一種二巰丙磺鈉注射液、膠囊及其制備方法
【專利摘要】本發(fā)明提供一種二巰丙磺鈉注射液和二巰丙磺鈉膠囊及其制備方法，所述每10000ml注射液中包含625g的二巰丙磺鈉，其余為注射用水。本發(fā)明的二巰丙磺鈉注射液和二巰丙磺鈉膠囊的質(zhì)量符合國家食品藥品監(jiān)督管理局2008年發(fā)布的《通知》的規(guī)定。
【專利說明】
一種二巰丙磺鈉注射液、膠囊及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域
[0001] 本發(fā)明涉及一種藥物及其制備方法，尤其涉及一種二巰丙磺鈉注射液、膠囊及其 制備方法。
【背景技術(shù)】
[0002] 在工作生活中，若人們長時間直接或間接接觸重金屬物質(zhì)，會導致重金屬中毒，從 而威脅人們的生命。二巰丙磺鈉注射液常用于治療汞中毒和砷中毒，是這兩種重金屬的首 選解毒藥物，其對有機汞、鉻、鉍、鉛、銅及銻化合物（包括酒石酸銻鉀）均有一定的療效，實 驗室治療觀察，二巰丙磺鈉對鋅、鎘、鈷、鎳、針等中毒也有解毒作用。
[0003] 二巰丙磺鈉的化學名稱為2, 3-二巰基丙磺酸鈉鹽，分子式為C3H7NaO3S3，分子量為 210. 3,結(jié)構(gòu)式為：
[0004]
[0005] 某些金屬進入體內(nèi)后能與細胞酶系統(tǒng)的巰基相結(jié)合，抑制酶的活性，出現(xiàn)一系列 臨床表現(xiàn)。本品具有兩個疏基，其疏基可與金屬絡(luò)合，形成不易1?解的無毒性絡(luò)合物由尿排 出。二巰基類化合物與金屬的親和力較大，并能奪取已經(jīng)與酶結(jié)合的金屬，而恢復酶的活 性。由于二巰基類藥物有與金屬形成的絡(luò)合物仍有一定程度的離解，如排泄慢，離解出來的 二巰基化合物可很快被氧化，則游離的金屬仍能產(chǎn)生中毒現(xiàn)象，故本品在金屬中毒時，需反 復給予足量的藥物。
[0006] 肝豆狀核變性又稱威爾遜氏病，常染色體隱性遺傳的銅代謝障礙疾病。由Wilson 首先報道和描述，是一種遺傳性銅代謝障礙所致的肝硬化和以基底節(jié)為主的腦部變性疾 病。臨床上表現(xiàn)為進行性加重的椎體外系癥狀、肝硬化、精神癥狀、腎功能損害及角膜色素 環(huán)K-F環(huán)。肝豆狀核變性的發(fā)病機制：銅作為輔基參與多種重要生物酶的合成。正常人從 腸道吸收入血的銅大部分先與白蛋白疏松結(jié)合，然后進入肝細胞。在肝細胞中，銅經(jīng)P型銅 轉(zhuǎn)運ATP酶轉(zhuǎn)運到Golgi體，再與α 2球蛋白牢固結(jié)合成銅藍蛋白，然后分泌到血液中。循 環(huán)中的銅90% -95%結(jié)合在銅藍蛋白上。70%的銅藍蛋白存在于血漿中，其余部分存在組 織中。多余的銅主要以銅藍蛋白的形式從膽汁排出體外。此病患者由于P型銅轉(zhuǎn)運ATP酶 缺陷，造成肝細胞不能將銅轉(zhuǎn)運到Golgi體合成銅藍蛋白，過量銅在肝細胞聚集造成肝細 胞壞死，其所含的銅進入血液，然后沉積在腦、腎、角膜等肝外組織而致病。肝豆狀核變性屬 于變相的銅中毒，目前還沒有適宜的治療藥物。
[0007] 國家食品藥品監(jiān)督管理局審評中心于2008年發(fā)布了國食藥監(jiān)注【2008】7號 文一一《關(guān)于發(fā)布化學藥品注射劑和多組分生化藥注射劑基本技術(shù)要求的通知》，對注射 劑的滅菌條件提出了新的要求，其文規(guī)定：小容量注射劑應(yīng)采取終端滅菌工藝，建議首選 過度殺滅法（F。多12)，如產(chǎn)品不能耐受過度殺滅的條件，可考慮采用殘存概率法（8 <F。 < 12)，但均應(yīng)保證產(chǎn)品滅菌后的SAL(滅菌保證水平sterility assurance level)不大 于1〇6。采用其它F。值小于8的終端滅菌條件的工藝，原則上不予認可。如有充分的依據(jù) 證明不能采用終端滅菌工藝，且為臨床必須注射給藥的品種，可考慮采用無菌生產(chǎn)工藝，但 應(yīng)保證SAL不大于IO 3。對于過濾除菌工藝同時采用了流通蒸汽輔助滅菌的品種，建議修 改為終端滅菌工藝，對確實無法采用終端滅菌工藝的品種，應(yīng)修改為無菌生產(chǎn)工藝。
[0008] 現(xiàn)有技術(shù)中二巰丙磺鈉注射液采用的是100°C 30分鐘的滅菌工藝，不能保證產(chǎn)品 滅菌后的SAL不大于10 6,故而有必要尋求更先進的制備工藝。
[0009]目前國內(nèi)市場上已有二巰丙磺鈉注射液，但是二巰丙磺鈉膠囊還未在國內(nèi)上市， 國內(nèi)也未見有其在制劑方面的研究報道。注射液臨床給藥具有一定的局限性，對于長期接 觸重金屬的工作人員來說，這種注射給藥方式對他們極為不便，且有很多人不適合注射給 藥或長期注射給藥。若能開發(fā)出二巰丙磺鈉的口服制劑，將使更多的人受益。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0010] 本發(fā)明的目的在于解決上述問題，提供一種二巰丙磺鈉注射液、膠囊及其制備方 法，本發(fā)明二巰丙磺鈉注射液的制備過程可以保證滅菌保證水平（SAL)不大于10 6,所述二 巰丙磺鈉注射液增加了用于肝豆狀核變性的治療的新用途，本發(fā)明二巰丙磺鈉膠囊及其制 劑工藝，解決了重金屬中毒患者不適合注射給藥或長期注射給藥的問題。
[0011] 為實現(xiàn)上述目的，本發(fā)明首先提供一種二巰丙磺鈉注射液，所述二巰丙磺鈉注射 液包含：每1000 Oml注射液中包含625g的二巰丙磺鈉；所述二巰丙磺鈉注射液的pH值在 3. 2~4. 5之間。
[0012] 本發(fā)明還提供上述二巰丙磺鈉注射液的方法，包含以下步驟：
[0013] (1)在配制容器中加入配制總量80%的注射用水，冷卻至30°C以下；
[0014] (2)根據(jù)配制量計算應(yīng)稱量的二巰丙磺鈉的質(zhì)量，并將稱量好的二巰丙磺鈉加入 配制容器中，攪拌使其溶解；
[0015] (3)添加冷卻至30°C以下的注射用水至接近配制總量，攪拌均勻；
[0016] (4)測定溶液pH，若溶液pH值在3. 2~4. 5的范圍內(nèi)，則進行步驟（5)，若溶液pH 值不在3. 2~4. 5的范圍內(nèi)，則使用氫氧化鈉溶液或鹽酸溶液調(diào)節(jié)至該范圍；
[0017] (5)添加冷卻至30°C以下的注射用水至配制總量；
[0018] (6)將溶液經(jīng)過濾芯過濾至澄明；
[0019] (7)通氮氣，并進行灌封。
[0020] 在本發(fā)明一實施例中，所述步驟（1)~（7)在無菌條件下進行。
[0021] 在本發(fā)明一實施例中，在所述步驟（7)之后還包含步驟（8) 121°C滅菌10~20分 鐘。
[0022] 本發(fā)明還提供上述二巰丙磺鈉注射液在治療肝豆狀核變性中的應(yīng)用。
[0023] 此外，本發(fā)明還提供一種二巰丙磺鈉膠囊，包含二巰丙磺鈉和輔料，所述二巰丙磺 鈉的含量為〇. 09~0.1 lg/粒。
[0024] 在本發(fā)明一實施例中，所述輔料的含量為二巰丙磺鈉含量的80%~120%。
[0025] 在本發(fā)明一實施例中，所述輔料為預(yù)膠化淀粉。
[0026] 本發(fā)明還提供一種制備上述的二巰丙磺鈉膠囊的方法，包括以下步驟：⑴稱取 配制量的二巰丙磺鈉，過100目篩；（2)稱取配制量的輔料，過100目篩；（3)將上述二巰丙 磺鈉和輔料混合均勻，過100目篩二次；(4)測定步驟（3)得到的混合物的中間含量，即根 據(jù)含有的二巰丙磺鈉的質(zhì)量計算應(yīng)裝粒重，灌裝膠囊。
[0027] 本發(fā)明還提供上述二巰丙磺鈉膠囊在治療肝豆狀核變性中的應(yīng)用。
[0028] 本發(fā)明的積極效果：本發(fā)明二巰丙磺鈉注射液的制備方法通過改變滅菌條件如 121°C下滅菌10~20分鐘，從而保證滅菌保證水平SAL不大于10 6,采用無菌制備方法可 以保證滅菌保證水平SAL不大于10 3。本發(fā)明通過制備二巰丙磺鈉膠囊從而解決了重金屬 中毒患者不適合注射給藥或長期注射給藥的問題。本發(fā)明二巰丙磺鈉注射液及其膠囊均可 以用于肝豆狀核變性的治療，通過使用二巰丙磺鈉注射液或者膠囊進行銅驅(qū)除，以消除臨 床癥狀，成為大多肝豆狀核變性患者的常備藥，但該適應(yīng)癥還未記載在國內(nèi)二巰丙磺鈉注 射液的適應(yīng)癥范圍內(nèi)。
【具體實施方式】
[0029] 下面結(jié)合【具體實施方式】對本發(fā)明作進一步詳細描述：
[0030] 實施例1.二巰丙磺鈉注射液制備方法
[0031] 配制10000ml的二巰丙磺鈉注射液，采用如下步驟進行：
[0032] (1)在配制容器中放入8000ml的注射用水，冷卻至30°C以下；
[0033] (2)稱量625g二巰丙磺鈉并將其加入配制容器中，攪拌使其溶解；
[0034] (3)添加冷卻至30°C以下的注射用水至接近配制總量，攪拌均勻；
[0035] (4)測定溶液pH，若溶液pH值在3. 2~4. 5的范圍內(nèi)，則進行步驟（5)，若溶液pH 值小于3. 2,則使用質(zhì)量比為4%的氫氧化鈉調(diào)節(jié)pH值至不小于3. 2,若溶液pH值大于4. 5， 則使用體積比為4%的鹽酸溶液調(diào)節(jié)pH值至不大于4. 5 ;
[0036] (5)添加冷卻至30°C以下的注射用水至配制總量；
[0037] (6)將溶液依次經(jīng)過孔徑為0. 45 μ m和0. 22 μ m過濾芯過濾至澄明；
[0038] (7)通氮氣，并進行灌封；
[0039] (8)灌封后進行滅菌，滅菌條件為121°C滅菌12分鐘。
[0040] 實施例2.二巰丙磺鈉注射液制備方法
[0041] 配制10000ml的二巰丙磺鈉注射液，采用如下步驟進行：
[0042] (1)在配制容器中放入8000ml的注射用水，冷卻至30°C以下；
[0043] (2)稱量625g二巰丙磺鈉并將其加入配制容器中，攪拌使其溶解；
[0044] (3)添加冷卻至30°C以下的注射用水至接近配制總量，攪拌均勻；
[0045] (4)測定溶液pH，若溶液pH值在3. 2~4. 5的范圍內(nèi)，則進行步驟（5)，若溶液pH 值小于3. 2,則使用質(zhì)量比為4%的氫氧化鈉調(diào)節(jié)pH值至不小于3. 2,若溶液pH值大于4. 5， 則使用體積比為4%的鹽酸溶液調(diào)節(jié)pH值至不大于4. 5 ;
[0046] (5)添加冷卻至30°C以下的注射用水至配制總量；
[0047] (6)將溶液依次經(jīng)過孔徑為0. 45 μ m和0. 22 μ m過濾芯過濾至澄明；
[0048] (7)通氮氣，并進行灌封。
[0049] 上述步驟（1)~（7)在無菌條件下進行。
[0050] 表1為本發(fā)明二巰丙磺鈉注射液實施例1、2的產(chǎn)品在現(xiàn)有技術(shù)的滅菌條件和本發(fā) 明的滅菌條件下的各項指標的比較，其中，現(xiàn)有技術(shù)的滅菌條件為100°c滅菌30分鐘，本發(fā) 明的滅菌條件為121°C滅菌12分鐘或者無菌生產(chǎn)。
[0051]表 1
[0053] 從表1中各項測試的結(jié)果可以看出，本發(fā)明二巰丙磺鈉注射液在制備時采用 100°C滅菌30分鐘，121°C滅菌12分鐘的終端滅菌工藝及無菌生產(chǎn)，各檢查項均符合規(guī)定。 且在121°C滅菌12分鐘的條件下可以保證滅菌保證水平（SAL) < 10 6, F。彡12,無菌生產(chǎn) 可以保證滅菌保證水平（SAL) < 10 3,均可滿足國家食品藥品監(jiān)督管理局審評中心于2008 年發(fā)布的國食藥監(jiān)注【2008】7號文一一《關(guān)于發(fā)布化學藥品注射劑和多組分生化藥注射劑 基本技術(shù)要求的通知》的規(guī)定。
[0054] 實施例3.二巰丙磺鈉膠囊制備方法
[0055] 制備10000粒二巰丙磺鈉膠囊的制備過程如下：
[0056] (1)稱取900g二巰丙磺鈉，過100目篩；
[0057] (2)稱取720g預(yù)膠化淀粉，過100目篩；
[0058] (3)將上述二巰丙磺鈉和預(yù)膠化淀粉混合均勻，過100目篩二次；
[0059] (4)測定步驟（3)得到的混合物的中間含量，即根據(jù)含有的二巰丙磺鈉的質(zhì)量計 算應(yīng)裝粒重，灌裝膠囊。
[0060] 控制灌裝的每粒膠囊中二巰丙磺鈉的含量為0. 09~0. llg。
[0061] 實施例4.二巰丙磺鈉膠囊制備方法
[0062] 制備10000粒二巰丙磺鈉膠囊的制備過程如下：
[0063] (1)稱取1000 g二巰丙磺鈉，過100目篩；
[0064] (2)稱取1000 g預(yù)膠化淀粉，過100目篩；
[0065] (3)將上述二巰丙磺鈉和預(yù)膠化淀粉混合均勻，過100目篩二次；
[0066] (4)測定步驟（3)得到的混合物的中間含量，即根據(jù)含有的二巰丙磺鈉的質(zhì)量計 算應(yīng)裝粒重，灌裝膠囊。
[0067] 控制灌裝的每粒膠囊中二巰丙磺鈉的含量為0. 09~0. llg。
[0068] 二巰丙磺鈉膠囊制備方法實施例3
[0069] 制備10000粒二巰丙磺鈉膠囊的制備過程如下：
[0070] (1)稱取IlOOg二巰丙磺鈉，過100目篩；
[0071] ⑵稱取1080g預(yù)膠化淀粉，過100目篩；
[0072] (3)將上述二巰丙磺鈉和預(yù)膠化淀粉混合均勻，過100目篩二次；
[0073] (4)測定步驟（3)得到的混合物的中間含量，即根據(jù)含有的二巰丙磺鈉的質(zhì)量計 算應(yīng)裝粒重，灌裝膠囊。
[0074] 控制灌裝的每粒膠囊中二巰丙磺鈉的含量為0. 09~0. llg。
[0075] 在開發(fā)研究中使用二巰丙磺鈉注射液治療肝豆狀核變性患者，收到很好療效。因 此在開發(fā)二巰丙磺鈉膠囊的同時，還增加了二巰丙磺鈉注射液及其膠囊的肝豆狀核變性疾 病的治療研究（該適應(yīng)癥在國內(nèi)外二巰丙磺鈉制劑說明書中都未載錄）。
[0076] 以上所述僅是本發(fā)明的優(yōu)選實施方式，應(yīng)當指出，對于本技術(shù)領(lǐng)域的普通技術(shù)人 員，在不脫離本發(fā)明原理的前提下，還可以做出若干改進和潤飾，這些改進和潤飾也應(yīng)視為 本發(fā)明的保護范圍。
【主權(quán)項】
1. 一種二巰丙磺鈉注射液，其特征在于，所述二巰丙磺鈉注射液包含： 每10000ml注射液中包含625g的二巰丙磺鈉； 所述二巰丙磺鈉注射液的pH值在3. 2~4. 5之間。2. -種制備權(quán)利要求1所述的二巰丙磺鈉注射液的方法，其特征在于，包含以下步驟： (1) 在配制容器中加入配制總量80%的注射用水，冷卻至30°C以下； (2) 根據(jù)配制量計算應(yīng)稱量的二巰丙磺鈉的質(zhì)量，并將稱量好的二巰丙磺鈉加入配制 容器中，攪拌使其溶解； (3) 添加冷卻至30°C以下的注射用水至接近配制總量，攪拌均勻； (4) 測定溶液pH，若溶液pH值在3. 2~4. 5的范圍內(nèi)，則進行步驟（5)，若溶液pH值不 在3. 2~4. 5的范圍內(nèi)，則使用氫氧化鈉溶液或鹽酸溶液調(diào)節(jié)至該范圍； (5) 添加冷卻至30°C以下的注射用水至配制總量； (6) 將溶液經(jīng)過濾芯過濾至澄明； (7) 通氮氣，并進行灌封。3. 如權(quán)利要求2所述的制備二巰丙磺鈉注射液的方法，其特征在于，所述步驟（1)~ (7)在無菌條件下進行。4. 如權(quán)利要求2所述的制備二巰丙磺鈉注射液的方法，其特征在于，在所述步驟（7)之 后還包含步驟（8) 121°C滅菌10~20分鐘。5. 權(quán)利要求1或2所述的二巰丙磺鈉注射液在治療肝豆狀核變性中的應(yīng)用。6. -種二巰丙磺鈉膠囊，其特征在于，包含二巰丙磺鈉和輔料，所述二巰丙磺鈉的含量 為 0.09 ~0· llg/粒。7. 根據(jù)權(quán)利要求6所述的二巰丙磺鈉膠囊，其特征在于，所述輔料的含量為二巰丙磺 鈉含量的80%~120%。8. 根據(jù)權(quán)利要求6所述的二巰丙磺鈉膠囊，其特征在于，所述輔料為預(yù)膠化淀粉。9. 一種制備權(quán)利要求6所述的二巰丙磺鈉膠囊的方法，其特征在于，包括以下步驟： (1)稱取配制量的二巰丙磺鈉，過100目篩；⑵稱取配制量的輔料，過100目篩；(3)將上 述二巰丙磺鈉和輔料混合均勻，過100目篩二次；(4)測定步驟（3)得到的混合物的中間含 量，即根據(jù)含有的二巰丙磺鈉的質(zhì)量計算應(yīng)裝粒重，灌裝膠囊。10. 權(quán)利要求6至8中任一所述二巰丙磺鈉膠囊在治療肝豆狀核變性中的應(yīng)用。
【文檔編號】A61K9/08GK105982846SQ201510100375
【公開日】2016年10月5日
【申請日】2015年3月6日
【發(fā)明人】孫冰玉
【申請人】上海禾豐制藥有限公司