)-6116]，何帕醇（117(11'(?711(^3116)，6,22-何 帕二醇（zeorin)，無羈砲（friedelin)，羊齒-9(11)-稀[fern-9( ll)_ene]，角藍稀 (squalene)?！驹参镄螒B(tài)】陸生蕨類植物，植株高20_35cm。根莖短而細小，近直立，被披針 形鱗片，淡棕色，中央有1條厚的栗黑色中肋。葉紙質，簇生，一型；葉柄、葉軸及羽軸均為亮 紫黑色，葉柄長6-24cm，疏被褐色短毛，后近光滑，基部被鱗片；葉片近五角形，長寬近相等， 4-8cm，漸尖頭，基部闊心形或戟形，幾為三等裂，中央1片闊菱形，羽狀深裂，長3.5-5cm，寬 2-4cm，基部闊楔形，下延于葉軸，基部1對小羽片最大，羽狀半裂或淺裂，側生羽片三角形， 長3-4.5cm，寬2.5-3.5cm，基部下延與中央1片下延的闊翅相連，下側基部小羽片特長，羽狀 深裂，第2片小羽片有粗齒，其余全緣，上側小羽片短，全緣;葉脈羽狀，小脈二叉分枝。孢子 囊群沿裂片兩側邊緣分布，先端及缺刻不育;囊群蓋全緣。收載于中藥大辭典。
[0006] 1個原料藥化學結構：
染料木苷(Genistin)。

【發(fā)明內容】

[0007] 本發(fā)明的目的是克服【背景技術】的不足，提供一種有效治療乳腺癌的藥物組合物及 其制備方法。
[0008] 本發(fā)明是采用如下技術方案實現(xiàn)的： 制成該治療乳腺癌的藥物組合物的原料藥的組成和重量份為： 染料木苷7-10重量份紫金沙3084-3100重量份黑心蕨2100-2200重量份。
[0009] 優(yōu)選的用于治療乳腺癌的藥物組合物，是由如下重量份的原料藥組成： 染料木苷8重量份紫金沙3090重量份黑心蕨2150重量份。
[0010] -種治療乳腺癌的藥物組合物，其特征在于藥物組合物可以采用制劑學的常規(guī)方 法制備成片劑或膠囊劑或滴丸。
[0011] -種治療乳腺癌的藥物組合物，其特征在于藥物組合物與化學藥或中藥組成的治 療乳腺癌藥物。
[0012] -種治療乳腺癌的藥物組合物的制備方法，其特征在于按如下步驟制備： 原料藥的組成和重量份為：染料木苷7-10重量份紫金沙3084-3100重量份黑心蕨 2100-2200 重量份； 制備方法： (1) 按原料藥配比取染料木苷、紫金沙、黑心蕨，混勻，用重量百分比濃度22%乙醇作為 溶劑，在39.5°C溫浸提取，提取次數(shù)為7次，每次提取時間為21小時，每次溶劑用量為原料藥 總重量的33倍，濾過，得藥渣A和提取液A，提取液A回收乙醇，濃縮至相對密度1.04，濾過，藥 液通過FU-01大孔吸附樹脂柱，先用水洗脫，再用重量百分比濃度22.5%乙醇溶液洗脫FU-01 大孔吸附樹脂柱，收集重量百分比濃度22.5%乙醇洗脫液，回收乙醇，濃縮干燥，即得提取物 A； (2) 取步驟(1)藥渣A，用重量百分比濃度63.5%乙醇作為溶劑，加熱回流提取23次，每次 提取時間為〇. 55小時，每次溶劑用量為藥渣A重量的24倍，濾過，得藥渣B和提取液B，提取液 B回收乙醇，濃縮至相對密度1.05,濾過，藥液通過LSD-280大孔吸附樹脂柱，先用水洗脫，再 用重量百分比濃度44.5%乙醇溶液洗脫LSD-280大孔吸附樹脂柱，收集重量百分比濃度 44.5%乙醇洗脫液，回收乙醇，濃縮干燥，即得提取物B; (3)將提取物A和提取物B混勻，即得藥物組合物。
[0013] 優(yōu)選的一種治療乳腺癌的藥物組合物的制備方法，其特征在于按如下步驟制備： 原料藥的組成和重量份為:染料木苷8重量份紫金沙3090重量份黑心蕨2150重量份； 制備方法： (1) 按原料藥配比取染料木苷、紫金沙、黑心蕨，混勻，用重量百分比濃度22%乙醇作為 溶劑，在39.5°C溫浸提取，提取次數(shù)為7次，每次提取時間為21小時，每次溶劑用量為原料藥 總重量的33倍，濾過，得藥渣A和提取液A，提取液A回收乙醇，濃縮至相對密度1.04，濾過，藥 液通過FU-01大孔吸附樹脂柱，先用水洗脫，再用重量百分比濃度22.5%乙醇溶液洗脫FU-01 大孔吸附樹脂柱，收集重量百分比濃度22.5%乙醇洗脫液，回收乙醇，濃縮干燥，即得提取物 A； (2) 取步驟(1)藥渣A，用重量百分比濃度63.5%乙醇作為溶劑，加熱回流提取23次，每次 提取時間為〇. 55小時，每次溶劑用量為藥渣A重量的24倍，濾過，得藥渣B和提取液B，提取液 B回收乙醇，濃縮至相對密度1.05,濾過，藥液通過LSD-280大孔吸附樹脂柱，先用水洗脫，再 用重量百分比濃度44.5%乙醇溶液洗脫LSD-280大孔吸附樹脂柱，收集重量百分比濃度 44.5%乙醇洗脫液，回收乙醇，濃縮干燥，即得提取物B; (3) 將提取物A和提取物B混勻，即得藥物組合物。
[0014] -種治療乳腺癌的藥物組合物的制備方法，其特征在于藥物組合物可以采用制劑 學的常規(guī)方法制備成片劑或膠囊劑或滴丸。
[0015] -種治療乳腺癌的藥物組合物的制備方法，其特征在于藥物組合物與化學藥或中 藥組成治療乳腺癌藥物。
[0016] 藥物組合物治療乳腺癌療效顯著。
【具體實施方式】
[0017] 實施例1:治療乳腺癌的藥物組合物及其制備方法 治療乳腺癌的藥物組合物的原料藥的組成和重量份為:染料木苷8g紫金沙3090g黑 心蕨2150g; 制備方法： (1) 按原料藥配比取染料木苷、紫金沙、黑心蕨，混勻，用重量百分比濃度22%乙醇作為 溶劑，在39.5°C溫浸提取，提取次數(shù)為7次，每次提取時間為21小時，每次溶劑用量為原料藥 總重量的33倍，濾過，得藥渣A和提取液A，提取液A回收乙醇，濃縮至相對密度1.04，濾過，藥 液通過FU-01大孔吸附樹脂柱，先用水洗脫，再用重量百分比濃度22.5%乙醇溶液洗脫FU-01 大孔吸附樹脂柱，收集重量百分比濃度22.5%乙醇洗脫液，回收乙醇，濃縮干燥，即得提取物 A； (2) 取步驟(1)藥渣A，用重量百分比濃度63.5%乙醇作為溶劑，加熱回流提取23次，每次 提取時間為〇. 55小時，每次溶劑用量為藥渣A重量的24倍，濾過，得藥渣B和提取液B，提取液 B回收乙醇，濃縮至相對密度1.05,濾過，藥液通過LSD-280大孔吸附樹脂柱，先用水洗脫，再 用重量百分比濃度44.5%乙醇溶液洗脫LSD-280大孔吸附樹脂柱，收集重量百分比濃度 44.5%乙醇洗脫液，回收乙醇，濃縮干燥，即得提取物B; (3)將提取物A和提取物B混勻，即得藥物組合物。
[0018] 實施例2:治療乳腺癌的藥物組合物及其制備方法 治療乳腺癌的藥物組合物的原料藥的組成和重量份為:染料木苷7g紫金沙3100g黑 心蕨2100g; 制備方法： (1) 按原料藥配比取染料木苷、紫金沙、黑心蕨，混勻，用重量百分比濃度22%乙醇作為 溶劑，在39.5°C溫浸提取，提取次數(shù)為7次，每次提取時間為21小時，每次溶劑用量為原料藥 總重量的33倍，濾過，得藥渣A和提取液A，提取液A回收乙醇，濃縮至相對密度1.04，濾過，藥 液通過FU-01大孔吸附樹脂柱，先用水洗脫，再用重量百分比濃度22.5%乙醇溶液洗脫FU-01 大孔吸附樹脂柱，收集重量百分比濃度22.5%乙醇洗脫液，回收乙醇，濃縮干燥，即得提取物 A； (2) 取步驟(1)藥渣A，用重量百分比濃度63.5%乙醇作為溶劑，加熱回流提取23次，每次 提取時間為〇. 55小時，每次溶劑用量為藥渣A重量的24倍，濾過，得藥渣B和提取液B，提取液 B回收乙醇，濃縮至相對密度1.05,濾過，藥液通過LSD-280大孔吸附樹脂柱，先用水洗脫，再 用重量百分比濃度44.5%乙醇溶液洗脫LSD-280大孔吸附樹脂柱，收集重量百分比濃度 44.5%乙醇洗脫液，回收乙醇，濃縮干燥，即得提取物B; (3) 將提取物A和提取物B混勻，即得藥物組合物。
[0019] 實施例3:治療乳腺癌的藥物組合物及其制備方法 治療乳腺癌的藥物組合物的原料藥的組成和重量份為:染料木苷l〇g紫金沙3084g黑 心蕨2200g; 制備方法： (1) 按原料藥配比取染料木苷、紫金沙、黑心蕨，混勻，用重量百分比濃度22%乙醇作為 溶劑，在39.5°C溫浸提取，提取次數(shù)為7次，每次提取時間為21小時，每次溶劑用量為原料藥 總重量的33倍，濾過，得藥渣A和提取液A，提取液A回收乙醇，濃縮至相對密度1.04，濾過，藥 液通過FU-01大孔吸附樹脂柱，先用水洗脫，再用重量百分比濃度22.5%乙醇溶液洗脫FU-01 大孔吸附樹脂柱，收集重量百分比濃度22.5%乙醇洗脫液，回收乙醇，濃縮干燥，即得提取物 A； (2) 取步驟(1)藥渣A，用重量百分比濃度63.5%乙醇作為溶劑，加熱回流提取23次，每次 提取時間為〇. 55小時，每次溶劑用量為藥渣A重量的24倍，濾過，得藥渣B和提取液B，提取液 B回收乙醇，濃縮至相對密度1.05,濾過，藥液通過LSD-280大孔吸附樹脂柱，先用水洗脫，再 用重量百分比濃度44.5%乙醇溶液洗脫LSD-280大孔吸附樹脂柱，收集重量百分比濃度 44.5%乙醇洗脫液，回收乙醇，濃縮干燥，即得提取物B; (3) 將提取物A和提取物B混勻，即得藥物組合物。
[0020] 實施例4:片劑的制備 取實施例1藥物組合物200g，加入淀粉200，混勻，制粒，干燥，加微晶纖維素100g，硬脂 酸鎂3g，混勻，壓制成1500片，即得藥物組合物片劑。
[0021] 實施例5:膠囊的制備 取實施例2藥物組合物200g，加入淀粉190g，混勻，制粒，干燥，整粒，加入適量硬脂酸 鎂，混勻，裝膠囊1100粒，即得藥物組合物膠囊。
[0022]實施例6:滴丸的制備 稱取聚乙二醇6000 200g水浴(80°C)加熱煮熔，加入實施例3藥物組合物10g，充分攪拌 均勻，以液體石蠟為冷卻劑，置玻璃管(4*80cm)中，冷卻溫度為7°C，滴口內外徑為7.0/2.0 (mm/mm)，滴口距液面為2.7cm，滴速以每分56滴為最佳條件，用棉布吸干滴丸表面的冷凝 劑，即得藥物組合物滴丸。
[0023]實驗例1:治療乳腺癌的試驗研究 1臨床資料 2011年3月-2013年3月本市醫(yī)院經病理組織學檢查確診為乳腺癌的住院患者36例，均 為女性，年齡30歲-68歲，平均(48.5 ±0.8)歲；患者體內均可測量出病灶，病理分型均為浸 潤性導管癌;按國際抗癌聯(lián)盟(DICC)的TOM分期，Π期11例，ΙΠ期17例，IV期8例;KPS評 分多60分，預計生存期多6月；患者血常規(guī)、肝腎功能及心電圖均正常；1個月內未進行化療 及內分泌治療;無化療禁忌證。以上患者隨機分為2組，治療組18例，對照組18例。兩組病程、 TW分期比較，差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。
[0024] 2 方法 2.1治療方法 對照組（單純化療）：環(huán)磷酰胺(CTX)600 mg/m2,靜脈推注；表阿霉素(EPI)60-80 mg/ m2,靜脈推注。21d為1個周期，至少化療4個周期后進行評價。治療組:西藥化療的同時(方案 同對照組)采用藥物組合物(實施例1藥物組合物批號20110102)治療，每次1.2g，每日2次， 早晚口服，6周為1個療程?；熎陂g常規(guī)應用5-羥色胺受體阻滯劑阿扎司瓊預防嘔吐， 化療期間出現(xiàn)毒副反應給予對癥支持治療。如發(fā)生骨髓抑制，白細胞減少至3.0 X 109/L 以下，給予粒細胞集落刺激因子治療。
[0025] 2.2觀察指標與統(tǒng)計學方法 分別觀察兩組患者4個療程治療后的近期療效、毒副反應、生活質量(KPS評分）。統(tǒng) 計學分析采用SPSS10.0軟件包，組間比較采用t檢驗，組內治療前、后比較采用配對t檢 驗，P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。
[0026] 3 結果 3.1療效標準 近期療效根據(jù)國際抗癌聯(lián)盟(UICC)實體瘤療效評定標準進行評價。療效分為完全緩解 (CR)、部分緩解(PR)、無變化(NC)。完全緩解率=CR/CR+PR，部分緩解率=PR/CR+PR。毒副反應 按照WHO分級標準，每周查血常規(guī)2次(治療前、后各查1次肝腎功能）。
[0027] 3.2療效觀察 3.2.1兩組臨床療效比較 治療組總有效率為83.33%，對照組為61.11%，兩組近期療效比較差異有統(tǒng)計學意義(P <0.05)。結果見表1。
[0028] 表1治療組與對照組療效比較
藥物組合物聯(lián)合化療在改善患者癥狀方面優(yōu)于單純化療。
[0029] 3.2.2兩組不良反應發(fā)生率比較 骨髓抑制和消化道反應是化療藥物常見的毒副反應。白細胞下降率治療組為38.89%， 對照組為77.78%，兩組比較差異具有統(tǒng)計學意義(P<0.05);治療組消化道不良反應發(fā)生 率為44.44%，對照組為72.22%，兩組比較差異具有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。結果見表2、表 3〇
[0030]表2治療組與對照組白細胞下降分級比較（例）
' 兩組比較差異具有統(tǒng)計學意義(P<〇_. 05)。 ' ' ' '
[0031] 表3治療組與對照組治療后惡心、嘔吐分級比較（例）
兩組比較差異具有統(tǒng)計學意義(P<〇. 05)。
[0032] 3.2.3兩組KPS評分比較 治療組和對照組治療后KPS評分改善率分別為66.67%和38.89%，兩組比較差異 有統(tǒng)計學意義(P<〇.〇5)。
[0033] 結果表明，治療組與對照組近期療效比較差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)，且在防治 化療藥物不良反應方面，治療組對于減輕骨髓抑制和消化道反應具有明顯的優(yōu)勢，且在改 善臨床癥狀方面亦顯著優(yōu)于對照組(P<〇. 05)。
【主權項】
1. 一種治療乳腺癌的藥物組合物，其特征在于制成該藥物組合物的原料藥的組成和重 量份為： 染料木苷7-10重量份紫金沙3084-3100重量份黑心蕨2100-2200重量份。2. 根據(jù)權利要求1所述一種治療乳腺癌的藥物組合物，其特征在于制成該藥物組合物 的原料藥的組成和重量份為： 染料木苷8重量份紫金沙3090重量份黑心蕨2150重量份。3. 根據(jù)權利要求1所述一種治療乳腺癌的藥物組合物，其特征在于藥物組合物可以采 用制劑學的常規(guī)方法制備成片劑或膠囊劑或滴丸。4. 根據(jù)權利要求1所述一種治療乳腺癌的藥物組合物，其特征在于藥物組合物與化學 藥或中藥組成的治療乳腺癌藥物。5. -種治療乳腺癌的藥物組合物的制備方法，其特征在于按如下步驟制備： 原料藥的組成和重量份為：染料木苷7-10重量份紫金沙3084-3100重量份黑心蕨 2100-2200 重量份； 制備方法： (1)按原料藥配比取染料木苷、紫金沙、黑心蕨，混勻，用重量百分比濃度22%乙醇作為 溶劑，在39.5°C溫浸提取，提取次數(shù)為7次，每次提取時間為21小時，每次溶劑用量為原料藥 總重量的33倍，濾過，得藥渣A和提取液A，提取液A回收乙醇，濃縮至相對密度1.04，濾過，藥 液通過FU-01大孔吸附樹脂柱，先用水洗脫，再用重量百分比濃度22.5%乙醇溶液洗脫FU-01 大孔吸附樹脂柱，收集重量百分比濃度22.5%乙醇洗脫液，回收乙醇，濃縮干燥，即得提取物 A； (2 )取步驟（1)藥渣A，用重量百分比濃度63.5%乙醇作為溶劑，加熱回流提取23次，每次 提取時間為〇. 55小時，每次溶劑用量為藥渣A重量的24倍，濾過，得藥渣B和提取液B，提取液 B回收乙醇，濃縮至相對密度1.05,濾過，藥液通過LSD-280大孔吸附樹脂柱，先用水洗脫，再 用重量百分比濃度44.5%乙醇溶液洗脫LSD-280大孔吸附樹脂柱，收集重量百分比濃度 44.5%乙醇洗脫液，回收乙醇，濃縮干燥，即得提取物B; (3)將提取物A和提取物B混勻，即得藥物組合物。6. 根據(jù)權利要求5所述一種治療乳腺癌的藥物組合物的制備方法，其特征在于按如下 步驟制備： 原料藥的組成和重量份為:染料木苷8重量份紫金沙3090重量份黑心蕨2150重量份； 制備方法： (1)按原料藥配比取染料木苷、紫金沙、黑心蕨，混勻，用重量百分比濃度22%乙醇作為 溶劑，在39.5°C溫浸提取，提取次數(shù)為7次，每次提取時間為21小時，每次溶劑用量為原料藥 總重量的33倍，濾過，得藥渣A和提取液A，提取液A回收乙醇，濃縮至相對密度1.04，濾過，藥 液通過FU-01大孔吸附樹脂柱，先用水洗脫，再用重量百分比濃度22.5%乙醇溶液洗脫FU-01 大孔吸附樹脂柱，收集重量百分比濃度22.5%乙醇洗脫液，回收乙醇，濃縮干燥，即得提取物 A； (2 )取步驟（1)藥渣A，用重量百分比濃度63.5%乙醇作為溶劑，加熱回流提取23次，每次 提取時間為〇. 55小時，每次溶劑用量為藥渣A重量的24倍，濾過，得藥渣B和提取液B，提取液 B回收乙醇，濃縮至相對密度1.05,濾過，藥液通過LSD-280大孔吸附樹脂柱，先用水洗脫，再 用重量百分比濃度44.5%乙醇溶液洗脫LSD-280大孔吸附樹脂柱，收集重量百分比濃度 44.5%乙醇洗脫液，回收乙醇，濃縮干燥，即得提取物B; (3)將提取物A和提取物B混勻，即得藥物組合物。7. 根據(jù)權利要求5所述一種治療乳腺癌的藥物組合物的制備方法，其特征在于藥物組 合物可以采用制劑學的常規(guī)方法制備成片劑或膠囊劑或滴丸。8. 根據(jù)權利要求5所述一種治療乳腺癌的藥物組合物的制備方法，其特征在于藥物組 合物與化學藥或中藥組成治療乳腺癌藥物。
【文檔編號】A61P35/00GK106038633SQ201610501381
【公開日】2016年10月26日
【申請日】2016年6月30日
【發(fā)明人】不公告發(fā)明人
【申請人】濟南星懿醫(yī)藥技術有限公司