Artalbic acid衍生物的組合物用于制備防治肝臟損傷藥物的制作方法
【專利摘要】本發(fā)明涉及有機合成和藥物化學領(lǐng)域，具體涉及組合物、制備方法及其在制備防治肝臟損傷藥物上的用途。本發(fā)明公開了一種組合物及其制備方法。藥理學實驗表明，本發(fā)明的組合物具有防治肝臟損傷的作用，具有開發(fā)防治肝臟損傷藥物的價值。
【專利說明】
Arta I b i c ac i d衍生物的組合物用于制備防治肝臟損傷藥物
技術(shù)領(lǐng)域
[0001] 本發(fā)明涉及有機合成和藥物化學領(lǐng)域，具體涉及組合物、制備方法及其用途。
【背景技術(shù)】
[0002] 引起肝損傷的原因有多個：1、病毒感染：由多種肝炎病毒引起，具有傳染性強，傳 播途徑復雜，流行面廣泛，發(fā)病率高等特點。2、藥物或化學毒物:許多藥物和化學毒物都可 引起肝臟損傷，發(fā)生藥物性肝炎或中毒性肝炎。3、酗酒:酒精對肝臟的損害是很嚴重的，損 害的后果包括酒精性肝炎、酒精性脂肪肝、酒精性肝硬化，主要是由于酒精（乙醇)及其代謝 產(chǎn)物乙醛的毒性對肝細胞直接損害造成的。4、其他原因：原發(fā)和繼發(fā)的肝臟腫瘤、心功能不 全導致肝臟淤血、某些先天性肝臟疾病、靜脈高價營養(yǎng)等，都可以造成不同程度的肝損害， 這些肝損害的早期表現(xiàn)往往是ALT(轉(zhuǎn)氨酶)或膽紅素的升高，不祛除病因，肝臟的損害會進 一步加重。目前在我國由于上述原因每年發(fā)生肝損傷的人數(shù)眾多，形勢不容樂觀。急需研發(fā) 高效低毒的防治肝臟損傷藥物。
[0003] 肝臟損傷的治療目前已有的藥物存在毒性大、安全性低的問題，從天然產(chǎn)物中尋 找化合物或先導化合物并進行結(jié)構(gòu)修飾獲得其衍生物，從而得到高效低毒的潛在藥物具有 重要價值。
[0004] 本發(fā)明涉及的化合物I是一個2011年發(fā)表（Antonella Maggio et al ·， 2011.Artalbic acid,a sesquiterpene with an unusual skeleton from Artemisia alba(Asteraceae)from Sicily·Tetrahedron Letters，52(2011 )4543-4545)的化合物，我 們對化合物I進行了結(jié)構(gòu)修飾，獲得了兩個新的衍生物即化合物III和化合物IV，并用化合 物III和化合物IV制備了組合物并對該組合物抗肝臟損傷活性進行了評價，其具有抗肝臟 損傷活性。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0005] 本發(fā)明公開了一個新的組合物，該組合物由化合物III和化合物IV組成，該組合物 中化合物III和化合物IV的質(zhì)量百分數(shù)分別為10%和90%。
[0006]
[0007] 本發(fā)明公開的組合物可以制成藥學上可接受的鹽或藥學上可接受的載體。
[0008] 藥效學實驗表明，本發(fā)明的組合物具有較好的抗肝臟損傷作用。本發(fā)明的藥學上 可接受的鹽具有同樣的藥效。
[0009] 以下通過實施例對本發(fā)明作進一步詳細的說明，但本發(fā)明的保護范圍不受具體實 施例的任何限制，而是由權(quán)利要求加以限定。
【具體實施方式】
[00?0] 實施例1化合物Artalbic acid的制備
[0011] 化合物Artalbic acid(I)的制備方法參照Antonella Maggio等人發(fā)表的文獻 (Antonella Maggio et al.,2011.Artalbic acid,a sesquiterpene with an unusual skeleton from Artemisia alba(Asteraceae)from Sicily. Tetrahedron Letters ,52 (2011)4543-4545)的方法。
[0012]
[0013] 實施例2Artalbic acid的0-溴乙基衍生物（II)的合成
[0014] 將化合物I(266mg，1.00mmol)溶于10mL苯，向溶液中加入四丁基溴化銨（TBAB) (0.088)，1，2-二溴乙燒(3.76(^，20.00_〇1)和61]1]^的50%氫氧化鈉溶液?；旌衔镌?0攝氏 度攪拌lehieh之后將反應液倒入冰水中，立即用二氯甲烷萃取兩次，合并有機相溶液。然 后對有機相溶液依次用水和飽和食鹽水洗滌5次，再用無水硫酸鈉干燥，最后減壓濃縮去除 溶劑得到產(chǎn)物粗品。產(chǎn)物粗品用硅膠柱層析純化(流動相為:石油醚/丙酮= 100:1.0，v/V)， 收集棕色集中洗脫帶并揮去溶劑即得到化合物II的棕色粉末(272mg，73% )。
[0015] ΧΗ NMR(500MHz,DMS0-d6)5ll.41(s,lH),6.06(s,lH),5.76(s,lH),4.99(s,lH), 4.71(s,1H),4.56(s,1H),3.86(s,2H),3.54(s,2H),2.65(s,1H),2.43(s,2H),2.33(s,2H), 2.10(s,lH),1.64(s,3H),1.54(s,lH),1.44(s,2H),0.95(s,3H).
[0016] 13C NMR(125MHz,DMS0-d6)S201.95(s),175.93(s),149.13(s),148.15(s),117.05 (s),109.43(s),81.86(s),70.27(s),57.68(s),41.26(s),39.07(s),38.86(s),35.69(s), 33.36(s),30.72(s),20.44(s),18.42(s).
[0017] HRMS(ESI)m/z[M+H]+calcd for Ci7H26Br〇4：373.1014；found 373.1017.
[0018]
實施例3Artalbic acid的0_(苯并咪唑基）乙基衍生物（III)的合成 [0020] 將化合物II(187mg，0.5mmo 1)溶于20mL乙腈當中，向其中加入無水碳酸鉀(345mg， 2 · 5mmol)，碘化鉀(84mg，0 · 5mmol)和苯并咪唑（1180mg，lOmmol)，混合物加熱回流2h。反應 結(jié)束后將反應液倒入冰水中，用等量二氯甲烷萃取2次，合并有機相。依次用水和飽和食鹽 水洗滌合并之后的有機相，再用無水硫酸鈉干燥，減壓濃縮去除溶劑得到產(chǎn)物粗品。產(chǎn)物粗 品用硅膠柱層析純化(流動相為:石油醚/丙酮= 100: ι.ο，v/v)，收集棕色集中洗脫帶，濃縮 即得到化合物π I的棕色固體(80.0 mg，39 % )。
[0021] 4 MMR(500MHz，DMS0-d6)Sl6.65(s，lH)，8.22(s，lH)，7.61(d，J = 25.0Hz，2H)， 7.25(s，1H)，7.16(s，1H)，6.05(s，1H)，5.76(s，1H)，4.90(s，1H)，4.67(s，1H)，4.58(s，1H)， 4.12(s，1H)，4.00(s，1H)，3.85(s，2H)，2.63(s，1H)，2.43(s，2H)，2.35(s，2H)，1.95(s，1H)， 1.61(s，3H)，1.52(s，2H)，1.37(s，lH)，0.94(s，3H).
[0022] 13C NMR(125MHz，DMS0-d6)S201.70(s),175.59(s),149.00(s),147.93(s),146.20 (s),139.75(s),133.40(s),123.95(s),123.48(s),118.46(s),116.84(s),110.97(s), 109.08(s),81,62(s),67.86(s),57.36(s),44.96(s),41.15(s),38.72(s) ,38.62(s), 35.56(s),30.41(s),20.19(s),18.28(s).
[0023] HRMS(ESI):m/z[M+H]+calcd for C24H31N2O4:411.2284；found:411.2281 〇
[0024]
[0025] 實施例4Artalbic acid的0-(二輕乙胺基）乙基衍生物的合成 [0026] 將化合物II(187mg，0.5mmo 1)溶于20mL乙腈當中，向其中加入無水碳酸鉀(690mg， 5.0mmol)，碘化鉀（252mg，1.5mmol)和二乙醇胺（1051mg，lOmmol)，混合物加熱回流lh。反應 結(jié)束后將反應液倒入20mL冰水中，用等量二氯甲烷萃取3次，合并有機相。依次用水和飽和 食鹽水洗滌合并之后的有機相，再用無水硫酸鈉干燥，減壓濃縮去除溶劑得到產(chǎn)物粗品。產(chǎn) 物粗品用硅膠柱層析純化(流動相為:石油醚/丙酮= 100: l.〇，v/v)，收集黃色集中洗脫帶 并揮去溶劑即得到化合物IV的淡黃色固體(146.9mg，74% )。
[0027] 4 NMR(500MHz，DMS0-d6)Sl8.72(s，lH)，S6.11(s，lH)，5.80(s，lH)，5.14(s，lH)， 4.73(s,lH),4.63(s,lH),3.57(s,2H),3.45(s,4H),2.70(d,J=15.6Hz,3H),2.60(s,4H), 2.50(s,2H),2.46(s,2H),2.33(s,lH),1.88(s,2H),1.68(s,3H),1.62(d,J=19.9Hz,3H), 1.02(s,3H).
[0028] 13C NMR(125MHz,DMS0-d6)5202.01(s),176.11(s),149.21(s),148.55(s),117.15 (s),109.60(s),81.93(s),67.25(s),59.28(s),57.88(s),56.83(s),53.74(s),41.36(s), 39.24(s),38.93(s),35.88(s),30.82(s),20.61(s),18.49(s).
[0029] HRMS(ESI):m/z[M+H]+calcd for C2iH36Ni〇6:398.2543;found:398.2547〇
[0030]
[0031 ]實施例5組合物防治肝損傷的作用
[0032]( -）組合物對D-氨基半乳糖胺(D-galactosamine，D-GalN)誘導的小鼠急性肝損 傷的防護作用
[0033] 組合物的制備：將研磨之后過200目網(wǎng)的10mg化合物III的粉末和研磨之后過200 目網(wǎng)的90mg化合物IV的粉末裝入帶蓋的小管中并用渦輪攪拌儀混合即得到100mg組合物， 使用時用水溶解這l〇〇mg的組合物即得到組合物的溶液。
[0034] 小鼠分5組。對照組以生理鹽水灌胃（0.3mL · cf1)，連續(xù)7d;且于第7d還要腹腔注射 生理鹽水（〇.15mL · log"1)，腹腔注射16h后取血，測AST及ALT活力。D-GalN組、組合物 3.Omg · kg"1組、化合物III組和化合物IV組分別以生理鹽水、組合物、化合物III和化合物IV 灌胃（0.3mL · d-連續(xù)7d;且于第7d還要腹腔注射D-GalN(800mg · kg-So.lSmL · 10g-4， 腹腔注射16h后取血，測AST及ALT活力。
[0035] 表1組合物對D-GalN誘導的急性肝損傷的防護作用
[0036]
1234 注fpSO.Olvs對照組，2)p〈〇.〇lvs D-GalN組 2 由表1可知，組合物能有效抑制D-GalN引起的小鼠 AST及ALT活性的顯著上升?；?物III和化合物IV無此作用。 3 (二)組合物對CC14誘導的小鼠急性肝損傷的防護作用 4 小鼠分5組，對照組以生理鹽水灌胃（0.3mL · 0-1)，連續(xù)5d，第6d腹腔注射植物油每 只O.lmL · 10g_ScCl4組及組合物、化合物III和化合物IV給藥組(3.0mg · kg"1)分別以生理 鹽水及組合物、化合物III和化合物IV灌胃（Ο . 3mL · cf1)，連續(xù)5d，于第6d腹腔注射Ο . 1 % CCI4 O.lmL· 10g-'2411后處死動物，取血清測AST及ALT活力。
[0041 ]表2組合物對CC14誘導的急性肝損傷的防護作用
[0042]
[0043] 注fpW.Olvs對照組，2)p〈〇.〇lvs CC14組
[0044] 由表2可知，組合物能抑制CC14引起的小鼠 AST及ALT活性的顯著上升?；衔颕II 和化合物IV無此作用。
[0045] 結(jié)論:組合物能有效保護D-GalN引起的小鼠肝損傷，組合物能有效保護CCU引起 的小鼠肝損傷，可以用來制備抗肝損傷藥物?；衔颕II和化合物IV不能有效保護D-GalN引 起的小鼠肝損傷，不能有效保護CC1 4引起的小鼠肝損傷，不可以用來制備抗肝損傷藥物。
[0046] 實施例6本發(fā)明所涉及組合物片劑的制備
[0047] 取2克組合物，加入制備片劑的常規(guī)輔料18克，混勻，常規(guī)壓片機制成100片。
[0048] 實施例7本發(fā)明所涉及組合物膠囊的制備
[0049] 取2克組合物，加入制備膠囊劑的常規(guī)輔料如淀粉18克，混勻，裝膠囊制成100粒。
【主權(quán)項】
1. 一種組合物，其特征為該組合物由化合物III和化合物IV組成，該組合物中化合物 III和化合物IV的質(zhì)量百分數(shù)分別為10%和90%，2. 如權(quán)利要求1所述的組合物的制備方法，其特征為:將化合物III的粉末和化合物IV 的粉末按照質(zhì)量百分數(shù)分別為10%和90%充分混合。3. -種如權(quán)利要求1所述的組合物在防治肝臟損傷藥物中的應用。4. 如權(quán)利要求3所述的組合物在防治肝臟損傷藥物中的應用，其特征為:所述肝臟損傷 為化學物質(zhì)誘導所致的肝臟損傷。5. 如權(quán)利要求4所述的組合物在防治肝臟損傷藥物中的應用，其特征為:所述化學物質(zhì) 為D-氨基半乳糖胺。6. 如權(quán)利要求4所述的組合物在防治肝臟損傷藥物中的應用，其特征為:所述化學物質(zhì) 為四氯化碳。
【文檔編號】C07D235/06GK106038540SQ201610403679
【公開日】2016年10月26日
【申請日】2016年6月8日
【發(fā)明人】丁秋菊
【申請人】南京海澳斯生物醫(yī)藥科技有限公司