含有HMG-CoA還原酶抑制劑和膽固醇吸收抑制劑的藥物組合制劑的制作方法
【專利摘要】本發(fā)明提供了藥物組合制劑，其同時含有兩種活性成分(HMG?CoA還原酶抑制劑和膽固醇吸收抑制劑)，并且其特征在于組合制劑中每種活性成分的溶解模式與單一成分制劑中每種活性成分的溶解模式相同，從而顯著提高了患者的方便和順應性。
【專利說明】
含有HMG-CoA還原酶抑制劑和膽固醇吸收抑制劑的藥物組合 制劑
技術領域
[0001 ]本發(fā)明涉及含有HMG-CoA還原酶抑制劑和膽固醇吸收抑制劑的藥物組合制劑。
【背景技術】
[0002] 被吸收到血液中的脂肪一一即中性脂肪、膽固醇、磷脂、游離脂肪酸等一一與蛋白 質結合而形成水溶性脂蛋白，稱為血脂。這樣的血脂水平異常高的情況被稱為血脂異常。為 了在血液中循環(huán)，脂質如膽固醇一一其不溶于水一一被蛋白質包圍，分散到血液中并且作 為被稱為脂蛋白的脂質和蛋白質的復合物循環(huán)。用于膽固醇結合和轉運的脂蛋白被分為高 密度脂蛋白（HDL)和低密度脂蛋白（LDL) ADL將膽固醇從組織中移除，結果降低了動脈硬化 的風險。相比之下，LDL促進膽固醇在血管壁上的積累，從而增加了動脈硬化的風險。
[0003] 動脈硬化的最大原因是這種不必要物質如膽固醇在血管壁上的連續(xù)堆積。原因之 中，如果主要元兇LDL增加，從而使膽固醇沉積在血管上，隨后沉積的膽固醇不僅使血管變 窄，從而阻礙血液流動，還促進纖維化，其引起血管壁的損傷和硬化。因此，血管失去其彈 性，促進動脈硬化，其最終導致心血管疾病。
[0004] 各種治療血脂異常的方法被米用，其中膽固醇合成抑制劑 3_羥基_3_甲基戊 二?；?輔酶A(HMG-CoA)還原酶抑制劑一一被認為是最有效的一類用于治療血脂異常的藥 物。HMG-CoA還原酶抑制劑一一其是用于治療血脂異常的一線藥劑一一可以以劑量依賴性 方式增加副作用的風險。因此，當HMG-CoA還原酶抑制劑的單一療法沒有達到充分的治療效 果時，相比于HMC-CoA還原酶抑制劑的高劑量治療，具有不同作用機制的任何其它藥物的另 外給藥是優(yōu)選的。而且，血脂異?？捎蓴?shù)個因素的組合而引起，如血液中總膽固醇、LDL-膽 固醇、中性脂肪的增加;HDL-膽固醇的減少等。因此，當兩個或更多因素組合時，可考慮多種 藥物的聯(lián)合治療（combination therapy)。
[0005] 特別地，當相對于HMG-CoA還原酶抑制劑的單一療法，患者需要LDL-膽固醇水平相 當大的減少時，與依澤替米貝（ezetimibe)的聯(lián)合治療是有效的。依澤替米貝是血脂異常的 新治療劑，其選擇性地抑制膽固醇在小腸中的吸收。由于依澤替米貝不同于他汀類藥物的 作用機制，當其與他汀類藥物一起開處方時，可預期互補效應。
[0006] 羅蘇伐他汀(Rosuvastatin)或其藥學可接受的鹽是[(E)-7-[4-(4-氟苯基)-6-異 丙基-2-[甲基（甲磺?；?氨基]嘧啶-5-基]-(3R，5S)-3，5-二羥基庚-6-烯酸](羅蘇伐他 汀)和其鈉鹽或鈣鹽。它們被具體用于高膽固醇血癥和混合型血脂異常的治療，并且羅蘇伐 他汀鈣在商標CREST0R?下銷售。羅蘇伐他汀鈣為無定形白色或淺黃色粉末，其溶于N，N-二 甲基甲酰胺、丙酮、或乙腈，但略溶于水。
[0007] 依澤替米貝是[!-(4-氟苯基)-(3R)-[3-(4-氟苯基)_(3S)_羥基丙基]_(4S)-(4-輕苯基)-2-氮雜環(huán)丁酮）]。其阻斷Niemanpick Cl樣1蛋白，已知所述Niemanpick Cl樣1蛋 白參與從內(nèi)臟器官的膽固醇轉運。已知，當依澤替米貝被給予時，低密度脂蛋白膽固醇 (LDL-C)減少，并且還已知，當其與他汀類藥物組合給予時，這樣的效果可被高度增強。在國 內(nèi)市場和美國，依澤替米貝分別在商標EZETROL?和ZETIA?下銷售。依澤替米貝為白色粉 末，其非常易溶于乙醇、甲醇、或丙酮，但幾乎不溶于水。依澤替米貝的熔點為約163°C并且 據(jù)報道在室溫穩(wěn)定。
[0008]進一步，當使用他汀類藥物的單一療法對控制LDL-C效果較差時，與抑制膽固醇在 小腸中吸收的依澤替米貝的聯(lián)合治療被建議是有效的。作為聯(lián)合治療的實例，VYT0RIN?(辛 伐他汀/依澤替米貝）已被研發(fā)和推向市場（國際專利申請?zhí)朠CT/US2003/022889)，和 Liptruzet?(阿托伐他汀/依澤替米貝）最近已被FDA批準。
[0009]總的來說，含有兩個或更多活性成分的組合制劑可通過使用多種方法制備，如設 計可以使每種活性成分的分解最小化的制劑，使用結合的成分，以使不需要的分解副產(chǎn)物 最小化并且獲得所期望的貯存期限，或添加可以提高活性成分穩(wěn)定性的穩(wěn)定劑。
[0010] 特別地，組合制劑可含有可以提供與單一成分制劑對照相同的溶解和藥物代謝動 力學(PK)分布的選擇性賦形劑。
[0011] 發(fā)明概述 [0012] 技術問題
[0013] 因此，本發(fā)明人廣泛地研究以提供含有HMG-CoA還原酶抑制劑和膽固醇吸收抑制 劑一一具體為羅蘇伐他汀和依澤替米貝一一兩種活性成分的組合制劑，其具有與對照制劑 相同的溶解和PK分布，并且同時是穩(wěn)定的。結果，本發(fā)明人發(fā)現(xiàn)，此組合制劑一一其是物理 化學穩(wěn)定的并且具有與對照制劑相同的溶解和PK分布一一可以被制備，并且因此完成本發(fā) 明。
[0014] 技術方案
[0015] 本發(fā)明提供同時含有兩種活性成分(HMG-CoA還原酶抑制劑和膽固醇吸收抑制劑） 的組合制劑，其中組合制劑中每種活性成分的溶解模式與單一成分制劑中每種活性成分的 溶解模式相同。
[0016] 有利效果
[0017] 根據(jù)本發(fā)明所述的藥物組合制劑同時含有兩種活性成分(HMG-CoA還原酶抑制劑 和膽固醇吸收抑制劑），并且其特征在于組合制劑中的每種活性成分的溶解模式與單一成 分制劑中的每種活性成分的溶解模式相同，從而顯著地提高患者的方便和順應性。
【附圖說明】
[0018] 圖1是顯示根據(jù)實施例所述的制劑中依澤替米貝的溶解模式的圖。
[0019] 圖2是顯示根據(jù)實施例所述的組合制劑中依澤替米貝的溶解模式的圖。
[0020] 圖3是顯示根據(jù)實施例所述的組合制劑中羅蘇伐他汀的溶解模式的圖。
[0021] 最佳實施方式
[0022] 本發(fā)明提供藥物組合制劑，其含有按重量計5到15份的HMG-CoA還原酶抑制劑;重 量為5到15份的膽固醇吸收抑制劑;按重量計4.5到12份的淀粉甘醇酸鈉;和按重量計25到 35份的低取代羥丙基纖維素。
[0023] 本文所使用的術語"HMG-CoA還原酶抑制劑"指的是抑制HMG-CoA還原酶(3-羥基- 3-甲基戊二?；?輔酶A還原酶）的藥物，所述HMG-CoA還原酶是作用于將HMG-CoA轉化為羥 甲戊酸的步驟--膽固醇合成的速率決定步驟--中的酶。所述HMG-Co A還原酶抑制劑對 減少LDL膽固醇和中性脂肪，同時增加 HDL膽固醇具有良好的效果，并且是安全和耐受性良 好的，具有相對低頻率的不利影響。因此，目前，它被最廣泛地應用于血脂異常的治療。HMG-CoA還原酶抑制劑可為，例如，辛伐他汀、洛伐他汀、阿托伐他汀、氟伐他汀、普伐他汀、西立 伐他汀、匹伐他汀、羅蘇伐他汀、及其藥學可接受的鹽的任何一種。
[0024] 根據(jù)本發(fā)明，所述HMG-CoA還原酶抑制劑以按重量計5到15份，優(yōu)選按重量計9到11 份的量被包含在藥物組合制劑中。
[0025] 優(yōu)選地，所述HMG-CoA還原酶抑制劑是羅蘇伐他汀或其藥學可接受的鹽，其可以 5mg到50mg的量被包含在藥物組合制劑中。
[0026] 本文所使用的術語"膽固醇吸收抑制劑"指的是抑制膽固醇自小腸吸收進入循環(huán) 系統(tǒng)中的藥物。所述膽固醇吸收抑制劑可包括，例如，依澤替米貝或其藥學可接受的鹽。它 可以5mg到50mg的量被包含在藥物組合制劑中。
[0027] 根據(jù)本發(fā)明，所述膽固醇吸收抑制劑以按重量計5到15份，優(yōu)選按重量計9到11份 的量被包含在藥物組合制劑中。
[0028] 本發(fā)明的藥物組合制劑同時含有兩種所述活性成分(HMG-CoA還原酶抑制劑和膽 固醇吸收抑制劑），并且其特征在于組合制劑中每種活性成分的溶解模式與單一成分制劑 中每種活性成分的溶解模式相同。因此，此組合制劑可以顯著提高患者的方便和順應性。優(yōu) 選地，本發(fā)明的藥物組合制劑同時含有羅蘇伐他汀和依澤替米貝。
[0029] 適當?shù)剡x擇賦形劑的類型和量是重要的，以便組合制劑中每種活性成分的溶解模 式一一其中組合制劑含有兩種活性成分(HMG-CoA還原酶抑制劑和膽固醇吸收抑制劑)一一 可以與單一成分制劑中每種活性成分的溶解模式相同。
[0030] 在本發(fā)明中，首先，基于依澤替米貝選擇和調整賦形劑的類型和量。具體地，在實 施例1到5中淀粉甘醇酸鈉被選作合適的賦形劑。根據(jù)實施例1到5,交聯(lián)羧甲基纖維素鈉 (croscarmellose sodium)、淀粉甘醇酸鈉、或預膠化淀粉被用作依澤替米貝的賦形劑，但 是淀粉甘醇酸鈉的使用（實施例3)導致了與EZETR0L?的溶解模式相似的最優(yōu)的溶解，所述 EZETR0L?是依澤替米貝的單一成分制劑。
[0031] 根據(jù)本發(fā)明，所述淀粉甘醇酸鈉以按重量計4.5到12份，優(yōu)選按重量計11到12份的 量被包含在藥物組合制劑中。
[0032] 當通過將羅蘇伐他汀添加到基于所述依澤替米貝選擇的所述賦形劑而制備組合 制劑時，依澤替米貝的溶解速率可下降。具體地，實施例6顯示，依澤替米貝的溶解速率稍微 降低。不被任何理論束縛，溶解速率似乎被依澤替米貝和羅蘇伐他汀之間的任何相互作用 所影響。
[0033] 因此，在本發(fā)明中，賦形劑的類型和量被選擇，以提高依澤替米貝的溶解速率并且 同時與單一成分制劑的溶解速率相似地控制羅蘇伐他汀的溶解速率。
[0034] 具體地，實施例7顯示，低取代羥丙基纖維素的添加給予了類似于依澤替米貝的單 一成分制劑EZETR0L?的溶解模式的最優(yōu)的溶解。進一步，羅蘇伐他汀的溶解模式與羅蘇伐 他汀的單一成分制劑CREST0R?的溶解模式相似。
[0035] 本文所使用的術語"低取代羥丙基纖維素"指的是羥丙基纖維素，其中羥基基團以 5%到16%之間的比例部分地被羥基丙氧基基團代替。在本發(fā)明的藥物組合制劑中，所述低 取代羥丙基纖維素以按重量計30到35份的量被包含。
[0036] 除了以上成分，根據(jù)本發(fā)明的藥物組合制劑可進一步含有磷酸氫鈣，以便增加所 述HMG-CoA還原酶抑制劑的穩(wěn)定性。所述磷酸氫鈣優(yōu)選以按重量計10到15份的量被包含。除 以上之外，根據(jù)本發(fā)明所述的藥物組合制劑可進一步含有用于常規(guī)制劑的制備中的任何添 加劑，只要該添加劑不改變藥物組合制劑的功效。例如，可提及微晶纖維素、硬脂酸鎂等。
[0037] 根據(jù)本發(fā)明的藥物組合制劑，其特征在于當根據(jù)韓國藥典溶出試驗方法2(槳法 (Paddle Method))，在37±0 · 5°C和在50rpm的攪拌速率，pH 6 ·6緩沖溶液(900mL)的溶解條 件下測量時，HMG-CoA還原酶抑制劑具有30分鐘內(nèi)85 %或更多，優(yōu)選90 %或更多，更優(yōu)選 95%或更多的溶解速率。
[0038] 進一步，根據(jù)本發(fā)明的藥物組合制劑，其特征在于當根據(jù)韓國藥典溶出試驗方法2 (槳法），在37 ± 0.5 °C和在50rpm的攪拌速率，pH 7.0緩沖溶液(900mL; SDS 0.5 % )的溶解條 件下測量時，膽固醇吸收抑制劑具有15分鐘內(nèi)80 %或更多，優(yōu)選85 %或更多，更優(yōu)選90 %或 更多的溶解速率。
[0039] 根據(jù)本發(fā)明的藥物組合制劑可由以下形成：一種擠出物，其含有兩種活性成分 (HMG-CoA還原酶抑制劑和膽固醇吸收抑制劑）；或兩種單獨的擠出物，其每種含有一種活性 成分;或一種擠出物，其含有一種或多種活性成分并且隨后用沒有作為擠出物而被提供的 一種或多種活性成分處理。每種所述擠出物可進一步含有根據(jù)本發(fā)明的添加劑。
[0040] 根據(jù)本發(fā)明的藥物組合制劑處于成分彼此混合均勻的狀態(tài)，并且可通過本領域已 知方法如直接壓片法、濕法制粒法、流化床制粒法、擠出、溶劑蒸發(fā)等制備。
[0041] 雖然根據(jù)本發(fā)明的藥物組合制劑的總重量依據(jù)處方可不同，但是其優(yōu)選在160mg 至丨J 1000 mg的范圍。
[0042] 此外，根據(jù)本發(fā)明的藥物組合制劑通過根據(jù)適當?shù)膭┝糠桨赶驅ζ溆行枰牟溉?動物給予其治療有效量而提供用于治療由于膽固醇水平升高引起的各種疾病如血脂異常、 高脂血癥、高膽固醇血癥、動脈粥樣硬化、動脈硬化(ateriosclerosis)、心血管疾病、心臟 動脈疾病、冠狀動脈疾病、血管系統(tǒng)疾病和相關疾病的方法。
[0043]發(fā)明的實施方式
[0044] 以下，提供了優(yōu)選的實施例以幫助更好的理解本發(fā)明。但是，提供以下實施例僅僅 為了本發(fā)明更容易的理解，而不是意欲限制本發(fā)明的范圍。
[0045] 實施例1到5:依澤替米貝顆粒劑的制備
[0046] 對于略溶的依澤替米貝的處方設計，根據(jù)以下實施例1到5在沒有羅蘇伐他汀的情 況下制備依澤替米貝顆粒劑。
[0047] 1)實施例1
[0048] 首先，通過將3.5mg羥丙基纖維素溶解在20.0 mg乙醇中制備溶液。將10.0 mg依澤替 米貝、89.5mg乳糖水合物、26.3mg微晶纖維素、10.9mg磷酸氫鈣和7.5mg交聯(lián)羧甲基纖維素 鈉混合在一起，其隨后與上面的溶液結合以制備濕的混合物。將該濕的混合物通過#12到# 25網(wǎng)篩并且在烘箱中干燥。將干燥的顆粒通過#16到#30網(wǎng)篩以制備顆粒混合物。向得到的 顆?；旌衔锾砑?.9mg硬脂酸鎂，其然后被連續(xù)混合1到3分鐘。組合物在表1中顯示。
[0049] 2)實施例2
[0050]實施與實施例1相同的步驟，除了使用8.Omg羥丙基纖維素。組合物在表1中顯示。 [0051 ] 3)實施例3
[0052] 實施與實施例1相同的步驟，除了使用7.5mg淀粉甘醇酸鈉。組合物在表1中顯示。
[0053] 4)實施例4
[0054]實施與實施例1相同的步驟，除了使用7.5mg預膠化淀粉。組合物在表1中顯示。 [0055] 5)實施例5
[0056]實施與實施例1相同的步驟，除了使用3.5mg聚維酮。組合物在表1中顯示。
[0057]
[0059] 6)依澤替米貝的溶出試驗
[0060] 使用實施例1到5的制劑在以下條件下實施溶出試驗。EZETR0L?--其為依澤替米 貝的單一成分制劑一一被用作對照。
[0061 ]〈測試條件〉
[0062] 樣品：實施例1到5和EZETR0L?
[0063] 溶出試驗介質：pH 7.0+SDS 0·5%，900πι￡，37±0·5Γ
[0064] 溶出方法:韓國藥典溶出試驗方法2(槳法），50rpm。
[0065] 以上依澤替米貝溶出試驗的結果在表2和圖1中顯示。
[0066] 整

[0068] 如表2和圖1中所示，對照組Ezetrolim在約3〇min后完全溶解，并且顯示與其最相似 的溶解模式的實施例是實施例3。因此，基于實施例3來制備根據(jù)本發(fā)明的藥物組合制劑。
[0069] 實施例6到9:依澤替米貝和羅蘇伐他汀的組合制劑
[0070] 基于實施例3,進一步含有羅蘇伐他汀的組合制劑如以下的實施例6和7進行制備。
[0071] 1)實施例6
[0072]首先，通過將3.5mg羥丙基纖維素溶解在20.0 mg乙醇中制備溶液。將10.4mg羅蘇伐 他汀、10 . Omg依澤替米貝、89.5mg乳糖水合物、26.3mg微晶纖維素、10.9mg磷酸氫|丐、和 7.5mg淀粉甘醇酸鈉混合在一起，其隨后與上面的溶液結合以制備濕的混合物。將該濕的混 合物通過#12到#25網(wǎng)篩并且在烘箱中干燥。將干燥的顆粒通過#16到#30網(wǎng)篩以制備顆?；?合物。向得到的顆?；旌衔锾砑?.9mg硬脂酸鎂，其隨后被連續(xù)混合1到3分鐘。組合物在表3 中顯不。每片4.8mg歐巴代(Opadry) 包衣劑 被用于制備包衣片劑。
[0073] 2)實施例7
[0074]首先，通過將3.5mg羥丙基纖維素溶解在20.0 mg乙醇中制備溶液。將10.4mg羅蘇伐 他汀、10.0 mg依澤替米貝、79. Omg乳糖水合物、33. Omg低取代輕丙基纖維素、11 .Omg磷酸氫 鈣、和11.5mg淀粉甘醇酸鈉混合在一起，其隨后與上面的溶液結合以制備濕的混合物。將該 濕的混合物通過#12到#25網(wǎng)篩并且在烘箱中干燥。將干燥的顆粒通過#16到#30網(wǎng)篩以制備 顆?；旌衔?。向得到的顆?；旌衔锾砑?1.6mg的硬脂酸鎂，其隨后被連續(xù)混合1到3分鐘。組 合物在表3中顯不。每片4.8mg歐巴代 包衣劑 被用于制備包衣片劑。
[0075] 3)實施例8和9
[0076] 實施與實施例7相同的步驟，除了以在表3中顯示的量添加成分。
[0077]實施例6到9的組合物在下面表3中顯示。為了比較，實施例3也被隨其顯示。
[0078] ^3
[0080]實驗實施例1:溶出試驗 1 1)依澤替米貝的溶出試驗
[0082]使用實施例6到7的制劑在以下條件下實施溶出試驗。EZETROL?--其為依澤替米 貝的單一成分制劑一一被用作對照。
[0083]〈測試條件〉
[0084] 樣品：實施例6和7和EZETROL?
[0085] 溶出試驗介質：pH 7.0+SDS 0·5%，900π?€，37±0·5Γ
[0086] 溶出方法:韓國藥典溶出試驗方法2(槳法），50rpm。
[0087] 以上依澤替米貝的溶出試驗的結果在表4和圖2中顯示。
[0088] ^4
[0090] 如表4和圖2所示，實施例6的組合制劑--其中羅蘇伐他汀僅僅被添加至實施例 3一一顯示依澤替米貝的溶解速率稍微降低（15min和30min)。相比之下，實施例7的組合制 劑一一其中低取代羥丙基纖維素被進一步加入一一顯示依澤替米貝的溶解速率與 EZETROL?的溶解速率大約一致并且其溶解模式幾乎相似。
[0091] 2)羅蘇伐他汀的溶出試驗
[0092]使用實施例6和7的制劑在以下條件下實施溶出試驗。CREST0R?--其為羅蘇伐他 汀的單一成分制劑一一被用作對照。
[0093]〈測試條件〉
[0094] 樣品：實施例6和7和CREST0R?
[0095] 溶出試驗介質：ρΗ 6·6,900 Π?€，37±0·5Γ
[0096] 溶出方法:韓國藥典溶出試驗方法2(槳法），50rpm。
[0097] 以上羅蘇伐他汀的溶出試驗的結果在表5和圖3中顯示。
[0098] ^5
LUlUUJ 如表5和圖3中所不，買施例6和7均M不與(JKEST01T"相似的浴觶悮式，但是買施例7 顯示了更優(yōu)的溶解。
[0101] 實驗實施例2:體內(nèi)藥物代謝動力學試驗
[0102] 為了比較實施例7的組合制劑的體內(nèi)藥物代謝動力學，作為CREST0R?(含有IOmg羅 蘇伐他汀的片劑)銷售的羅蘇伐他汀鈣片劑和作為EZETROL tmI Omg片劑銷售的依澤替米貝片 劑，將它們在相同的條件下給予十八只小獵犬(三組，每組六只犬）。結果在以下的表6和7中 顯不O
[0103] 〈測試條件〉
[0104] 樣品：實施例7的組合制劑、CRESTOR? IOmg片劑、EZETROL? IOmg片劑 [0105] 每組的個體:每組六只犬，三組，共18只犬
[0106] 給藥：進行單一給藥，分別對組1給予實施例7的組合制劑，對組2給予CREST0R? IOmg片劑，并且對組3給予EZETROL? IOmg片劑。小獵犬被隨機分布在每個組之中。
[0107] 塾
[0111] 實施例7的組合制劑、CrestoriIpezetrol11I^藥物代謝動力學試驗結果在以上的 表6和7中顯示。在CREST0R?和實施例7之間、和EZETROL?和實施例7之間，最大血漿濃度 (Cmax)沒有統(tǒng)計學上顯著性差異。進一步，曲線下面積(AUC)沒有統(tǒng)計學上顯著性差異。因 此，實施例7顯示了與對照中的每個相當?shù)捏w內(nèi)藥物代謝動力學分布。
【主權項】
1. 藥物組合制劑，其含有 按重量計5到15份的HMG-CoA還原酶抑制劑； 按重量計5到15份的膽固醇吸收抑制劑； 按重量計4.5到12份的淀粉甘醇酸鈉;和 按重量計25到35份的低取代羥丙基纖維素。2. 根據(jù)權利要求1所述的藥物組合制劑，其中所述HMG-CoA還原酶抑制劑為羅蘇伐他 汀、阿托伐他汀、匹伐他汀、或其藥學可接受的鹽。3. 根據(jù)權利要求1所述的藥物組合制劑，其中所述HMG-CoA還原酶抑制劑以按重量計9 到11份的量被包含。4. 根據(jù)權利要求1所述的藥物組合制劑，其中所述膽固醇吸收抑制劑為依澤替米貝或 其藥學可接受的鹽。5. 根據(jù)權利要求1所述的藥物組合制劑，其中所述膽固醇吸收抑制劑以按重量計9到11 份的量被包含。6. 根據(jù)權利要求1所述的藥物組合制劑，其中所述淀粉甘醇酸鈉以按重量計11到12份 的量被包含。7. 根據(jù)權利要求1所述的藥物組合制劑，其中所述低取代羥丙基纖維素以按重量計30 到35份的量被包含。8. 根據(jù)權利要求1所述的藥物組合制劑，其進一步含有磷酸氫鈣。9. 根據(jù)權利要求8所述的藥物組合制劑，其中所述磷酸氫鈣以按重量計10到15份的量 被包含。10. 根據(jù)權利要求1到9中任一項所述的藥物組合制劑，其中當根據(jù)韓國藥典溶出試驗 方法2 (槳法），在37 ± 0.5 °C和在50rpm的攪拌速率，pH6.6緩沖溶液(900mL)的溶解條件下測 量時，所述HMG-CoA還原酶抑制劑具有30分鐘內(nèi)85 %或更多的溶解速率。11. 根據(jù)權利要求1到9中任一項所述的藥物組合制劑，其特征在于當根據(jù)韓國藥典溶 出試驗方法2 (槳法），在37 ± 0.5 °C和在50rpm的攪拌速率，pH7.0緩沖溶液（900mL; 0.5 % SDS)的溶解條件下測量時，所述膽固醇吸收抑制劑具有15分鐘內(nèi)80 %或更多的溶解速率。12. 根據(jù)權利要求1到9中任一項所述的藥物組合制劑，其中所述藥物組合制劑的總重 量為在160mg到lOOOmg的范圍內(nèi)。
【文檔編號】A61K9/28GK105979937SQ201480070085
【公開日】2016年9月28日
【申請日】2014年12月18日
【發(fā)明人】李帝元, 樸哲院, 田薰, 李泰遠, 金珠姬, 趙恩毞, 樸世洪, 李宣英
【申請人】艾威群韓國株式會社