局部用組合物和使用所述組合物的方法
【專利摘要】本發(fā)明一般性涉及局部用組合物和使用所述組合物的方法。一種優(yōu)選的局部用藥物組合物包含與親水組合物和疏水組合物混合的釋放一氧化氮的活性藥物成分，其中所述釋放一氧化氮的活性藥物成分包含具有二醇二氮烯官能團的釋放一氧化氮的化合物。
【專利說明】局部用組合物和使用所述組合物的方法
[0001 ] 政府支持的聲明 本發(fā)明在美國國防部頒發(fā)的合同號W81XWH-11-C-0029和國立衛(wèi)生研究院授予的許可 號5R43AI096569下，在政府支持下進行。政府對本發(fā)明具有某些權(quán)利。 發(fā)明領(lǐng)域
[0002] 本發(fā)明一般性涉及局部用組合物和使用所述組合物的方法。
[0003] 背景 當(dāng)局部遞送時，水分敏感的活性藥物成分(API)可代表挑戰(zhàn)。雖然API可摻入到疏水局 部用組合物中，使得其具有合適的保存期限穩(wěn)定性，如果水分為活化劑，該相同的穩(wěn)定性可 降低遞送藥物的能力。
[0004] 通過提供局部用組合物和使用所述組合物的方法，本發(fā)明可解決本領(lǐng)域先前的缺 點。
[0005] 概述 本發(fā)明的第一方面包含一種局部用藥物組合物，所述組合物包含與親水組合物和疏水 組合物混合的釋放一氧化氮的活性藥物成分。
[0006] 本發(fā)明的第二方面包含一種組合物，該組合物包含:活性藥物成分;疏水堿;兩親 化合物或乳化劑中的至少一種;緩沖劑;聚合物;多元醇;和水，其中將所述組合物緩沖至PH 為約3-約9。
[0007] 本發(fā)明的再一個方面包含一種包含自乳化混合物的用于局部給藥的組合物。
[0008] 本發(fā)明的另一方面包含一種試劑盒，所述試劑盒包含:包含親水組合物的第一組 合物;和包含活性藥物成分的第二組合物。
[0009]本發(fā)明的一個另外的方面包含一種提高從含有二醇二氮烯鐘 (diazeniumdiolate)改性的大分子的疏水組合物釋放一氧化氮的方法，所述方法包括:使 疏水組合物與PH為約4-約8的親水組合物混合，以形成混合物;和將所述混合物施用于受試 者的皮膚。
[0010] 本發(fā)明的再一個方面包含一種提供局部抗菌組合物的方法，所述方法包括:使疏 水組合物與PH為約4-約8的親水組合物混合，以形成混合物;和將所述混合物施用于受試者 的皮膚。
[0011] 本發(fā)明的另一方面包含一種提高傷口治愈率的方法，所述方法包括:局部施用pH 為約5-約8的混合物。
[0012 ]現(xiàn)在將更詳細地描述本發(fā)明的前述和其它方面，包括本文描述的其它實施方案。
[0013] 附圖簡述 圖1顯示從含有Nitricil? NVM軟膏（1.8% w/w NO)的不同的制劑NO釋放的圖。
[0014] 圖2顯示在治療施用后在第4天和第7天合并的MR S A金黃色蔥蔡球磨 at/_ret/s)ATCC BAA 1686細菌計數(shù)的圖。
[0015]圖3顯示在治療施用后在第4天和第7天合并的MRSA金黃色蔥蔡球磨·ATCC BAA 1686細菌計數(shù)的圖。
[0016]圖4顯示在治療施用后在第4天和第7天游氏不動/f磨細菌計數(shù)的 圖。
[0017]圖5顯示在治療施用后在第4天和第7天金黃色蔥蘇球磨6S. at/ret/d細菌計數(shù)的 圖。
[0018] 圖6顯示在治療施用后在第4天和第7天冷色娛絲摩母憶aMiCa/3d細菌計數(shù)的 圖。
[0019] 圖7顯示對于三種混合物中的每一種經(jīng)時累積一氧化氮(NO)釋放的圖。
[0020] 圖8顯示對于三種混合物中的每一種經(jīng)時實時NO釋放的圖。
[0021]圖9顯示對于兩種軟膏中的每一種經(jīng)時累積一氧化氮(NO)釋放的圖。
[0022] 圖10顯示對于兩種軟膏中的每一種經(jīng)時實時NO釋放的圖。
[0023]圖11說明用包圍油滴的水包封API的油滴的實施例示意圖。
[0024] 詳細描述 現(xiàn)在下文將更充分地描述本發(fā)明。然而，本發(fā)明可以不同的形式體現(xiàn)并且不應(yīng)看作是 局限于本文描述的實施方案。相反，提供這些實施方案使得本公開徹底和完整，并且為本領(lǐng) 域技術(shù)人員充分傳達本發(fā)明的范圍。
[0025] 在本文中，用于本發(fā)明描述的術(shù)語僅用于描述具體實施方案的目的，并且不旨在 限制本發(fā)明。除非上下文明確說明另外的情況，否則在本發(fā)明和所附權(quán)利要求書的描述中 使用的單數(shù)形式"一個"、"一種"和"該"同樣將包括復(fù)數(shù)形式。
[0026] 除非另外限定，否則本文使用的所有術(shù)語(包括技術(shù)和科學(xué)術(shù)語)具有本發(fā)明所屬 領(lǐng)域普通技術(shù)人員通常理解的相同的含義。進一步應(yīng)理解的是，術(shù)語(例如在常用的字典中 限定的那些)應(yīng)解釋為具有與它們在本申請和相關(guān)技術(shù)的上下文中的含義一致的含義，并 且不應(yīng)解釋為理想化的或過度形式化的含義，除非本文明確這樣定義。在本文中本發(fā)明的 描述中使用的術(shù)語僅為了描述具體實施方案的目的，并且不旨在限制本發(fā)明。本文提及的 所有出版物、專利申請、專利和其它參考文獻通過引用而全文結(jié)合到本文中。在術(shù)語沖突的 情況下，以本說明書為準。
[0027] 另外本文使用的〃和/或〃指并且包括一種或多種關(guān)聯(lián)列舉的項目的任何和所有可 能的組合，以及當(dāng)以備選(〃或〃)解釋時缺乏這些組合。
[0028] 除非上下文另外指示，否則明確打算本文描述的本發(fā)明的各種特征可以任何組合 使用。此外，在本發(fā)明的一些實施方案中，本發(fā)明還考慮可排除或省略本文描述的任何特征 或特征的組合。為了說明，如果說明書陳述復(fù)合物包含組分A、B和C，明確打算可省略和放棄 A、B或C中的任一個或它們的組合。
[0029] 本文使用的過渡短語〃基本上由……組成〃（及語法變體)應(yīng)解釋為包括記載的材 料或步驟〃以及在材料上不影響要求保護的本發(fā)明的基本特性和新特性的那些〃。參見，? re "erz，537 F.2d 549,55卜52，190 U.S.P.Q. 461，463 (CCPA 1976)(原文中強調(diào)）；還 參見MPEP § 2111.03。因此，本文使用的術(shù)語〃基本上由……組成〃不應(yīng)解釋為與〃包含〃等 同。
[0030] 當(dāng)提及可測量的值例如量或濃度等時，本文使用的術(shù)語"約"意味著包括指定值的 ± 10%、± 5%、± 1%、± 0.5%或甚至± 0.1%的變量以及指定值。例如，當(dāng)X為可測量的值 時，〃約x〃意味著包括X以及X的± 1〇%、± 5%、± 1%、± 0.5%或甚至± 0.1%的變量。對于 可測量的值，本文提供的范圍可包括其中的任何其它范圍和/或單個值。
[0031] 根據(jù)本發(fā)明的一些實施方案，本文提供了局部用組合物。在一些實施方案中，本發(fā) 明的局部用組合物包含混合物。本文使用的〃混合物〃指至少兩種不同組合物的組合。在一 些實施方案中，所述至少兩種不同的組合物可混溶。在具體實施方案中，術(shù)語混合物指基本 上保持彼此獨立直至鄰近使用或施用的至少兩種不同的組合物。在某些實施方案中，術(shù)語 混合物指基本上保持彼此獨立直至分配的至少兩種不同的組合物，例如藥劑師分配的產(chǎn) 品。在一些實施方案中，存在于混合物中的一種或多種組合物可與存在于混合物中的一種 或多種其它組合物基本上保持獨立。術(shù)語混合物不旨在指在制備組合物或產(chǎn)品時產(chǎn)生的組 合物，例如通過組合成分以產(chǎn)生組合物。通過將兩種或更多種不同的組合物混合、共混、接 觸、施用于相同的面積或區(qū)域、乳化等，可實現(xiàn)兩種或更多種不同組合物（例如2種、3種、4 種、5種、6種、7種或更多種組合物）的組合，以形成混合物?？蛇M行兩種或更多種不同組合物 的組合，以引起化學(xué)反應(yīng)。一種組合物可在一種或多種組分的量或濃度、一種或多種組分的 類型(例如，化學(xué)組成)和/或存在和/或不存在一種或多種組分方面與另一種組合物不同。
[0032] 本發(fā)明的混合物可包含至少一種調(diào)節(jié)存在于混合物中的另一組合物和/或組分的 性質(zhì)的組合物。調(diào)節(jié)的性質(zhì)可與在不存在混合物時組合物和/或組分的性質(zhì)相比較。例如， 混合物可包含至少一種調(diào)節(jié)另一組合物（即，第二組合物）的PH和/或在另一組合物（即，第 二組合物）中的活性藥物成分(API)的釋放的組合物（即，第一組合物）。本文使用的釋放API 指釋放API本身和/或由API釋放一種或多種活性劑(例如，當(dāng)前藥為API時，可釋放藥物的活 性形式）。例如，在其中API為釋放一氧化氮的API的實施方案中，提及API釋放可指從API釋 放一氧化氮?；旌衔锏膒H可與當(dāng)不與第一組合物混合時第二組合物的pH相比較。從混合物 釋放API可與在不存在混合物時釋放API (即，釋放單個API組分和/或當(dāng)?shù)诙M合物不與第 一組合物混合時從第二組合物釋放API)相比較。
[0033] 本文使用的〃調(diào)節(jié)〃、〃調(diào)節(jié)〃、〃調(diào)節(jié)〃及其語法變體指與在不存在混合物下的性質(zhì) 相比，本發(fā)明混合物的性質(zhì)(例如，PH和/或釋放API)提高或降低。本文使用的術(shù)語"提高"、〃 提高"、"提高的"、"提高"和類似的術(shù)語指示與在不存在混合物下的性質(zhì)相比，性質(zhì)（例如， pH 和 / 或釋放 API)升高至少約 5%，10%，25%，50%，75%，100%，150%，200%，300%，400%，500% 或更 多。本文使用的術(shù)語"降低"、"降低"、"降低的"、"降低"和類似的術(shù)語指與在不存在混合物 下的性質(zhì)相比，性質(zhì)（例如，pH和/或釋放API)降低至少約5%，10%，25%，35%，50%，75%，80%， 85%，90%，95%，97% 或更多。
[0034] 在一些實施方案中，混合物可包含至少兩種組合物（即，第一組合物和第二組合 物）。第一組合物可調(diào)節(jié)第二組合物的pH和/或存在于第二組合物中的API的釋放，或反之亦 然。本文描述包含兩種組合物的混合物用于說明的目的，但是應(yīng)理解的是混合物可包含多 于兩種不同的組合物，例如但不限于2種、3種、4種、5種、6種、7種或更多種組合物。存在于混 合物中的一種或多種組合物可調(diào)節(jié)混合物中的另一組合物的性質(zhì)。調(diào)節(jié)的性質(zhì)可為相同的 性質(zhì)或不同的性質(zhì)。在一些實施方案中，混合物中的兩種或更多種不同的組合物可共同調(diào) 節(jié)混合物中的另一組合物的性質(zhì)。
[0035] 本發(fā)明的混合物可通過使第一組合物中的至少一種組分直接和/或間接暴露于第 二組合物中的至少一種組分而形成。例如，在局部施用于受試者之前、期間和/或之后，通過 混合和/或組合第一組合物和第二組合物，可形成混合物。混合物可包含單一相，即使其可 由至少兩種不同的組合物制備。通過在受試者上施用一層或多層第二組合物，隨后在受試 者上施用一層或多層第一組合物，可發(fā)生直接暴露第一組合物和第二組合物以形成混合物 的其它實例，或反之亦然。通過在受試者上施用第二組合物，隨后通過基材(例如但不限于 布、繃帶、紗布等)在受試者上施用第一組合物，可發(fā)生間接暴露，或反之亦然，以形成混合 物。
[0036] 在某些實施方案中，混合物可自乳化。在具體實施方案中，自乳化混合物包含包含 水的第一組合物和包含油、兩親試劑和/或乳化劑的第二組合物。實例乳化劑包括但不限于 磷脂酰膽堿；卵磷脂;表面活性劑，例如聚乙氧基化的化合物，包括吐溫80、聚山梨醇酯20、 21、40、60、61、65、81、85、120和脫水山梨糖醇酯的其它聚氧乙烯加合物、脂肪酸、脂肪醇、羊 毛脂、羊毛脂醇、蓖麻油(天然或氫化的)或烷基苯;和它們的任何組合。
[0037] 在將混合物的至少兩種組合物合并后，自乳化混合物可形成自發(fā)的乳液(例如，施 用最小的或不施用機械能）。在一些實施方案中，自乳化混合物可能不要求和/或需要熱量 以形成自發(fā)的乳液。在一些實施方案中，自乳化混合物可經(jīng)由化學(xué)反應(yīng)在最少或沒有機械 力和/或外力下自發(fā)乳化，以形成自發(fā)的乳液。例如，通過受試者和/或第三方，通過用他們 的手將混合物的至少兩種組合物混合，可形成自乳化混合物。在一些實施方案中，最少的機 械力可提供足夠的剪切來乳化混合物的至少兩種組合物。在一些實施方案中，用于乳化混 合物的至少兩種組合物的最少的機械力的剪切速率可在約I S^1-約5，000 S^1，例如像約10 s-L約200 s-S 約100 s-L約1000 s-S 約500 s-1-約3000 s-1 或約10 s-L約2500 s-1 范圍。
[0038] 在形成乳液后，自乳化混合物可含有和/或為單一相。在一些實施方案中，自乳化 混合物可為粗乳液、微乳液或納米乳液。在一些實施方案中，自乳化混合物可為不分離的或 連續(xù)的乳液和/或均質(zhì)組合物。在一些實施方案中，自乳化混合物可在親水組分中包封疏水 組分。如在圖11中說明的，在一些實施方案中，自乳化混合物可含有油滴或疏水相，具有包 圍液滴的水或親水相，并且液滴可包封API。
[0039] 在一些實施方案中，在將疏水組合物和親水組合物合并后，可形成自乳化混合物。 在一些實施方案中，親水組合物可為水凝膠。在一些實施方案中，疏水組合物可決定組合物 是否為自乳化組合物。在一些實施方案中，疏水組合物可能不含具有親水性質(zhì)的組分，例如 像強親水聚乙二醇（例如，PEG 400)。在一些實施方案中，疏水組合物不含親水-親脂平衡 (HLB)值大于15的組分。
[0040] 在一些實施方案中，混合物為連續(xù)的乳液（即，不分離的乳液）。在一些實施方案 中，混合物可保持為連續(xù)的乳液和/或可共同作為單一相保持至少1、2、3、4、5、6或更多天， 或1、2、3、4、5、6或更多周，或1、2、3、4、5、6或更多個月。在一些實施方案中，混合物可為連續(xù) 的乳液達足以將組合物施用于受試者的時間段。兩份或更多份組合物的組合在1天內(nèi)分離 成為兩相或更多相的組合物不認為是自乳化混合物和/或連續(xù)的乳液。
[0041] 在一些實施方案中，自乳化混合物的液滴尺寸(例如，直徑)可大于100 μπι。在一些 實施方案中，自乳化混合物可形成或產(chǎn)生液滴尺寸可為約100 μπι或更少的乳液，例如但不 限于約90 μηι，70 μηι，50 μηι，30 μπι或更少，或其中的任何范圍和/或單個值。在一些實施方 案中，自乳化混合物可形成或產(chǎn)生液滴尺寸可大于I pm的乳液。在一些實施方案中，自乳化 混合物可形成或產(chǎn)生液滴尺寸可為約400 nm或更少的納米乳液，例如但不限于約300 nm， 200 nm，100 nm，50 nm或更少，或其中的任何范圍和/或單個值。在一些實施方案中，自乳化 混合物可包含基本上均勻尺寸的液滴。
[0042]混合物中的第一組合物可設(shè)置為調(diào)節(jié)存在于第二組合物中的APK例如但不限于 釋放NO的API)的釋放。在一些實施方案中，當(dāng)形成包含第一組合物和第二組合物的混合物 時，存在于第一組合物中的水可接觸第二組合物，以調(diào)節(jié)存在于第二組合物中的API (例如 但不限于釋放NO的API)的釋放?；蛘呋虼送?，在一些實施方案中，混合物中的第一組合物可 調(diào)節(jié)混合物中的第二組合物的PH，從而調(diào)節(jié)存在于第二組合物中的API(例如但不限于釋放 NO的API)的釋放。在一些實施方案中，混合物中的第一組合物可設(shè)置為將水供應(yīng)至混合物 中的第二組合物和/或設(shè)置為調(diào)節(jié)混合物中的第二組合物的pH。在一些實施方案中，本發(fā)明 的混合物可提高API (例如，釋放NO的API)的溶解度和/或可提高API或API的活性組分(例 如，NO)的生物利用度。
[0043]本發(fā)明的發(fā)明人意外地發(fā)現(xiàn)可制備提供足夠的NO釋放的包含水（即，親水相)和油 (即，疏水相）的乳液的混合物。本發(fā)明人進一步意外地發(fā)現(xiàn)，在將疏水組合物和親水組合物 合并后，可制備具有單一相的混合物，并且這樣的組合物可提供足夠的NO釋放。本發(fā)明人也 意外地發(fā)現(xiàn)本文描述的自乳化混合物。
[0044] 對于存在于混合物中的API，本發(fā)明的混合物可提供特定的釋放模式。通過比較經(jīng) 過一定的時間段釋放的API的量或濃度和/或經(jīng)過一定的時間段從混合物釋放API的速率， 可確定API釋放模式。在一些實施方案中，選擇存在于混合物中的至少兩種不同的組合物以 提供特定的API釋放模式。對于特定的損傷、疾病、障礙或治療適應(yīng)癥，可能需要API的釋放 模式。在一些實施方案中，混合物可設(shè)置為提供存在于混合物中的API的特定的釋放模式。
[0045] 在一些實施方案中，可選擇存在于混合物中的至少兩種不同的組合物以提供pH小 于約pH 11的混合物，例如但不限于約11，10,9，8,7，6,5，4,3或更少。在一些實施方案中，可 選擇存在于混合物中的至少兩種不同的組合物以提供PH大于約pH 4的混合物，例如但不限 于約4,5,6,7,8,9，10，11或更多。在某些實施方案中，混合物?!1可在約?!14-約?!111之間， 例如但不限于約pH 4-約pH 9,約pH 7-約pH 9,約pH 4-約pH 8,pH 7-約pH 10或約pH 5-約 pH 7。在一些實施方案中，存在于混合物中的至少一種組合物可保持混合物的pH在特定的 pH范圍。混合物的pH可經(jīng)時變化，并且這可引起API從混合物的釋放速率經(jīng)時變化。對于其 中pH經(jīng)時變化的混合物，可在合并后約30分鐘內(nèi)測量混合物的pH，在一些實施方案中，在合 并后約10分鐘內(nèi)，在一些實施方案中，在合并后2分鐘內(nèi)。在一些實施方案中，可在合并后約 5分鐘，30分鐘，1小時，和/或24小時測量混合物的pH。
[0046] 本發(fā)明的混合物可提供從混合物立即釋放API和/或從混合物持續(xù)釋放API。本文 使用的立即釋放指在混合4小時內(nèi)釋放50%或更多的API，而持續(xù)釋放指在混合4小時內(nèi)釋放 小于50%的API。在一些實施方案中，與在不存在混合物下組合物中的API的釋放和/或效力 相比，通過保持混合物的pH在特定的pH范圍，本發(fā)明的混合物可提高釋放的API的量和/或 存在于混合物中的至少一種組合物中的API的效力。在某些實施方案中，混合物的pH保持低 于pH 9。
[0047] 經(jīng)過一定的時間段，存在于混合物中的API可從混合物基本上連續(xù)釋放。本文使用 的〃基本上連續(xù)〃及其語法變體指從混合物釋放API所有或部分時間，使得平均釋放API賦予 受試者總體有益效果。因此，可存在一個或多個其中不釋放API的短的、間歇的和/或規(guī)律的 時間段，但是保持API對受試者的總體有益效果。在一些實施方案中，混合物可提供經(jīng)過一 定的時間段基本上連續(xù)的API釋放模式并且經(jīng)過該時間段提供治療有效量的API。在一些實 施方案中，釋放的API的量和/或API釋放速率經(jīng)過一定的時間段可變化。在某些實施方案 中，對于API，混合物可包含兩種或更多種(例如，2、3、4、5或更多種)釋放速率。
[0048] 混合物可提供經(jīng)過一定的時間段基本上恒定的API釋放模式。本文使用的〃基本上 恒定的"指可測量的值，例如API的量或API釋放速率經(jīng)過一定的時間段平均變化小于約 20%，15%，10%，5%，1%或更少。在一些實施方案中，對于一定的時間段，API釋放速率可基本上 恒定，并且經(jīng)過另一連續(xù)的或非連續(xù)的時間段而變化，反之亦然。
[0049] 在一些實施方案中，混合物可提供具有快速釋放部分和基本上恒定的釋放部分的 API釋放模式?？焖籴尫挪糠挚砂瑥慕o藥（即，t=0)到在給藥后2小時或其中的任何范圍 (例如但不限于在給藥后0-1小時或0-30分鐘)釋放的API的量。基本上恒定的釋放部分可包 含從緊接著快速釋放部分之后到釋放最終量的API的釋放的API的量。API可從本發(fā)明的混 合物釋放任何時間段。在一些實施方案中，API可從混合物釋放至少約4小時，6小時，12小 時，24小時，2天，3天，4天，5天，6天，7天或更多或其中的任何范圍和/或單個值。從混合物釋 放的API可以對受試者總體提供有益效果和/或經(jīng)過一定的時間段提供治療有效量的API的 量釋放。
[0050] 在一些實施方案中，與基本上恒定的釋放部分相比，在快速釋放部分期間，可釋放 更大量或濃度的API，或反之亦然。在一些實施方案中，比起在基本上恒定的釋放部分期間 釋放的API的量，在快速釋放部分期間從混合物釋放的API的量可為約10%，20%，30%，40%， 50%，60%，70%，80%，90%，100%，150%，200%，300%，400%，500%或更多，或其中的任何范圍和/或 單個值。在其它實施方案中，比起在快速釋放部分期間釋放的API的量，在基本上恒定的釋 放部分期間從混合物釋放的API的量可為約10%，20%，30%，40%，50%，60%，70%，80%，90%， 100%，150%，200%，300%，400%，500%或更多，或其中的任何范圍和/或單個值。
[0051] 在具體實施方案中，混合物中的第一組合物可調(diào)節(jié)混合物中的第二組合物的PH， 使得當(dāng)形成混合物和/或施用于受試者的皮膚時，混合物的pH小于約9,在其它實施方案中， 小于約8.5，在再其它實施方案中，小于約7，在又其它實施方案中，在約5-約8之間。在一些 實施方案中，混合物中的第一組合物可設(shè)置為保持和/或穩(wěn)定混合物的PH在期望的pH范圍， 例如但不限于約3-約11，約3-約9，約4-約7，或約5-約8的pH范圍。
[0052] 本發(fā)明的混合物可適用于局部給藥?；旌衔锟砂瑔我幌?，即使其可由兩種或更 多種不同的組合物制備或形成?；旌衔锟杀痪彌_。在一些實施方案中，混合物可包含疏水組 合物和親水組合物。在某些實施方案中，疏水組合物和/或親水組合物可為單一試劑或化合 物（即，組分）。在其它實施方案中，疏水組合物和/或親水組合物可包含具有兩種或更多種 試劑或化合物的組合物。在一些實施方案中，混合物可包含水凝膠和軟膏。水凝膠和軟膏可 形成任選被緩沖的具有單一相的混合物。在一些實施方案中，混合物包含水凝膠和軟膏，并 且混合物可為乳膏形式。在一些實施方案中，混合物可為自乳化混合物并且可包含水凝膠 和軟膏。
[0053]在某些實施方案中，本發(fā)明的混合物包含親水組合物。親水組合物包含至少一種 親水組分。親水組合物可為溶液、懸浮液、洗劑、凝膠、乳膏、水凝膠等。在一些實施方案中， 親水組合物為水凝膠形式。本文使用的"水凝膠"指包含凝膠基質(zhì)和水的親水凝膠。水可以 親水組合物的約50%-約99%重量的量或其中的任何范圍和/或單個值存在于親水組合物中， 例如但不限于親水組合物的約70%-約99%，或約80%-約85%重量。
[0054]親水組合物可包含用于保持和/或穩(wěn)定本發(fā)明混合物的pH的手段。用于保持和/或 穩(wěn)定混合物的PH的手段可設(shè)置為控制混合物的pH在期望的pH范圍內(nèi)。用于保持和/或穩(wěn)定 混合物的PH的實例手段包括但不限于緩沖液。可用于親水組合物的緩沖液的實例包括但不 限于乙酸/乙酸鹽緩沖液;鹽酸/檸檬酸鹽緩沖液;ci tro-磷酸鹽緩沖液;磷酸鹽緩沖液;檸 檬酸/檸檬酸鹽緩沖液;乳酸緩沖液;酒石酸緩沖液;蘋果酸緩沖液;甘氨酸/HCl緩沖液;鹽 水緩沖液，例如磷酸鹽緩沖的鹽水(PBS )、Tr i S-緩沖的鹽水(TBS )、Tr i s-HCl、NaCl、吐溫緩 沖的鹽水(TNT)、磷酸鹽緩沖的鹽水、Triton X-100 O3BT)和它們的混合物;卡可酸鹽緩沖 液;巴比妥緩沖液;tris緩沖液;和它們的任何組合。
[0055] 緩沖液可以約5 mmol-約2 mol或其中的任何范圍和/或單個值的濃度存在于親水 組合物中，例如但不限于約10 mmol-約I mol，約100 mmol-約750 mmol，或約200 mmol-約 500 mmol。在一些實施方案中， 緩沖液可以親水組合物的約〇. 1%-約20%重量或其中的任何范圍和/或單個值的量存在 于親水組合物，例如但不限于親水組合物的約0.1%-約10%，約1%-約15%，或約1%-約5%重量。
[0056] 在一些實施方案中，親水組合物可包含磷酸鹽緩沖液。實例磷酸鹽緩沖液可包括 至少一種磷酸鹽，例如但不限于磷酸鈉(例如，磷酸二氫鈉、磷酸氫二鈉、磷酸三鈉和磷酸鋁 鈉）、磷酸鉀(例如，磷酸二氫鉀和磷酸氫二鉀）、磷酸銣、磷酸銫和磷酸銨，和/或至少一種磷 酸，例如但不限于焦磷酸、三磷酸和正磷酸。親水組合物的總磷酸鹽濃度可為約5 mmol-約1 mol的磷酸鹽或其中的任何范圍和/或單個值，例如但不限于約10 mmol-約750 mmol，約150 mmol-約500 mmol，或約200 mmol-約400 mmol。在某些實施方案中，親水組合物可具有以親 水組合物的約1%-約20%重量的量存在的磷酸鹽緩沖液，例如但不限于親水組合物的約1%-約15%重量，約5%-約15%重量，約5%-約10%重量，或約4%-約8%重量。
[0057]在某些實施方案中，親水組合物可包含緩沖劑。實例緩沖劑包括但不限于檸檬酸、 乙酸、乳酸、硼酸、琥珀酸、蘋果酸、氫氧化鈉、氫氧化鉀，和它們的任何組合。緩沖劑可以親 水組合物的約0.01%-約5%重量或其中的任何范圍和/或單個值的量存在于本發(fā)明的親水組 合物中，例如但不限于親水組合物的約〇. 〇5%_約3%，約1 %-約4%，或約1.5%-約3.5%重量。 [0058]因此，在某些實施方案中，本發(fā)明的混合物可包含親水組合物，例如但不限于任選 被緩沖的水凝膠。親水組合物可為PH依賴性的。親水組合物可設(shè)置為具有至少約4-約8或其 中的任何范圍和/或單個值的緩沖能力，例如但不限于約4-約7,約5-約6,約5-約8,或約6-約8。親水組合物可設(shè)置為保持和/或穩(wěn)定混合物的pH在約0.5或更多pH單位內(nèi)，例如像親水 組合物的PH的約1、2或3個pH單位。當(dāng)形成混合物和/或在混合物的施用部位(例如，受試者 的皮膚和/或傷口床)時，可保持和/或穩(wěn)定混合物的pH。例如，當(dāng)與另外的組合物形成包含 PH為約5的親水組合物的混合物并且施用于受試者的皮膚時，親水組合物可設(shè)置為保持和/ 或穩(wěn)定混合物的pH在親水組合物的pH的約0.5 pH單位內(nèi)（即，親水組合物可保持混合物的 pH在約4.5-5.5的pH范圍）。在一些實施方案中，親水組合物可設(shè)置為保持和/或穩(wěn)定混合物 的pH在約pH 3-約pH 6,約pH 3-約pH 5,約pH 3-約pH 4,約pH 4-約pH 8,約pH 4-約pH 7， 約pH 4-約pH 6,約pH 5-約pH 7,約pH 5-約pH 6,約pH 6-約pH 7的pH范圍，或其中的任何 其它范圍。混合物可因此為施用部位(例如，傷口床)提供特定的pH，其可提高或降低在不存 在混合物下施用部位的pH。
[0059] 本發(fā)明的親水組合物可具有任何合適的pH，例如約1或更多的pH (例如，約2，3，4， 5,6,7,8,9,10,11，12,13,或14)。在一些實施方案中，親水組合物可設(shè)置為具有在約3-約8 或其中的任何范圍和/或單個值范圍的pH，例如約3-約4或約4-約6。在某些實施方案中，親 水組合物可設(shè)置為具有約5的pH。在一些實施方案中，親水組合物可被緩沖。
[0060] 親水組合物可包含天然和/或合成的聚合物。實例聚合物包括但不限于多糖，例如 殼聚糖和甲殼質(zhì)；帶電荷的纖維素及其藥學(xué)上可接受的鹽;丙烯酸類例如聚丙烯酸類聚合 物，例如聚丙烯酸、聚丙烯酸酯聚合物、交聯(lián)的聚丙烯酸酯聚合物、交聯(lián)的聚丙烯酸、以商標 CARB0P0L?市售可得自Lubrizol of Wickliffe，0hio的聚丙烯酸聚合物，和它們的混合物； 和它們的任何組合。在一些實施方案中，親水組合物包含帶電荷的纖維素或其藥學(xué)上可接 受的鹽。實例帶電荷的纖維素或其藥學(xué)上可接受的鹽包括但不限于離子纖維素、羧甲基纖 維素及其鹽、羥乙基羧甲基纖維素、羥丙基羧甲基纖維素、磺基乙基纖維素、羥乙基磺基乙 基纖維素、羥丙基磺基乙基纖維素、羥乙基纖維素乙氧基化物、羥丙基甲基纖維素、甲基纖 維素、乙基纖維素、羥乙基纖維素、羥乙基甲基纖維素、角叉菜聚糖、殼聚糖、黃原膠、藻酸 鈉、丙二醇藻酸酯、藻酸及其鹽，和它們的任何組合。在一些實施方案中，親水組合物可包含 季銨化的羥乙基纖維素乙氧基化物。在一些實施方案中，親水組合物可包含殼聚糖。
[0061] 聚合物(例如但不限于帶電荷的纖維素或其藥學(xué)上可接受的鹽)可以親水組合物 的約0.1%-約15%重量或其中的任何范圍和/或單個值的量存在于親水組合物中，例如但不 限于親水組合物的約0.3%-約10%，約1%-約10%，或約1%-約5%重量。在某些實施方案中，聚合 物（例如但不限于帶電荷的纖維素或其藥學(xué)上可接受的鹽）可以親水組合物的約0.1%， 0 · 3%，0 · 5%，1 %，2%，3%，4%，5%，6%，7%，8%，9%，10%，11 %，12%，13%，14%，或 15%重量或其中的任 何范圍和/或單個值的量存在于親水組合物中。
[0062] 親水組合物可包含多元醇。實例多元醇包括但不限于甘油、二醇類、丙二醇、己二 醇、聚乙二醇、聚丙二醇、二縮三乙二醇、新戊二醇、三乙醇胺、二乙醇胺、乙醇胺、丁二醇、聚 乙二醇、η-甲基二乙醇胺、異丙醇胺、山梨糖醇、阿拉伯糖醇、赤藻糖醇、HSH、異麥芽糖、拉克 替醇、麥芽糖醇、甘露糖醇、木糖醇、蘇糖醇、核醣醇、半乳糖醇、巖藻糖醇、艾杜糖醇、肌醇、 庚七醇，和它們的任何組合。在一些實施方案中，親水組合物可包含二醇，例如己二醇。多元 醇可以親水組合物的約1%-約30%重量或其中的任何范圍和/或單個值的量存在于親水組合 物中，例如但不限于親水組合物的約1 %_約25%，約5%-約15%，約10%-約30%，或約15%-約25% 重量。在某些實施方案中，多元醇可以親水組合物的約1%，2%，3%，4%，5%，6%，7%，8%，9%，10%， 11%，12%，13%，14%，15%，16%，17%，18%，19%，20%，21%，22%，23%，24%，25%，26%，27%，28%，29%， 或30%重量或其中的任何范圍和/或單個值的量存在于親水組合物中。
[0063]親水組合物可包含防腐劑。防腐劑可以組合物的約0.01%_約2%重量或其中的任何 范圍和/或單個值的量存在于親水組合物中，例如但不限于親水組合物的約0.05%-約1%，或 約0.1%-約1%重量。在某些實施方案中，防腐劑以親水組合物的約0.01%，0.02%，0.03%， 0·04%，0·05%，0·06%，0·07%，0·08%，0·09%，0·1%，0·2%，0·3%，0·4%，0·5%，0·6%，0·7%，0·8%， 0 · 9%，1%，1 · 1%，1 · 2%，1 · 3%，1 · 4%，1 · 5%，1 · 6%，1 · 7%，1 · 8%，1 · 9%，或 2% 重量或其中的任何范圍 和/或單個值的量存在于親水組合物中?？纱嬖谟诒景l(fā)明的親水組合物中的實例防腐劑包 括但不限于山梨酸、苯甲酸、對羥基苯甲酸甲酯、對羥基苯甲酸丙酯、甲基氯異噻唑啉酮、羥 甲基異噻唑啉酮、重氮烷基脲、氯丁醇、三氯生、芐索氯銨、對羥基苯甲酸酯、氯己定、二葡糖 酸鹽、十六烷基三甲基溴化銨、醇、苯扎氯銨、硼酸、溴硝丙二醇、對羥基苯甲酸丁酯、丁烯、 乙酸鈣、氯化鈣、乳酸鈣、二氧化碳、陽離子和膨潤土、溴棕三甲銨、西吡氯銨、氯己定、氯丁 醇、氯甲酚、氯二甲酚、檸檬酸一水合物、甲酚、二甲基醚、對羥基苯甲酸乙酯、甘油、?？颂?啶、咪唑烷基脲、異丙醇、乳酸、單硫代甘油、噴替酸、苯酚、苯氧基乙醇、苯基乙醇、苯基乙酸 汞、苯基硼酸汞、苯基硝酸汞、苯甲酸鉀、偏亞硫酸氫鉀、山梨酸鉀、丙酸、沒食子酸丙酯、丙 二醇、乙酸鈉、苯甲酸鈉、硼酸鈉、乳酸鈉、亞硫酸鈉、丙酸鈉、偏亞硫酸氫鈉、木糖醇、二氧化 硫、二氧化碳，和它們的任何組合。
[0064] 親水組合物可包含中和劑。中和劑可以足以提供親水組合物的pH為約3-約8或其 中的任何范圍和/或單個值的量存在于親水組合物中，例如但不限于約4-約7或約6-約7。在 一些實施方案中，中和劑調(diào)節(jié)親水組合物的pH。在本發(fā)明的某些實施方案中，中和劑可以足 以使親水組合物具有約3,3.5,4,4.5,5,5.5,6,6.5,7,7.5，或8或其中的任何范圍和/或單 個值的PH的量存在于本發(fā)明的親水組合物中?？纱嬖谟谟H水組合物中的實例中和劑包括但 不限于堿，例如氫氧化鈉、氫氧化鉀，和它們的混合物;酸，例如鹽酸、檸檬酸、乙酸，和它們 的混合物;碳酸鈉;三乙醇胺(trolamine);氨丁三醇;氨基甲基丙醇;三異丙醇胺;氨基甲基 丙醇；四羥丙基乙二胺;EDTA四鈉 ;suttocide A;和它們的任何組合。
[0065] 根據(jù)一些實施方案，親水組合物可為抗菌的。親水組合物可為在美容上優(yōu)雅的。本 文使用的〃在美容上優(yōu)雅的〃指有吸引力施用于皮膚的組合物，所述皮膚可包括粘膜。在一 些實施方案中，對于皮膚和/或粘膜，組合物可為在美容上優(yōu)雅的。本發(fā)明的在美容上優(yōu)雅 的組合物可具有一種或多種以下性質(zhì):合適的稠度或粘度用于局部施用(例如，容易在皮膚 上鋪展并且不流動），合適的質(zhì)地用于局部施用（例如，不是砂粒質(zhì)的光滑或柔軟的組合 物），能吸收和/或滲透皮膚，無粘著性或不發(fā)粘，不留下殘余物，使皮膚感覺良好，和在施用 后不使皮膚感到油性或干燥。在一些實施方案中，親水組合物的粘度可為約5,000 cP (厘 泊)-約100，〇〇〇 cP或其中的任何范圍和/或單個值，例如但不限于約10,000 cP-約50,000 cPj々20,000 cP4々40,000 cPj々30,000 cP4々50,000 cPj々50,000 cP4々100,000 cP， 或約30,000 cP-約75,000 cP。
[0066] 本發(fā)明的親水組合物(例如但不限于水凝膠)可適用于具有一種或多種(例如但不 限于2、3、4或更多種)不同組合物的本發(fā)明的混合物。當(dāng)在本發(fā)明的混合物中時，本發(fā)明的 親水組合物(例如但不限于水凝膠)可用作藥物遞送系統(tǒng)和/或藥物釋放系統(tǒng)。例如，當(dāng)形成 和/或給予包含親水組合物和第二組合物的混合物時，親水組合物可設(shè)置為調(diào)節(jié)第二組合 物中的活性藥物成分(API)的釋放?；蛘呋虼送?，當(dāng)形成和/或給予包含親水組合物和第二 組合物的混合物時，親水組合物可設(shè)置為調(diào)節(jié)第二組合物的pH。在一些實施方案中，當(dāng)形成 和/或給予包含親水組合物和第二組合物的混合物時，親水組合物可設(shè)置為調(diào)節(jié)包含釋放 一氧化氮(NO)的API的第二組合物的pH和/或從釋放NO的API釋放NO的速率。在某些實施方 案中，第二組合物可為疏水組合物，例如但不限于軟膏。在一些實施方案中，親水組合物可 設(shè)置為調(diào)節(jié)其中存在親水組合物的混合物的pH在期望的pH范圍內(nèi)。
[0067]本發(fā)明的混合物可具有任何合適的pH。在一些實施方案中，混合物的pH可為約1， 2,3,4,5,6,7,8,9，10，11，12，13，或14。在一些實施方案中，混合物可設(shè)置為具有在約?!12-約pH 9范圍的pH，例如約pH 4-約pH 9,約pH 3-約pH 6,約pH 3-約pH 5,約pH 3-約pH 4,約 pH 4-約pH 8,約pH 4-約pH 7,約pH 4-約pH 6,約pH 5-約pH 7,約pH 5-約pH 6,約pH 6-約 pH 7,或約pH 5-約pH 8,或其中的任何其它范圍。在某些實施方案中，將本發(fā)明的混合物緩 沖至合適的pH。
[0068] 本發(fā)明的混合物可包含活性藥物成分(API)。任何合適的API或API的組合可包括 在本發(fā)明的混合物中。API的實例包括但不限于抗菌劑、抗痤瘡劑、抗炎劑、止痛劑、麻醉劑、 抗組胺劑、殺菌劑、免疫抑制劑、止血劑、血管擴張劑、傷口愈合劑、抗生物膜劑，和它們的任 何組合。實例API包括但不限于在國際申請?zhí)朠CT/US2013/028223中描述的那些，其通過引 用而全文結(jié)合到本文中。在一些實施方案中，混合物和/或API不含酸化的亞硝酸鹽。本文使 用的〃酸化的亞硝酸鹽〃指這樣的釋放一氧化氮的組合物，其中一氧化氮釋放的主要機理是 在酸存在下，亞硝酸鹽還原為三氧化二氮，三氧化二氮可分解為一氧化氮和一氧化二氮。
[0069] 抗菌劑的實例包括但不限于青霉素類和相關(guān)的藥物、碳青霉烯類、頭孢菌素類和 相關(guān)的藥物、紅霉素、氨基糖苷、桿菌肽、短桿菌肽、莫匹羅星、氯霉素、甲砜霉素、夫西地酸 鈉、林肯霉素、克林霉素、大環(huán)內(nèi)酯、新生霉素、多粘菌素、利福霉素、大觀霉素、四環(huán)素類、萬 古霉素、替考拉寧、鏈正菌素、抗葉酸劑包括磺胺類藥物、甲氧芐啶及其組合和乙胺嘧啶、合 成的抗菌劑包括硝基呋喃類藥、扁桃酸烏洛托品和馬尿酸烏洛托品、硝基咪唑類、喹諾酮 類、氟喹諾酮類、異煙肼、乙胺丁醇、吡嗪酰胺、對氨基水楊酸(PAS)、環(huán)絲氨酸、卷曲霉素、乙 硫異煙胺、丙硫異煙胺、氨硫脲、紫霉素、eveminomycin、糖肽、苷氨酰環(huán)素、酮內(nèi)酯類、_唑 烷酮;亞胺培南（imipenen)、阿米卡星、奈替米星、磷霉素、慶大霉素、頭孢曲松、齊拉星、利 奈唑胺、共殺素、氨曲南和甲硝唑、依匹普林、山費培南鈉、比阿培南、蒽環(huán)類抗生素、頭孢瑞 南、頭孢噻利、山費培南西酯、頭孢匹羅、Mersacidin、Rifalazil、Ko san、來那培南、 Veneprim、硫培南、利替培南酯（ritipenam acoxyl)、Cyclothialidine、micacocidin A、卡 蘆莫南、頭孢唑蘭和頭孢他美匹伏酯。
[0070] 局部抗痤瘡劑的實例包括但不限于阿達帕林、壬二酸、過氧化苯甲酰、克林霉素和 磷酸克林霉素、多西環(huán)素、紅霉素、角質(zhì)層分離藥，例如水楊酸和視黃酸(Retin-A' '）、諾孕 酯、有機過氧化物、類視黃素，例如異維A酸和維A酸、磺胺醋酰鈉和他扎羅汀。具體的抗痤瘡 劑包括阿達帕林、壬二酸、過氧化苯甲酰、克林霉素(例如，磷酸克林霉素）、多西環(huán)素(例如， ?？硕辔鳝h(huán)素）、紅霉素、異維A酸、諾孕酯、磺胺醋酰鈉、他扎羅汀、阿維A酯和acetretin。 [0071 ]抗組胺劑的實例包括但不限于鹽酸苯海拉明、水楊酸苯海拉明、苯海拉明、鹽酸氯 苯那敏、馬來酸氯苯那敏、鹽酸異西噴地、鹽酸曲吡那敏、鹽酸異丙嗪、鹽酸甲地嗪等。局部 麻醉劑的實例包括鹽酸地布卡因、地布卡因、鹽酸利多卡因、利多卡因、苯佐卡因、鹽酸對丁 基(p-buthyl)氨基苯甲酸2_(二-乙基氨基）乙基酯、鹽酸普魯卡因、丁卡因、鹽酸丁卡因、鹽 酸氯普魯卡因、鹽酸氧普魯卡因、甲哌卡因、鹽酸可卡因、鹽酸哌羅卡因、達克羅寧和鹽酸達 克羅寧。
[0072]殺菌劑的實例包括但不限于醇、季銨化合物、硼酸、氯己定和氯己定衍生物、碘、酚 類屬烯、殺菌劑、消毒劑包括硫柳汞、苯酚、百里酚、苯扎氯銨、節(jié)索氯銨、氯己定、聚維酮 碘、西吡氯銨、丁香酚和三甲基溴化銨。
[0073]抗炎劑的實例包括但不限于非留族抗炎劑(NSAID);丙酸衍生物，例如布洛芬和萘 普生；乙酸衍生物，例如消炎痛;烯醇酸衍生物，例如美洛昔康、對乙酰氨基酚;水楊酸甲酯； 單乙二醇水楊酸酯;阿司匹林；甲芬那酸;氟芬那酸;消炎痛;雙氯芬酸;阿氯芬酸;雙氯芬酸 鈉;布洛芬;酮洛芬;萘普生;普拉洛芬;非諾洛芬;舒林酸;芬氯酸;環(huán)氯Φ酸;氟比洛芬;芬 替酸;丁苯羥酸;吡羅昔康;保泰松;羥布宗;氯非宗;噴他佐辛；甲嘧啶唑;噻拉米特鹽酸鹽； 類固醇，例如氯倍他索丙酸鹽、倍他米松二丙酸鹽（bethamethasone dipropionate)、 halbetasol proprionate、雙醋二氟拉松、醋酸氟輕松、哈西奈德、安西奈德、去輕米松、曲 安奈德、莫米松、丙酸氟替卡松、倍他米松二丙酸鹽、曲安奈德、氟替卡松丙酸鹽、地奈德、氟 輕松、戊酸氫化可的松、潑尼卡酯、曲安奈德、氟輕松、氫化可的松和本領(lǐng)域已知的其它物 質(zhì)、潑尼松龍(predoni so lone )、地塞米松、氟輕松、醋酸氫化可的松、醋酸潑尼松龍、甲基潑 尼松龍、醋酸地塞米松、倍他米松、戊酸倍他米松、氟米松、氟米龍、丙酸倍氯米松、醋酸氟輕 松、局部皮質(zhì)留類，并且可為較低效力皮質(zhì)留類中的一種，例如氫化可的松、氫化可的松-21-單酯(例如，氫化可的松-21-乙酸酯、氫化可的松-21-丁酸酯、氫化可的松-21-丙酸酯、 氫化可的松-21-戊酸酯等）、氫化可的松-17,21-二酯(例如，氫化可的松-17,21-二乙酸酯、 氫化可的松-17-乙酸酯-21-丁酸酯、氫化可的松-17，21_二丁酸酯等）、阿氯米松、地塞米 松、氟甲松、潑尼松龍或甲基潑尼松龍，或者可為較高效力皮質(zhì)類固醇，例如氯倍他索丙酸 鹽、苯甲酸倍他米松、倍他米松二丙酸鹽、二乙酸二氟拉松、醋酸氟輕松、莫米松、曲安奈德。 [0074]止痛劑的實例包括但不限于阿芬太尼、苯佐卡因、丁丙諾啡、布托啡諾、氨苯丁酯、 辣椒素、可樂定、可待因、地布卡因、腦啡肽、芬太尼、氫可酮、氫嗎啡酮、消炎痛、利多卡因、 左啡諾、哌替啶、美沙酮、嗎啡、尼可嗎啡、阿片、奧布卡因、羥考酮、羥嗎啡酮、噴他佐辛、丙 嗎卡因、丙美卡因、右丙氧芬、丙美卡因、舒芬太尼、丁卡因和曲馬多。
[0075]麻醉劑的實例包括但不限于醇，例如苯酚;苯甲酸芐酯;爐甘石;氯二甲酚;達克羅 寧;氯胺酮;薄荷腦;丙嗎卡因；間苯二酚;troclosan;普魯卡因藥物，例如苯佐卡因、布比卡 因、氯普魯卡因；辛可卡因；可卡因；地昔卡因；二胺卡因；地布卡因；依替卡因；?？丝ㄒ?；左 布比卡因；利多卡因；甲哌卡因；羥乙卡因；丙胺卡因；普魯卡因；丙美卡因；丙氧卡因；吡咯 卡因；利索卡因；羅多卡因；羅哌卡因；丁卡因；和衍生物，例如藥學(xué)上可接受的鹽和酯，包括 布比卡因 HCl、氯普魯卡因 HC1、二胺卡因環(huán)已磺酸鹽、地布卡因 HCl、達克羅寧HCl、依替卡因 HCl、左布比卡因 HCl、利多卡因 HCl、甲哌卡因 HCl、丙嗎卡因 HCl、丙胺卡因 HCl、普魯卡因 HCl、丙美卡因 HCl、丙氧卡因 HCl、羅哌卡因 HCl和丁卡因 HCl。
[0076]止血劑的實例包括但不限于凝血酶、維生素 KU硫酸魚精蛋白、氨基己酸、氨甲環(huán) 酸、卡巴克絡(luò)、卡絡(luò)橫鈉 （carbaxochrome sodium sulfanate)、蘆丁和澄皮苷。
[0077] API可存在于用于形成本發(fā)明混合物的任一種組合物中。在某些實施方案中，用于 形成混合物的至少一種組合物包含釋放一氧化氮(NO)的API。在一些實施方案中，至少用于 形成混合物的組合物不含API，例如但不限于釋放NO的API。在一些實施方案中，用于形成混 合物的組合物可包含至少一種API，但是組合物不含釋放NO的API。在某些實施方案中，混合 物包含親水組合物，并且親水組合物不含釋放NO的API。
[0078] 在某些實施方案中，本發(fā)明的混合物可包含至少一種API，例如但不限于釋放一氧 化氮的活性藥物成分。在一些實施方案中，本發(fā)明的混合物包含釋放一氧化氮的活性藥物 成分，其量為一氧化氮的約〇.〇1%_約5% w/w或其中的任何范圍和/或單個值，例如一氧化氮 的約 0.1 %-約 3%，約 0.1 %-約 1.5%，或約 1 %-約 5% w/w。
[0079]本文使用的"釋放一氧化氮的活性藥物成分"和"釋放NO的API"指為受試者的皮膚 提供一氧化氮(但不是氣態(tài)一氧化氮）的化合物或其它組合物。在一些實施方案中，釋放NO 的API包括釋放一氧化氮的化合物，下文中稱為〃釋放NO的化合物〃。釋放NO的化合物包括至 少一種NO供體，其為在某些條件下可釋放一氧化氮的官能團。在一些實施方案中，當(dāng)與本發(fā) 明的組合物接觸時，釋放NO的化合物的至少一種NO供體釋放NO。在某些實施方案中，本發(fā)明 的組合物調(diào)節(jié)從釋放NO的化合物釋放的NO的量和/或從釋放NO的化合物釋放NO的速率。在 一些實施方案中，本發(fā)明的組合物提高從釋放NO的化合物釋放的NO的量和/或從釋放NO的 化合物釋放NO的速率。
[0080] 可使用任何合適的釋放NO的化合物。在一些實施方案中，釋放NO的化合物包括包 括NO供體基團的小分子化合物。本文使用的〃小分子化合物〃定義為分子量小于500道爾頓 的化合物，并且包括有機和/或無機小分子化合物。在一些實施方案中，釋放NO的化合物包 括包括NO供體基團的大分子。"大分子"在本文中定義為分子量為500道爾頓或更大的任何 化合物。可使用任何合適的大分子，包括交聯(lián)的或非交聯(lián)的聚合物、樹狀大分子、金屬化合 物、有機金屬化合物、基于無機物的化合物和其它大分子支架。在一些實施方案中，大分子 的標稱直徑在約0.1 nm-約100 μπι范圍，并且可包含兩種或更多種大分子的聚集體，從而大 分子結(jié)構(gòu)被NO供體基團進一步改性。
[0081] 在一些實施方案中，釋放NO的化合物包括二醇二氮烯If官能團作為NO供體。二醇 二氮烯儀官能團可在某些條件下（例如當(dāng)暴露于水時)產(chǎn)生一氧化氮。作為另一實例，在一 些實施方案中，釋放NO的化合物包括亞硝基硫醇官能團作為NO供體。NO供體可在某些條件 下(例如當(dāng)暴露于光時)產(chǎn)生一氧化氮。其它NO供體基團的實例包括亞硝胺、羥基亞硝胺、羥 基胺和羥基脲。NO供體和/或釋放NO的化合物的任何合適的組合也可用于本文描述的第二 組合物。此外，NO供體可通過共價和/或非共價相互作用摻入到小分子或大分子中或之上。 [0082] 釋放NO的大分子可為釋放NO的顆粒形式，例如在美國申請公布號2009/0214618和 美國專利號8,282,967中描述的那些，它們所公開的內(nèi)容通過引用而全文結(jié)合到本文中。釋 放NO的化合物的其它非限制性實例包括如在美國專利公布號2006/0269620或2010/ 0331968中描述的釋放NO的沸石；如在美國專利申請公布號2010/0239512或2011/0052650 中描述的釋放NO的金屬有機框架(M0F);如在國際公布號W0/2013/029009中描述的釋放NO 的多供體化合物；如在美國公布號2009/0214618中描述的釋放NO的樹狀大分子或金屬結(jié) 構(gòu)；如在美國公布號2011/0086234中描述的釋放一氧化氮的涂層;和如在美國公布號2010/ 0098733中描述的化合物。在該段落中的每一個參考文獻所公開的內(nèi)容通過引用而全文結(jié) 合到本文中。此外，釋放NO的大分子可如在國際公布號W0/2012/100174中描述的來制備，其 所公開的內(nèi)容通過引用而全文結(jié)合到本文中。
[0083] 在一些實施方案中，經(jīng)過相同的時間段，與從用于形成混合物的至少一種組合物 釋放的NO的量相比，本發(fā)明的混合物可提高從混合物釋放的NO的量。例如，當(dāng)形成包含親水 組合物和疏水組合物的混合物例如但不限于如本文描述的軟膏時，與從單獨的疏水組合物 (即，在不存在親水組合物或混合物下)釋放的NO的量相比，從混合物釋放的NO的量可提高。 在某些實施方案中，經(jīng)過相同的時間段，與從用于形成混合物的至少一種組合物釋放的NO 的量相比，本發(fā)明的混合物可提高釋放的NO的量達至少約10%，20%，30%，40%，50%，60%，70%， 80%，90，100%，150%，200%，300%，400%或更多，或其中的任何范圍和/或單個值。經(jīng)過相同的 時間段，比起從用于形成混合物的至少一種組合物釋放的NO的量，本發(fā)明的混合物可釋放 約1.5-約100倍多NO或其中的任何范圍和/或單個值，例如但不限于約2-約10倍多NO或約5- 約50倍多NO。
[0084] 根據(jù)一些實施方案，混合物包含用于穩(wěn)定和/或保持混合物的pH的手段。用于穩(wěn)定 和/或保持混合物的pH的實例手段包括但不限于緩沖液，例如本文描述的那些。在一些實施 方案中，混合物可包含釋放一氧化氮的活性藥物成分，其量為一氧化氮的約〇. 〇1%_約5% w/ w，并且pH為約4-約9。本發(fā)明的混合物可為在美容上優(yōu)雅的和/或抗菌的。在一些實施方案 中，本發(fā)明的混合物自乳化。
[0085] 在一些實施方案中，本發(fā)明的混合物可包含如本文描述的親水組合物和疏水組合 物。疏水組合物可為液體、溶液、軟膏等。疏水組合物包含至少一種疏水組分，例如但不限于 疏水堿。實例疏水組合物包括在國際申請?zhí)朠CT/US2010/046173和PCT/US2013/028223中描 述的那些，它們通過引用而全文結(jié)合到本文中。在一些實施方案中，疏水組合物為軟膏。
[0086] 在某些實施方案中，本發(fā)明的混合物可包含聚合物，例如但不限于帶電荷的纖維 素或其藥學(xué)上可接受的鹽；多元醇;疏水堿;API;和任選兩親化合物或乳化劑。在一些實施 方案中，API可包含釋放NO的化合物?；旌衔镞€可包含緩沖液，例如但不限于磷酸鹽緩沖液， 并且緩沖至約4-約9的pH或其中的任何范圍和/或單個值。
[0087] 至少一種疏水堿可存在于本發(fā)明的混合物中。在一些實施方案中，疏水堿可存在 于可用于形成本發(fā)明混合物的疏水組合物中。本文使用的〃疏水堿〃指天然和/或合成的脂 肪、蠟、油等。任何合適的疏水堿可用于本發(fā)明的混合物。在某些實施方案中，混合物包含兩 種或更多種疏水堿，例如但不限于2、3、4、5或更多種疏水堿。在某些實施方案中，除了具有 疏水性質(zhì)以外，疏水堿還可具有親水性質(zhì)，因此可為兩親堿。實例疏水堿包括但不限于支化 和非支化的烴、支化和非支化的烴蠟、凡士林、烴凝膠、液體石蠟、白礦脂、礦脂、微晶蠟、 311(161；[113錯、巴西棕櫚錯、羊毛脂(羊毛錯）、羊毛錯醇、西班牙草錯、軟木錯、81131'1111^錯、米 糠錯、甘鹿錯、衆(zhòng)果錯、小冠巴西棕錯、大豆錯、西蒙得木油、尾脂(uropygial grease)、地 蠟、石蠟、微蠟、植物油、動物油、巴西棕櫚蠟、蜂蠟、可可脂、硬脂肪、礦物油、植物油、鱷梨 油、琉璃苣油(borage oi 1 )、低芥酸菜籽油、蓖麻油、甘菊油、椰油、玉米油、棉籽油、油菜籽 油、月見草油、紅花油、葵花油、大豆油、甜杏仁、棕櫚油、棕櫚仁油、牛蒡籽油、芝麻油、琉璃 苣籽油、油菜油茶油、油鯡油(brevoortia oil)、牛腳油(bubulum oil)、巖玫瑰精油 (cistus ladaniferus oi 1 )、油棕油、杏仁油、松樹油、橄欖油、花生油、小麥胚芽油、葡萄籽 油、薊油、豬油、牛脂、棕櫚油精、霧冰草脂、牛油樹脂、可可脂、燭果油、鹽脂、卵磷脂、野漆樹 蠟羊毛脂、部分氫化的植物油、疏水聚合物，和它們的任何組合。
[0088] 在一些實施方案中，疏水堿可包含疏水聚合物。任何合適的疏水聚合物可用于本 發(fā)明的混合物。實例疏水聚合物包括但不限于烴聚合物和/或共聚物、芳族聚氨酯、硅酮橡 膠、聚硅氧烷、聚己內(nèi)酯、聚碳酸酯、聚氯乙烯、聚乙烯、聚乙二醇（6-4000)、聚-L-丙交酯、 聚-DL-乙交酯、聚醚醚酮(PEEK)、聚酰胺、聚酰亞胺和聚乙酸乙烯酯。在某些實施方案中，疏 水堿可為兩親堿，例如但不限于聚乙二醇(6-4000)。在本發(fā)明的具體實施方案中，本發(fā)明的 混合物包含一種或多種烴聚合物和/或共聚物。在某些實施方案中，本發(fā)明的混合物可包含 一種或多種烴聚合物和/或共聚物，例如但不限于以商標Versagel e市售可得自Calumet Specialty Products Partners of Indianapolis，IN的那些和/或以商品名Crodabase SQ 市售可得自Croda International Plc of East Yorkshire，United Kingdom的那些。
[0089] 在一些實施方案中，混合物可包含至少一種疏水堿，所述疏水堿包含一種或多種 植物和/或礦物油。任何合適的油可用于本發(fā)明的混合物。實例礦物油包括但不限于輕質(zhì)礦 物油、白色礦物油、鏈烷油、環(huán)烷油、芳族油，和它們的任何組合。
[0090] -種或多種疏水堿可存在于用于形成本發(fā)明混合物的疏水組合物中。一種或多種 疏水堿可以疏水組合物的約2%_約99%重量或其中的任何范圍和/或單個值的濃度存在于疏 水組合物中，例如但不限于疏水組合物的約2%-約20%重量，約35%-約99%重量，約35%-約90% 重量，約25%-約50%重量，約40%-約80%重量，約65%-約95%重量，約70%-約80%重量，或約50%-約70%重量。在某些實施方案中，一種或多種疏水堿可以疏水組合物的約50%-約70%重量的 濃度存在于用于形成混合物的疏水組合物中。
[0091] 本文使用的"兩親化合物"指包含親水性質(zhì)和疏水性質(zhì)的化合物。兩親化合物可包 含兩種或更多種化合物，其中每一種可提供親水性質(zhì)和/或疏水性質(zhì)。在一些實施方案中， 兩親化合物可包含一種具有親水性質(zhì)和疏水性質(zhì)的化合物。在本發(fā)明的具體實施方案中， 兩親化合物可吸收水分，基本上不吸收蒸汽水分。兩親化合物可具有12-20的親水-親脂平 衡(HLB)值或其中的任何范圍和/或單個值，例如但不限于15-20或18-20。在本發(fā)明的某些 實施方案中，兩親化合物的HLB值可為19。
[0092] 實例兩親化合物包括但不限于脂肪酸酯。一種或多種脂肪酸酯可存在于本發(fā)明的 混合物中，例如2、3、4或更多種脂肪酸酯。實例脂肪酸酯包括但不限于C 6-C22烷基和/或烯基 脂肪酸酯，例如月桂酸甲酯、月桂酸乙酯、肉豆蔻酸乙酯、棕櫚酸乙酯、亞油酸乙酯、異丁酸 丙酯、月桂酸異丙酯、肉豆蔻酸異丙酯、棕櫚酸異丙酯、肉豆蔻酸油醇酯、硬脂酸油醇酯和油 酸油醇酯;醚-酯，例如乙氧基化的脂肪醇的脂肪酸酯;多元醇酯，例如乙二醇單-和二-脂肪 酸酯、一縮二乙二醇單-和二-脂肪酸酯；聚乙二醇(6-2000)脂肪酸單-和/或二酯，例如PEG-6_月桂酸酯、PEG-6-硬脂酸酯、PEG-8-二月桂酸酯、PEG-8-二硬脂酸酯等;聚乙二醇甘油脂 肪酸酯，例如PEG-20-甘油基月桂酸酯、PEG-20-甘油基硬脂酸酯和PEG-20-甘油基油酸酯； 丙二醇單-和二-脂肪酸酯；聚丙二醇2000單油酸酯;聚丙二醇2000單硬脂酸酯；乙氧基化的 丙二醇單硬脂酸酯;甘油基單-和二-脂肪酸酯；聚甘油脂肪酸酯，例如聚甘油基-10月桂酸 酯等；乙氧基化的甘油基單硬脂酸酯；1，3-丁二醇單硬脂酸酯；1，3-丁二醇二硬脂酸酯；聚 氧乙烯多元醇脂肪酸酯;脫水山梨糖醇脂肪酸酯，包括脫水山梨糖醇三油酸酯和脫水山梨 糖醇單月桂酸酯；聚乙二醇脫水山梨糖醇脂肪酸酯，例如PEG-6脫水山梨糖醇單油酸酯；聚 氧乙烯脫水山梨糖醇脂肪酸酯，包括聚氧乙烯(20)脫水山梨糖醇單月桂酸酯;蔗糖脂肪酸 酯，例如蔗糖單棕櫚酸酯和蔗糖單硬脂酸酯;蠟酯，例如蜂蠟、鯨蠟、肉豆蔻酸肉豆蔻基酯、 硬脂酸硬脂基酯和山崳酸花生酯；聚乙二醇烷基醚，例如PEG-10油烯基醚或PEG-9鯨蠟基 醚;聚乙二醇烷基酚，例如PEG-10-100壬基酚;聚氧乙烯-聚氧丙烯嵌段共聚物，例如泊洛沙 姆188;固醇酯，例如膽固醇脂肪酸酯，和它們的任何組合。
[0093]在某些實施方案中，脂肪酸酯可包含聚乙二醇(PEG)甘油酯。PEG甘油酯的聚乙二 醇部分可提供兩親化合物的親水性質(zhì)，并且可包括但不限于PEG 5-1000或其中的任何范圍 和/或單個值，和它們的任何組合。PEG甘油酯的甘油酯部分可提供兩親化合物的疏水性質(zhì)， 并且可包括但不限于天然和/或氫化的油，例如但不限于蓖麻油、氫化蓖麻油、維生素 A、維 生素 D、維生素 E、維生素 K、植物油(例如，玉米油、橄欖油、花生油、棕櫚仁油、杏仁油、扁桃仁 油等），和它們的任何組合。實例聚乙二醇(PEG)甘油酯包括但不限于PEG-20蓖麻油、PEG-20 氫化蓖麻油、PEG-20玉米甘油酯、PEG-20杏仁甘油酯；PEG-23三油酸酯、PEG-40棕櫚仁油、 PEG-8辛酸/癸酸甘油酯、PEG-6辛酸/癸酸甘油酯、月桂?；垡叶?32甘油酯、硬脂?；?聚乙二醇甘油酯、生育酚PEG-1000 琥珀酸酯，和它們的任何組合。在一些實施方案中，脂肪 酸酯可包含PEG 5-30 (即，PEG 5、6、7、8、9、10等)和辛酸/癸酸甘油酯。在具體實施方案中， 混合物可包含PEG-5-辛酸/癸酸甘油酯、PEG-6-辛酸/癸酸甘油酯、PEG-7-辛酸/癸酸甘油酯 和/或PEG-8-辛酸/癸酸甘油酯。在某些實施方案中，混合物可包含一種或多種脂肪酸酯，例 如但不限于以商標SOFTIGEN?市售可得自德國Sasol of Hamburg的那些。
[0094] 兩親化合物可以疏水組合物的約1%-約30%重量或其中的任何范圍和/或單個值的 濃度存在于用于形成本發(fā)明混合物的疏水組合物中，例如但不限于疏水組合物的約2%_約 20%重量，約1%-約10%重量，約1%-約5%重量，或約5%-約15%重量。在某些實施方案中，兩親化 合物以疏水組合物的約10%重量的濃度存在于用于形成本發(fā)明混合物的疏水組合物中。
[0095] 本發(fā)明的混合物還可包含一種或多種賦形劑。在一些實施方案中，一種或多種賦 形劑可存在于可用于形成本發(fā)明混合物的疏水組合物中。用于藥物組合物的賦形劑為本領(lǐng) 域公知的，并且實例可在Handbook of Pharmaceutical Excipients (藥物賦形劑手冊） (Rowe，R.C.等人，APhA Publi cat ions;第5版，2005)中找到。賦形劑的類別可包括但不限于 潤膚劑、濕潤劑、助溶劑、PH調(diào)節(jié)劑、防水劑、消泡劑、表面活性劑、增溶劑、乳化劑、潤濕劑、 滲透增強劑、抗氧化劑、和/或溶劑。賦形劑可以任何合適的濃度存在于本發(fā)明的混合物中。 在一些實施方案中，賦形劑可以疏水組合物的約1%-約20%重量或其中的任何范圍和/或單 個值的濃度存在于用于形成本發(fā)明混合物的疏水組合物中，例如但不限于疏水組合物的約 1 %-約15%重量，約1 %-約10%重量，或約5%-約10%重量。
[0096] 在一些實施方案中，混合物還可包含助溶劑。助溶劑可以疏水組合物的約1%-約 30%重量或其中的任何范圍和/或單個值的濃度存在于用于形成本發(fā)明混合物的疏水組合 物中，例如但不限于疏水組合物的約2%-約20%重量，約5%-約25%重量，或約5%-約15%重量。 在本發(fā)明的某些實施方案中，助溶劑可以疏水組合物的約1〇%_約15%重量的濃度存在于用 于形成本發(fā)明混合物的疏水組合物中。
[0097]實例助溶劑包括但不限于脂肪酸酯、丙二醇、甘油、聚乙二醇、硅酮例如環(huán)二甲基 硅酮，和它們的任何組合。在一些實施方案中，助溶劑可包含天然油。在某些實施方案中，助 溶劑包含辛酸和/或癸酸脂肪酸酯，例如辛酸和/或癸酸甘油三酯。實例助溶劑包括但不限 于以商標MIGLY0L?市售可得自德國Sasol of Hamburg的那些。
[0098] 混合物可包含濕潤劑?？墒褂萌魏魏线m的濕潤劑或濕潤劑的組合。濕潤劑可以疏 水組合物的約1%-約25%重量或其中的任何范圍和/或單個值的濃度存在于用于形成本發(fā)明 混合物的疏水組合物中，例如但不限于疏水組合物的約2%-約20%重量，約5%-約10%重量，或 約5%-約15%重量。在某些實施方案中，濕潤劑可以疏水組合物的約10%-約15%重量的濃度存 在于用于形成本發(fā)明混合物的疏水組合物中。
[0099] 實例濕潤劑包括但不限于多元醇，例如二醇類，例如一縮二乙二醇單乙基醚和甲 氧基聚乙二醇;甘油，例如丙二醇、甘油、異丙醇、乙醇、乙二醇、聚乙二醇、乙氧基二甘醇或 它們的混合物;糖多元醇，例如山梨糖醇、木糖醇和麥芽糖醇；多元醇，例如聚葡聚糖;二甲 基異山梨醇;皂樹皮;尿素;和它們的任何組合。在本發(fā)明的具體實施方案中，濕潤劑包含烷 二醇，例如己二醇、丁二醇、戊二醇，和它們的任何組合。
[0100]混合物可包含乳化劑?？墒褂萌魏魏线m的乳化劑或乳化劑的組合。乳化劑可以疏 水組合物的約2%-約97%重量或其中的任何范圍和/或單個值的濃度存在于用于形成本發(fā)明 混合物的疏水組合物中，例如但不限于疏水組合物的約2%-約20%重量，約5%-約15%重量，約 10%-約30%重量，約25%-約99%重量，或約25%-約70%重量。在某些實施方案中，乳化劑可以疏 水組合物的約1 〇%_約50%重量的濃度存在于用于形成本發(fā)明混合物的疏水組合物中。
[0101] 實例乳化劑包括但不限于磷脂酰膽堿;卵磷脂;表面活性劑，例如聚乙氧基化的化 合物包括吐溫80聚山梨醇酯20、21、40、60、61、65、81、85、120和脫水山梨糖醇酯的其它聚氧 乙烯加合物、脂肪酸、脂肪醇、羊毛脂、羊毛脂醇、蓖麻油(天然或氫化的)或烷基苯;脂肪醇， 例如鯨蠟醇、硬脂醇、山崳醇、肉豆蔻醇和十六/十八醇；脂肪酸酯，例如以商標MIGLYOl/市 售可得自德國Sasol of Hamburg的那些;和它們的任何組合。
[0102] 根據(jù)一些實施方案，用于形成本發(fā)明混合物的疏水組合物可包含至少一種為疏水 組合物的約55%-約99%重量量的疏水堿和API (例如但不限于釋放一氧化氮的API)。在某些 實施方案中，至少一種疏水堿可以疏水組合物的約70%-約80%重量的量存在于疏水組合物 中。在一些實施方案中，兩親堿可以疏水組合物的約15%-約45%重量的量存在于疏水組合物 中。疏水組合物可任選包含疏水組合物的約2%-約30%重量量的助溶劑、疏水組合物的約5%-約10%重量量的濕潤劑、疏水組合物的約5%-約25%重量量的乳化劑和/或疏水組合物的約 1 %-約10%重量量的兩親化合物。
[0103] 在一些實施方案中，本發(fā)明的混合物可包含與可包含至少一種疏水堿的疏水組合 物混合的親水組合物，所述親水組合物可包含水、聚合物例如但不限于帶電荷的纖維素或 其藥學(xué)上可接受的鹽和多元醇。親水組合物可被緩沖和/或可為水凝膠形式。疏水組合物可 為軟膏形式。在一些實施方案中，本發(fā)明的混合物可包含與疏水組合物混合的緩沖的水凝 膠，所述疏水組合物包含至少一種疏水堿和API API可包含釋放NO的API。疏水組合物還可 包含兩親化合物、助溶劑、濕潤劑和它們的任何組合中的一種或多種。在某些實施方案中， 混合物可通過混合而形成。在一些實施方案中，混合物自乳化?；旌衔锟砂瑔我幌?。
[0104] 根據(jù)本發(fā)明的實施方案，可提供試劑盒。在一些實施方案中，試劑盒可包含第一組 合物和第二組合物。第一組合物可包含親水組合物。第二組合物可包含API，例如但不限于 釋放NO的API。在一些實施方案中，第二組合物可包含至少一種疏水堿。在具體實施方案中， 第二組合物包含如本文描述的軟膏和/或例如在國際申請?zhí)朠CT/US2010/046173和PCT/ US2013/028223中描述的那些，它們通過引用而全文結(jié)合到本文中。
[0105] 在一些實施方案中，試劑盒可包含單獨儲存的第一組合物和第二組合物。在一些 實施方案中，在施用于受試者之前，本發(fā)明的試劑盒可包含用于與第一組合物和第二組合 物形成混合物的手段，例如但不限于通過將組合物混合、合并、接觸等。試劑盒可設(shè)置為在 分配和/或施用于受試者之后混合兩種組合物。在一些實施方案中，與在混合物中不存在一 種或多種組合物下API的性能和/或活性相比，試劑盒可設(shè)置為提供具有提高的API性能和/ 或活性的混合物。
[0106] 在使用中，可用第一組合物和第二組合物形成混合物，隨后施用于受試者的皮膚， 在一些實施方案中，所述皮膚包括粘膜。例如，可將混合物局部給予受試者的手、手指、腳、 腳趾、胳膊、腿、軀干、肛門、生殖器、臉、粘膜(包括體腔）、指甲等中的一個或多個。在其它實 施方案中，可將試劑盒中的至少一種組合物施用于受試者的皮膚，隨后可將試劑盒中的至 少一種不同的組合物施用于受試者的相同的皮膚。
[0107]在一些實施方案中，混合物包含包含親水組合物的第一組合物和包含疏水組合物 的第二組合物。親水組合物與疏水組合物的比率可為約5:1或更少，在其它實施方案中，約 4:1或更少，約3:1或更少，約2:1或更少，或約1:1。在某些實施方案中，該比率為約3:1。在其 它實施方案中，該比率為約1:1。混合物可以這樣的比率施用于受試者。在某些實施方案中， 本發(fā)明的試劑盒包含用于分配和/或遞送適量以實現(xiàn)期望的比率的第一組合物和第二組合 物的手段。在一些實施方案中，可調(diào)節(jié)和/或改變混合物中的第一組合物與第二組合物的比 率，以實現(xiàn)期望的API釋放模式。
[0108]比起如果組合物在試劑盒中共同儲存和/或混合，提供當(dāng)施用于受試者的皮膚時 混合的親水組合物和疏水組合物可允許本發(fā)明的試劑盒較長的保存期限。例如，在疏水組 合物中配制和荷載API可提供具有長保存期限的穩(wěn)定的產(chǎn)品。因此，例如，可調(diào)節(jié)疏水組合 物的PH和/或水含量，以降低或最小化APK例如水活化的API)的釋放，以提供在室溫下穩(wěn)定 的組合物。親水組合物可隨后與疏水組合物合并，以調(diào)節(jié)合并的PH和/或提供水來活化API。 疏水組合物可以不同的比率與親水組合物合并，以提供混合物期望的釋放、pH和/或劑量。 這樣的方法可允許單一制備過程用于生產(chǎn)更復(fù)雜和昂貴的疏水組合物，隨后生產(chǎn)由與疏水 組合物混合的親水組合物的組成和/或量限定的具體產(chǎn)品。
[0109] 本文使用的術(shù)語"保存期限"指在推薦的儲存條件下儲存，在不敞開的包裝中，產(chǎn) 品（例如，本發(fā)明的組合物和/或試劑盒)保持能釋放治療有效量的API(例如但不限于一氧 化氮）的時間長度。保存期限可例如通過在指定的時間段后，產(chǎn)品的"截止使用"或"最佳截 止使用"日期、產(chǎn)品的制備商終止日期和/或?qū)嶋H產(chǎn)品特性來證明。因此，除非另外陳述，否 則本文使用的術(shù)語"保存期限"應(yīng)解釋為包括產(chǎn)品的"實際"保存期限和產(chǎn)品的"預(yù)期的"保 存期限二者。本領(lǐng)域技術(shù)人員將認識到，比起當(dāng)組合物在使用中（例如，當(dāng)包含釋放NO的API 的組合物與另一組合物混合時)釋放一氧化氮的速率，在包裝和/或儲存條件下，在組合物 中釋放一氧化氮的速率可不同（即，更快或更慢）。在某些實施方案中，與當(dāng)包含API的組合 物包裝和/或儲存時釋放一氧化氮的速率相比，當(dāng)組合物在使用中時從本發(fā)明的組合物釋 放一氧化氮的速率可更快速。
[0110] 在一些實施方案中，產(chǎn)品的保存期限為產(chǎn)品保持能釋放當(dāng)包裝時產(chǎn)品可釋放的一 氧化氮初始量的至少50%的時間。在其它實施方案中，產(chǎn)品的保存期限為產(chǎn)品保持能釋放當(dāng) 包裝時產(chǎn)品可釋放的一氧化氮初始量的至少70%，至少80%，至少90%，至少95%，或至少98%的 時間。在一些實施方案中，產(chǎn)品的保存期限為經(jīng)過期望的時間段產(chǎn)品保持能釋放治療有效 量的一氧化氮的時間。在一些實施方案中，推薦的儲存條件為室溫。在一些實施方案中，推 薦的儲存條件為冷凍的儲存條件。在具體實施方案中，冷凍的儲存條件為在1°C到12°C之間 或其中的任何范圍和/或單個值。
[0111] 其它實施方案可提供在打開包裝后可用壽命為至少約7天的本發(fā)明的包裝的組合 物。在其它實施方案中，可用壽命為至少約30天，至少約60天或至少約90天。在再其它實施 方案中，包裝的組合物的可用壽命為至少約60天到至少約730天。本文使用的術(shù)語"可用壽 命"指當(dāng)按照推薦的施用和當(dāng)在推薦的儲存條件下儲存時，產(chǎn)品保持能從敞開的包裝釋放 治療有效量的一氧化氮的時間長度?？捎脡勖衫缬芍苽渖掏扑]的時間來證明，以在打 開后處置產(chǎn)品或在打開后測量產(chǎn)品特性。
[0112] 因此，除非另外陳述，否則本文使用的術(shù)語"可用壽命"應(yīng)解釋為包括產(chǎn)品的"實 際"可用壽命或產(chǎn)品的"預(yù)期的"可用壽命二者。在一些實施方案中，產(chǎn)品的可用壽命為產(chǎn)品 保持能釋放當(dāng)包裝打開時產(chǎn)品可釋放的一氧化氮初始量的至少50%的時間。在其它實施方 案中，產(chǎn)品的可用壽命為產(chǎn)品保持能釋放當(dāng)包裝打開時產(chǎn)品可釋放的一氧化氮初始量的至 少70%，至少80%，至少90%，至少95%，或至少98%的時間。在一些實施方案中，在打開后推薦的 儲存條件為室溫。在具體實施方案中，在打開后推薦的儲存條件為冷凍的條件。
[0113] 根據(jù)本公開，本領(lǐng)域技術(shù)人員應(yīng)理解，親水組合物(例如本文描述的那些)可提供 用于調(diào)節(jié)藥物組合物的PH的手段以及用于活化藥物組合物的API的手段。在一些實施方案 中，當(dāng)用于與水凝膠形成混合物時，水凝膠(例如本文描述的那些)可提供用于保持和/或穩(wěn) 定疏水組合物的PH的手段。用于保持和/或穩(wěn)定混合物的pH的手段可設(shè)置為活化和/或引發(fā) API的釋放。在具體實施方案中，本發(fā)明的水凝膠可提供用于保持和/或穩(wěn)定包含二醇二氮 烯纖改性的共縮合的聚硅氧烷大分子的混合物的PH的手段。在一些實施方案中，pH可保持 和/或穩(wěn)定在約5-約8的pH范圍內(nèi)。在其它實施方案中，本發(fā)明的水凝膠可提供用于從包含 二醇二氮烯褲I改性的共縮合的聚硅氧烷大分子的藥物組合物釋放一氧化氮的手段。
[0114] 根據(jù)一些實施方案，本發(fā)明的方法包括給予受試者的皮膚(包括粘膜)本發(fā)明的組 合物。例如，可將組合物給予受試者的手、手指、腳、腳趾、胳膊、腿、軀干、肛門、生殖器、臉、 粘膜(包括體腔）、指甲等中的一個或多個。在某些實施方案中，可局部給予組合物。在一些 實施方案中，可將本發(fā)明的親水組合物局部給予受試者的皮膚。在某些實施方案中，可將包 含疏水組合物和親水組合物的混合物局部給予受試者的皮膚?；旌衔锟砂辽僖环NAPI， 例如但不限于釋放NO的API。
[0115] 本發(fā)明的方法可包括在給予步驟之前和/或期間形成混合物。通過將親水組合物 (例如但不限于水凝膠）和疏水組分(例如，但不限于軟膏）混合、共混、接觸、施用于相同的 面積或區(qū)域、乳化等，可制備混合物。
[0116] 在一些實施方案中，本發(fā)明的方法包括向受試者的皮膚遞送治療有效量的一氧化 氮。本文使用的術(shù)語"治療有效量"指在受試者中發(fā)揮治療可用的響應(yīng)的APK例如但不限于 一氧化氮)的量。本領(lǐng)域技術(shù)人員將理解治療效果不需要完全或治愈，只要向受試者提供一 些益處即可。
[0117] 本發(fā)明在獸醫(yī)和醫(yī)療應(yīng)用二者中發(fā)現(xiàn)用途。適用于使用本發(fā)明的方法實施方案治 療的受試者包括但不限于鳥類和哺乳動物受試者。本發(fā)明的哺乳動物包括但不限于犬科動 物、貓科動物、牛科動物、公山羊、馬科動物、綿羊、豬、嚙齒動物（例如大鼠和小鼠）、 lagomorphs、靈長類動物(例如，猿和人）、非人靈長類動物（例如，猴子、狒狒、黑猩猩、大猩 猩)等和子宮內(nèi)的哺乳動物。需要根據(jù)本發(fā)明治療的任何哺乳動物受試者是適合的。兩種性 別和在發(fā)育的任何階段（即，新生兒、嬰兒、少年、青少年、成人)的人受試者可根據(jù)本發(fā)明治 療。在本發(fā)明的一些實施方案中，受試者為哺乳動物，在某些實施方案中，受試者為人。人受 試者包括所有年齡的男性和女性二者，包括胎兒、新生兒、嬰兒、少年、青少年、成人和老年 受試者以及妊娠受試者。在本發(fā)明的具體實施方案中，受試者為人青少年和/或成人。
[0118] 根據(jù)本發(fā)明說明性鳥類包括雞、鴨、火雞、鵝、鵪鶉、野雞、平胸類鳥(例如，鴕鳥)和 馴養(yǎng)鳥(例如，鸚鵡和金絲雀)和鳥卵。
[0119] 本發(fā)明的方法還可在動物受試者上實施，特別是哺乳動物受試者，例如小鼠、大 鼠、狗、貓、家畜和馬用于獸醫(yī)目的，和/或用于藥物篩選和藥物開發(fā)目的。
[0120] 在本發(fā)明的具體實施方案中，受試者〃需要〃本發(fā)明的方法，例如，受試者已診斷患 有可使用本發(fā)明的方法治療的疾病或障礙、處于其風(fēng)險和/或認為具有該疾病或障礙。在一 些實施方案中，受試者具有皮膚障礙，例如但不限于痤瘡、特應(yīng)性皮炎和/或銀肩病。在其它 實施方案中，受試者具有傷口例如但不限于褥瘡、燒傷、慢性靜脈腿潰瘍和/或糖尿病腳潰 瘍。在本發(fā)明的一些實施方案中，受試者具有炎性皮膚病癥或障礙。在本發(fā)明的一些實施方 案中，受試者具有感染，例如病毒、細菌或真菌感染，并且在具體實施方案中，具有皮膚癥狀 的感染。在一些實施方案中，受試者具有美容病癥，例如疤痕、魚尾紋等。在再其它實施方案 中，受試者具有皮膚癌。
[0121] 本文使用的"治療"、"治療"或"治療"(及其語法變體)指賦予受試者益處的任何類 型的治療，并且可意味著受試者病癥的嚴重性降低、至少部分改進或改善和/或?qū)崿F(xiàn)至少一 種臨床癥狀的一些減輕、緩解或降低和/或存在延遲疾病或障礙的進展。在具體實施方案 中，與在不存在本發(fā)明的方法下皮膚障礙的嚴重性相比，可在受試者中降低皮膚障礙的嚴 重性。在其它實施方案中，本發(fā)明的方法可改進傷口愈合和/或防止感染。
[0122] 本發(fā)明的組合物可局部施用于受試者皮膚的任何部分。然而，在一些實施方案中， 受試者的臉用本文描述的方法治療。此外，在一些實施方案中，受試者的軀干用本文描述的 方法治療。在某些實施方案中，將本發(fā)明的組合物施用于存在于受試者的傷口。
[0123] 根據(jù)一些實施方案，可提供提高從含有二醇二氮烯:纖改性的大分子的疏水組合物 釋放一氧化氮的方法。所述方法可包括形成混合物;和將所述混合物施用于受試者的皮膚。 混合物可包含至少一種親水組合物和至少一種包含二醇二氮烯纖改性的大分子的疏水組 合物。在一些實施方案中，親水組合物的pH可為約4-約6。形成步驟或混合步驟可在受試者 的皮膚上進行或可在將混合物施用于受試者的皮膚之前進行。
[0124] 經(jīng)過相同的時間段，與在不存在本發(fā)明的方法下釋放的NO的量相比，本發(fā)明的方 法可提高釋放的一氧化氮的量達至少約10%，20%，30%，40%，50%，60%，70%，80%，90，100%， 150%，200%，300%，400%或更多，或其中的任何范圍和/或單個值。經(jīng)過相同的時間段，比起在 不存在本發(fā)明的方法下釋放的NO的量，本發(fā)明的方法可提供NO釋放提高達約1.5-約100倍， 或其中的任何范圍和/或單個值，例如，但不限于約2-約10倍或約5-約50倍。
[0125] 在其它實施方案中，可提供一種提供局部抗菌組合物的方法。所述方法可包括形 成混合物；和將所述混合物施用于受試者的皮膚?；旌衔锟砂辽僖环N親水組合物和至 少一種疏水組合物，所述疏水組合物包含二醇二氮烯參I改性的大分子。在一些實施方案中， 親水組合物的PH可為約4-約6。形成步驟或混合步驟可在受試者的皮膚上進行或可在將混 合物施用于受試者的皮膚之前進行。與在不存在本發(fā)明的方法下病原體的生長相比，本發(fā) 明的方法可抑制病原體的生長，例如達約5%，10%，20%，30%，40%，50%，60%，70%，80%，90， 100%，150%，200%或更多。
[0126] 還可提供提高傷口治愈率的方法。所述方法可包括將本發(fā)明的混合物局部施用于 傷口?；旌衔锟砂辽僖环N親水組合物和至少一種疏水組合物，所述疏水組合物包含二 醇二氮烯纖改性的大分子。在一些實施方案中，親水組合物的PH可為約4-約6?；旌衔锟蔀?抗菌的和/或可設(shè)置為將傷口緩沖至PH低于7。在一些實施方案中，與在不存在本發(fā)明的方 法下由類似的傷口的治愈率相比，本發(fā)明的方法可提高傷口治愈率達至少約5%，10%，20%， 30%，40%，50%，60%，70%，80%，90，100%，150%，200%或更多。在一些實施方案中，本發(fā)明的方法 可提高組織氧可用性和/或降低細菌終產(chǎn)物的組織毒性。
[0127] 本發(fā)明的組合物、試劑盒和/或方法可最小化和/或預(yù)防至少一種API(例如但不限 于釋放NO的API)的降解。在一些實施方案中，本發(fā)明的組合物可設(shè)置為提供NO釋放至多種 具有不同水分含量的治療部位的可重復(fù)的速率和/或模式。在某些實施方案中，本發(fā)明的組 合物可設(shè)置為提供獨立于存在于治療部位的水分含量的NO釋放速率。
[0128] 在以下非限制性實施例中更詳細地解釋本發(fā)明。 實施例
[0129] 實施例1 實施比較從與不同的親水相組合的軟膏釋放一氧化氮的體外測試。將軟膏與濕氮氣 (即，凈的）、水以1:2比率(軟膏:水)組合，或與水凝膠以1:1比率組合。軟膏和水凝膠的制劑 在表1中提供。
[0130]表1:軟膏和水凝膠制劑。
[0131] 一氧化氮釋放的體外測試顯示在加入親水相之前和之后有顯著的差異，甚至在具 有充分水分含量的載氣中。親水相促進從疏水相(尤其是在較低Nitricil TM NVNl載荷下） 一氧化氮釋放的能力顯著高于單獨的水。雖然不希望束縛于任何具體的理論，但是結(jié)果表 明使用潤膚和增溶能力的賦形劑，提供質(zhì)子接近疏水相中的藥物物質(zhì)的效率顯著提高(表 2) 〇
[0132] 表2:從與不同的親水相組合的1% Nitricil ? NVNl軟膏的一氧化氮釋放。
[0133]結(jié)果證明水凝膠在促進從具有較低NitriciI ? NVNl載荷的疏水軟膏的一氧化氮 釋放中工作良好。然而，當(dāng)藥物產(chǎn)品的效力提高時，釋放動力學(xué)不跟隨載荷容量(即，一氧化 氮釋放不隨著藥物物質(zhì)的百分數(shù)成比例地提高）。由于超過10%重量的較高藥物物質(zhì)載荷， 緩慢釋放變得更顯著。雖然不希望束縛于任何具體的理論，但是相信對于較高載荷藥物產(chǎn) 品，最終制劑的pH太尚而不能有效釋放。
[0134] 實施例2 本發(fā)明人發(fā)現(xiàn)，為了保持從不同載荷的藥物產(chǎn)品受控釋放一氧化氮，需要保持關(guān)鍵試 劑、質(zhì)子的濃度。這意味著跨過不同的效力，包含親水相(例如，水凝膠)和疏水相(例如，軟 膏）的組合物的最終PH需要保持在指定的范圍內(nèi)。為了實現(xiàn)這一點，可設(shè)計在最高靶藥物產(chǎn) 品效力下，組合物的親水相比疏水相具有更大的緩沖能力。
[0135] 為了具有大的緩沖能力和最終制劑在pH 5-8的期望的范圍，對于水凝膠，選擇一 堿價磷酸作為緩沖液。對于[Η2ΡΟ4Γ離子，pKa為7 · 2。根據(jù)Henderson-Hasselbalch方程(方 程1)，在同等濃度的酸和堿下溶液的PH將在作為藥物產(chǎn)品的最優(yōu)中性條件(pH=7.2)，給予 它大的緩沖能力。
[0136] 方程I Henderson-Hasselbalch方程。
[0137] 制備具有400 mmol的一堿價磷酸（即，磷酸鹽緩沖的水凝膠)并且pH值為4.8(+/_ 〇. 1)的水凝膠(表3)。隨后將水凝膠與具有0.9%重量的一氧化氮載荷的Nitricil? NVM軟 膏混合，以測定一氧化氮釋放結(jié)果。表3提供軟膏和水凝膠的制劑。
[0138] 表3:軟膏和水凝膠制劑。
[0139] 當(dāng)磷酸鹽緩沖的水凝膠與軟膏混合時，pH提高，但是與在實施例1中描述的不具有 磷酸鹽的水凝膠制劑相比，pH提高至少得多的程度。表4提供在三種不同的NO載荷下，合并 的軟膏/磷酸鹽緩沖的水凝膠的體外一氧化氮釋放結(jié)果。將合并的軟膏/磷酸鹽緩沖的水凝 膠與軟膏的兩種單獨組合相比較，其中兩種非緩沖的水凝膠制劑之一在不同的pH值下。非 緩沖的水凝膠制劑具有在表1中描述的組成，并且PH分別為4和6。結(jié)果清楚地顯示磷酸鹽緩 沖的水凝膠可穩(wěn)定最終制劑PH在期望的范圍，并且跨越所有三種載荷，促進高水平的一氧 化氮釋放。
[0140] 表4:對于NitriciI ? NVM軟膏混合物，體外一氧化氮釋放和pH數(shù)據(jù)。
[0141] 實施例3 實施在不存在和具有不同的水分來源（即，親水相)下，從具有1.8% NO載荷的Nitricil TM NVM軟膏的一氧化氮釋放的比較。軟膏制劑在表3中提供。將兩種不同的水分來源與軟 膏合并。第一來源為PH 6的中性水凝膠并且具有如在實施例1，表1中描述的制劑，而第二來 源為具有如在實施例2,表3中描述的制劑的磷酸鹽緩沖的水凝膠。圖1顯示從單獨的軟膏的 NO釋放和從軟膏/親水相混合物的NO釋放，結(jié)果示于表5。
[0142] 表5:對于含有Nitricil? NVM軟膏（1.8% w/w NO)的不同制劑，NO釋放參數(shù)。
[0143] 實施例4 具有不同NO載荷的三種Nitricil? NVN4軟膏制劑各自以1:1比率與磷酸鹽緩沖的水 凝膠合并，以形成混合物。軟膏和水凝膠的制劑在表6中提供。
[0144] 表6:軟膏和水凝膠制劑。
[0145] 媒介物軟膏不含藥物產(chǎn)品Nitricil? NVN4,但是含有Nitricil? NVM軟膏制劑 中的所有其它組分。莫匹羅星用作陽性對照。隨后在豬動物模型中測試這些制劑（即，測試 制品）針對MRSA金黃色蔥蘇球磨的效力。在治療施用后，在第4天和第7天進行ATCC BAA 1686細菌計數(shù)。
[0146] 將三只指定的不含病原體的豬(Looper農(nóng)場，NC)麻醉，用微型角膜刀在脊柱旁和 胸廓區(qū)域制備51個矩形傷口（10 mmX7 mmXO.5 mm深）。傷口用15 mm無傷口的皮膚間隔， 并且單個清創(chuàng)。8個傷口隨機分配給每一個治療組(6)和基線。將由TSA板制備的金黃色蔥蔡 球磨菌株BAA-1686的新鮮培養(yǎng)物在37 °C下生長過夜。將來自過夜培養(yǎng)物的金黃色蔥蘇球磨 再懸浮于4.51111鹽水中，直至得到相應(yīng)于10 1()0?1]/1111的溶液。實施系列稀釋，以實現(xiàn)產(chǎn)生 IO6 CFU/ml的初始接種物濃度。通過用無菌刮刀擦洗10秒，在每一個傷口中接種25 μL接種 物懸浮液。所有傷口用聚氨酯膜敷料(TEGADERM TM )單個覆蓋。在治療前，允許細菌生物膜形 成48小時。治療組用約200 mg測試制品治療，并且用無菌刮刀鋪展開，以覆蓋傷口和周圍無 傷口的區(qū)域，并用膜敷料覆蓋。在評價時，對于每個治療組，將4個傷口在I ml中和溶液中恢 復(fù)，并且系列稀釋。在計數(shù)存活的菌落之前，隨后將系列稀釋液在Oxaci 11 in Resistance Screening Agar (ORSA)上平板接種，并且在37°C下孵育24小時。在治療后MRSA BAA-1686 細菌計數(shù)在圖2和3中提供。
[0147] 雖然不希望束縛于任何具體的理論，數(shù)據(jù)表明Nitricil TM大分子針對生物膜-嵌 入的金黃色蔥蔡球磨呈現(xiàn)穩(wěn)健的抗菌活性。與傳統(tǒng)的抗生素不同，Nitricil TM NVM有效降 低生物膜群落。Nitricil TM大分子可為用于治療慢性金黃色#蔡球磨感染的有效的療法， 并且使用部分厚度傷口模型，可為有效的體內(nèi)抗菌劑。
[0148] 實施例5 遵循表7和8制備軟霄制劑，表7和8列舉了相應(yīng)的軟霄制劑的每一種組分的重量百分 數(shù)。遵循表9制備緩沖的水凝膠制劑，表9列舉了相應(yīng)的緩沖的水凝膠制劑的每一種組分的 重量百分數(shù)和每一種緩沖的水凝膠制劑的pH。
[0149] 表7:實施例軟膏制劑的組成。
[0151]表9:實例緩沖的水凝膠制劑的組成。
[0152] 實施例6 對于每一種微生物，將三只指定的不含病原體的豬(Looper農(nóng)場，NC)麻醉，用微型角膜 刀在脊柱旁和胸廓區(qū)域制備51個矩形傷口（10 mmX7 mmXO.5 mm深）。傷口用15 mm無傷口 的皮膚間隔，并且單個清創(chuàng)。8個傷口隨機分配給每一個治療組和基線。在產(chǎn)生燒傷/傷口 后，通過在每一個傷口中用特氟龍刮刀擦（1〇 6 CFU/ml)接種物約30秒，25μ1游氏不動/f磨 Aat/ffia/j/jii )(AB 09-001*)、耐甲氧西林的金黃色蔥蔡球磨(MRSA USA300)和冷色蘇絲摩母rCa/3c/ic/a a辦icafid (CA 09-024*)用于接種每一個傷口。所有傷 口用聚氨酯膜敷料(TEGADERMTM )單個覆蓋。在治療前，允許細菌生物膜形成48小時。
[0153]治療組用約200 mg測試制品治療，并且用無菌刮刀鋪展開，以覆蓋傷口和周圍無 傷口的區(qū)域，并用膜敷料覆蓋。測試制品包括具有在實施例4的表6中描述的不同NO載荷的 三種Nitricil? NVN4軟膏制劑，它們各自與在實施例4的表6中描述的磷酸鹽緩沖的水凝 膠組合。媒介物軟膏不含藥物產(chǎn)品Nitricil? NVN4,但是含有Nitricil TM NVN4軟膏制劑 中的所有其它組分?；前粪奏ゃy用作陽性對照。
[0154] 在評價時，對于每個治療組，將4個傷口在I ml中和溶液中恢復(fù)，并且系列稀釋。在 計數(shù)存活的菌落之前，隨后將系列稀釋液在選擇性培養(yǎng)基上平板接種，并且在37°C下孵育 24小時。將菌落計數(shù)，計算每ml的菌落形成單位(CFU/ml)、Log CFU/ml、平均Log CFU/ml和 標準偏差。變量的單向分析(ANOVA)用于統(tǒng)計分析。p值小于0.05認為是顯著的。圖4顯示游 氏不動/f磨的結(jié)果，圖5顯示金黃色蔥蘇球磨的結(jié)果，圖6顯示冷色/皮絲摩母的結(jié)果。
[0155] 雖然不希望束縛于任何具體的理論，數(shù)據(jù)表明Nitricil TM大分子為針對生物膜-嵌入的游氏不動/f磨、金黃色蔥蘇球磨和冷色娛絲摩母有效的抗菌劑。因此，Nitricil TM大 分子可為用于治療慢性游氏不動/f磨、金黃色#蔡球磨和冷色娛遂摩母感染的有效的療 法，并且使用部分厚度傷口模型，可為有效的體內(nèi)抗菌劑。
[0156] 實施例7 比較從三種不同的混合物一氧化氮的釋放。混合物由在表10中提供的具有不同濃度的 Nitricil? NVN4的軟膏制劑T0-007b和在實施例4的表6中提供的水凝膠制劑Phogel48形 成。軟膏制劑具有3.2% Nitricil ? NVN4 (0.3% NO含量）、6.4% Nitricil ? NVM (0.9% NO含量)或12.8% Nitricil? NVM (1.8% NO含量），并且以1:1比率與水凝膠組合。
[0157] 表10:軟膏制劑。
[0158] 對于不同的混合物，實時NO釋放和累積NO在表11中提供。對于混合物，經(jīng)時累積NO 釋放在圖7中提供，對于混合物，經(jīng)時NO釋放的實時濃度在圖8中提供。
[0159] 表11:混合物NO釋放性質(zhì)。
[0160] 實施例8 比較一氧化氮自兩種不同的軟膏的釋放。軟膏制劑為TO-OO7b，如在表12中提供的，含 有 12.8% Nitricil ? NVN4 (1.8% NO含量）或2% Nitricil ? NVNl (0.3% NO含量）。對于 不同的軟膏，實時NO釋放和累積NO在表13中提供。對于混合物，經(jīng)時累積NO釋放在圖9中提 供，對于混合物，經(jīng)時NO釋放的實時濃度在圖10中提供。
[0161] 表12:軟膏制劑。
[0162」表13:軟霄NO釋放性質(zhì)。
【主權(quán)項】
1. 一種局部用藥物組合物，所述組合物包含與親水組合物和疏水組合物混合的釋放一 氧化氮的活性藥物成分，其中所述釋放一氧化氮的活性藥物成分包含具有二醇二氮締輸官 能團的釋放一氧化氮的化合物。2. 權(quán)利要求1的局部用藥物組合物，其中所述親水組合物包含溶液、懸浮液、洗劑、凝 膠、乳膏或水凝膠。3. 權(quán)利要求1或2中任一項的局部用藥物組合物，其中所述親水組合物包含水凝膠。4. 權(quán)利要求1-3中任一項的局部用藥物組合物，其中所述親水組合物的pH為約3-約8。5. 權(quán)利要求1-4中任一項的局部用藥物組合物，其中所述親水組合物包含緩沖液，任選 憐酸鹽緩沖液。6. 權(quán)利要求1-5中任一項的局部用藥物組合物，其中所述親水組合物包含聚合物，任選 纖維素或其藥學(xué)上可接受的鹽、殼聚糖、丙締酸聚合物或它們的任何組合。7. 權(quán)利要求1-6中任一項的局部用藥物組合物，其中所述親水組合物包含多元醇。8. 權(quán)利要求1-7中任一項的局部用藥物組合物，其中所述局部用藥物組合物為抗菌的。9. 權(quán)利要求1-8中任一項的局部用藥物組合物，其中所述局部用藥物組合物為在美容 上優(yōu)雅的。10. 權(quán)利要求1-9中任一項的局部用藥物組合物，其中所述局部用藥物組合物自乳化。11. 權(quán)利要求1-10中任一項的局部用藥物組合物，其中所述組合物的粘度為約5000 〇口-約100,000 〇口。12. 權(quán)利要求1-11中任一項的局部用藥物組合物，其中所述疏水組合物包含釋放一氧 化氮的活性藥物成分。13. 權(quán)利要求1-12中任一項的局部用藥物組合物，其中所述局部用藥物組合物為連續(xù) 的。14. 權(quán)利要求1-13中任一項的局部用藥物組合物，其中所述釋放一氧化氮的化合物包 含釋放NO的共縮合的二氧化娃顆粒。15. 權(quán)利要求1-14中任一項的局部用藥物組合物，其中所述局部用藥物組合物的抑為 約3-約9。16. -種組合物，所述組合包含： 活性藥物成分； 疏水堿； 兩親化合物或乳化劑中的至少一種； 緩沖液； 聚合物； 多元醇;和 水， 其中所述組合物被緩沖至pH為約3-約9。17. 權(quán)利要求16的組合物，其中所述活性藥物成分、疏水堿和兩親化合物或乳化劑中的 至少一種存在于與緩沖液、聚合物、多元醇和水混合的組合物中。18. 權(quán)利要求16或17中任一項的組合物，其中所述混合物通過混合形成。19. 權(quán)利要求16-18中任一項的組合物，其中所述活性藥物成分包含釋放一氧化氮的活 性藥物成分。20. 權(quán)利要求19的組合物，其中所述釋放一氧化氮的活性藥物成分包含具有二醇二氮 締纖官能團的釋放一氧化氮的化合物。21. 權(quán)利要求20的組合物，其中所述釋放一氧化氮的化合物包含釋放NO的共縮合的二 氧化娃顆粒。22. 權(quán)利要求16-21中任一項的組合物，其中所述組合物的pH為約4-約8。23. 權(quán)利要求16-22中任一項的組合物，其中所述組合物為在美容上優(yōu)雅的和/或自乳 化。24. 權(quán)利要求16-23中任一項的組合物，其中所述組合物包含第一組合物和第二組合物 的混合物，并且其中所述第一組合物包含： 活性藥物成分，其W第一組合物的約0.1%-約30%重量的濃度存在于第一組合物中； 疏水堿，其W第一組合物的約50%-約70%重量的濃度存在于第一組合物中； 兩親化合物，其W第一組合物的約2%-約10%重量的濃度存在于第一組合物中； 并且其中所述第二組合物包含： 緩沖液，其W第二組合物的約4%-約8%重量的濃度存在于第二組合物中； 聚合物，其W第二組合物的約2%-約5%重量的濃度存在于第二組合物中； 多元醇，其W第二組合物的約15%-約20%重量的濃度存在于第二組合物中；和 第二組合物的余量為水。25. 權(quán)利要求24的組合物，其中所述第一組合物和第二組合物^2:1、1:1、1:2、1:3或1: 4的比率存在于所述組合物中。26. 用于局部給藥的組合物，所述組合物包含自乳化混合物。27. 權(quán)利要求26的組合物，其中所述組合物被緩沖至pH為約4-約9。28. 權(quán)利要求26或27中任一項的組合物，其中所述混合物包含疏水組分和親水組分。29. 權(quán)利要求26-28中任一項的組合物，其中所述組合物包含活性藥物成分。30. 權(quán)利要求26-29中任一項的組合物，其中所述活性藥物成分W約0.01%-約10% w/w 的一氧化氮的量包含釋放一氧化氮的活性藥物成分。31. 權(quán)利要求26-30中任一項的組合物，其中所述組合物包含用于保持和/或穩(wěn)定所述 組合物的抑的手段。32. 權(quán)利要求26-31中任一項的組合物，其中所述組合物W約0.01%-約10% w/w的一氧 化氮的量包含釋放一氧化氮的活性藥物成分，并且抑為約4-約9。33. 權(quán)利要求26-32中任一項的組合物，其中所述組合物為在美容上優(yōu)雅的。34. 權(quán)利要求26-33中任一項的組合物，其中所述組合物為抗菌的。35. -種試劑盒，所述試劑盒包含： 包含親水組合物的第一組合物;和 包含活性藥物成分的第二組合物。36. 權(quán)利要求35的試劑盒，其中所述親水組合物的pH為約4-約8。37. 權(quán)利要求35或36中任一項的試劑盒，其中所述親水組合物為水凝膠，任選緩沖的水 凝膠。38. 權(quán)利要求35-37中任一項的試劑盒，其中所述親水組合物包含： 憐酸鹽緩沖液； 纖維素或其藥學(xué)上可接受的鹽； 多元醇;和 水。39. 權(quán)利要求35-38中任一項的試劑盒，其中所述第二組合物進一步包含： 疏水堿;和 兩親化合物。40. 權(quán)利要求35-39中任一項的試劑盒，其中所述第一組合物和第二組合物單獨儲存。41. 一種在疏水組合物中穩(wěn)定儲存二醇二氮締纖改性的大分子和由所述二醇二氮締纖 改性的大分子釋放一氧化氮的方法，所述方法包括： 使所述疏水組合物與親水組合物混合，W形成混合物，其中所述疏水組合物包含二醇 二氮締鑛改性的大分子，并且所述親水組合物的pH為約4-約8。42. -種提供局部抗菌組合物的方法，所述方法包括： 使疏水組合物與pH為約4-約8的親水組合物混合，W形成混合物。43. 權(quán)利要求41或42中任一項的方法，其中所述混合步驟在受試者的皮膚上進行。44. 權(quán)利要求41或42中任一項的方法，其中在將合并的組合物施用于受試者的皮膚之 前，進行所述混合步驟。45. 權(quán)利要求41或42中任一項的方法，其中所述親水組合物包含水凝膠，任選緩沖的水 凝膠。46. -種提高受試者傷口治愈率的方法，所述方法包括： 局部施用pH為約5-約8的混合物。47. 權(quán)利要求46的方法，其中所述混合物為抗菌的。48. 權(quán)利要求46或47中任一項的方法，其中所述混合物將傷口緩沖至pH低于7。
【文檔編號】A61K47/48GK105979969SQ201480055370
【公開日】2016年9月28日
【申請日】2014年8月8日
【發(fā)明人】R.多西, J.包
【申請人】諾萬公司