一種頭孢丙烯干混懸劑及其制備方法和應(yīng)用
【專利摘要】本發(fā)明提供了一種頭孢丙烯干混懸劑，其特征在于，按照重量百分比計(jì)，包括：頭孢丙烯8.3％，甘露醇80.7～84.7％，羥丙甲纖維素2.0～4.0％，阿司巴甜1.5～2.0％，橙汁粉末香精1.5～2.0％，滑石粉2.0～3.0％。本發(fā)明還提供了所述的頭孢丙烯干混懸劑的制備方法：將頭孢丙烯干混懸劑處方中的原輔料進(jìn)行混合后，在干法制粒機(jī)中制粒2次，收集兩次制粒分別得到的顆粒以及最后一次制粒產(chǎn)生的細(xì)粉進(jìn)行總混，包裝即得。本發(fā)明所述的頭孢丙烯干混懸劑的穩(wěn)定性好，輔料少，口感好，制備工藝操作簡單。
【專利說明】
一種頭孢丙烯干混懸劑及其制備方法和應(yīng)用
技術(shù)領(lǐng)域
[0001] 本發(fā)明屬于醫(yī)藥領(lǐng)域，具體涉及一種頭孢丙烯干混懸劑及其制備方法和應(yīng)用。
【背景技術(shù)】
[0002] 頭孢丙烯是1991年底美國Π )Α批準(zhǔn)上市的第二代口服頭孢菌素，其廣譜抗菌作用 相當(dāng)顯著，能有效阻礙細(xì)菌細(xì)胞壁的合成，從而導(dǎo)致細(xì)菌的溶解死亡。頭孢丙烯不僅對肺炎 鏈球菌、化膿性鏈球菌等革蘭氏陽性菌有較好的抵抗活，其對青霉素中度敏感肺炎鏈球菌 也有較強(qiáng)的抑制作用。其生物利用度高，口服吸收良好，約有95%的劑量可被吸收。其半衰 期較長，約為1.3小時(shí)(兒童1.6~2.1小時(shí)），故用藥方案簡單，同時(shí)可節(jié)約患者的治療成本。 頭孢丙烯具有良好的安全性，不良反應(yīng)發(fā)生率低，為美國FDA批準(zhǔn)的第一個(gè)可用于治療兒童 中耳炎和鼻竇炎的頭孢菌素類抗生素，對咽炎和扁桃體炎也有很好的治療效果。
[0003] 干混懸劑是一種由難溶性藥物與適宜輔料制成的粉狀物或粒狀物，使用時(shí)加水振 搖即可分散成混懸液供患者口服。因此，在干混懸劑的制備過程中，需加入助懸劑，以使所 制干混懸劑符合質(zhì)量要求，即：加水形成混懸液后，藥物微粒應(yīng)均勻分散，不會迅速下沉；即 使靜置導(dǎo)致沉降后也不應(yīng)結(jié)成餅塊，再經(jīng)振搖后應(yīng)迅速再分散。干混懸劑既具有固體制劑 的攜帶方便、穩(wěn)定性好的特點(diǎn)，又具有液體制劑便于服用(尤其適合吞咽有困難的兒童患者 或老年患者)的優(yōu)勢，因此，倍受國內(nèi)外藥劑工作者和患者歡迎。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0004] 目前市售的頭孢丙烯干混懸劑中為了增加其穩(wěn)定性，需要加入的輔料種類開始增 多，比如:消泡劑，緩沖鹽，pH調(diào)節(jié)劑等輔料的加入，目的就是為了增加頭孢丙烯干混懸劑的 穩(wěn)定性，藥物分散性好，分布均勻。
[0005] 本發(fā)明的目的在于針對目前的技術(shù)缺陷，提供一種含有輔料種類少，穩(wěn)定性好，在 水中分散性好分布均勻的頭孢丙烯干混懸劑。
[0006] 本發(fā)明的目的還在于提供所述的頭孢丙烯干混懸劑的制備方法。
[0007] 本發(fā)明所述的頭孢丙烯干混懸劑是由如下重量百分比的原輔料組成：頭孢丙烯 8.3%，甘露醇80.7~84.7%，羥丙甲纖維素2.0~4.0%，阿司巴甜1.5~2.0%，橙汁粉末 香精1.5~2.0%，滑石粉2.0~3.0%。
[0008] 進(jìn)一步，所述的頭孢丙烯干混懸劑是由如下重量百分比的原輔料組成：頭孢丙烯 8.3 %，甘露醇84.7 %，羥丙甲纖維素2.0 %，阿斯巴甜1.5%，橙汁粉末香精1.5 %，滑石粉 2.0%〇
[0009] 本發(fā)明所述的頭孢丙烯干混懸劑是通過以下步驟實(shí)現(xiàn)的：
[0010] (1)預(yù)處理:將處方量的原輔料分別進(jìn)行粉碎后，過80目篩，然后將處理好的原輔 料置于混合機(jī)中混合10~30分鐘；
[0011] (2)干法制粒:將步驟（1)中混合好的原輔料，置于干法制粒機(jī)中，進(jìn)行制粒，收集 過20目不能過80目的顆粒，得到顆粒I;對過80目的細(xì)粉進(jìn)行第二次制粒，得顆粒Π ，并收集 制粒產(chǎn)生的細(xì)粉；
[0012] ⑶總混：將步驟⑵中得到的顆粒I、顆粒π和細(xì)粉在混合機(jī)中進(jìn)行總混5~20分 鐘，分裝，即得頭孢丙烯干混懸劑。
[0013]其中，步驟(1)中所述的混合的時(shí)間為20分鐘。
[0014]其中，步驟(1)中所述的混合機(jī)的轉(zhuǎn)速為18Hz。
[0015] 其中，步驟(2)中所述的干法制粒機(jī)中進(jìn)料電機(jī)設(shè)置參數(shù)為30~35rpm，壓料電機(jī) 設(shè)置參數(shù)為45~50rpm，乳輪電機(jī)設(shè)置參數(shù)為10~12rpm，整粒電機(jī)設(shè)置參數(shù)為50~55rpm， 電接點(diǎn)壓力為5.5~6.0Mpa。
[0016] 其中，步驟(2)所述的干法制粒控制環(huán)境的濕度為45%~75%和溫度為18~26°C。
[0017] 進(jìn)一步，優(yōu)選地，步驟⑵中所述的干法制粒機(jī)中進(jìn)料電機(jī)設(shè)置參數(shù)為30rPm，壓料 電機(jī)設(shè)置參數(shù)為45rpm，乳輪電機(jī)設(shè)置參數(shù)為lOrpm，整粒電機(jī)設(shè)置參數(shù)為50rpm，電接點(diǎn)壓 力為5 · 5Mpa。
[0018] 其中，步驟(3)中所述的總混的時(shí)間為10分鐘。
[0019]其中，步驟(3)中所述的混合機(jī)的轉(zhuǎn)速為10~25Hz，優(yōu)選為18Hz。
[0020] 通過本發(fā)明所述頭孢丙烯干混懸劑處方中加入的輔料種類少，其中避免加入了一 般方法中加入的pH調(diào)節(jié)劑、緩沖鹽、消泡劑等輔料。所述的頭孢丙烯干混懸劑沉降體積比和 溶出度都在較好的合格范圍內(nèi)，其中主藥分散均勻;經(jīng)過長期穩(wěn)定性試驗(yàn)和加速試驗(yàn)驗(yàn)證 得到，所述的頭孢丙烯干混懸劑穩(wěn)定性好，穩(wěn)定性試驗(yàn)前后，pH值基本無變化，頭孢丙烯干 混懸劑中的有效成分含量以及有關(guān)物質(zhì)含量基本無變化。
[0021] 使用本發(fā)明所述的制備方法制備頭孢丙烯干混懸劑，工藝流程簡短，操作簡單： (1)本發(fā)明所述的制備方法不需要先將輔料制備成空白顆粒，也不需要將頭孢丙烯先與某 些輔料先混合制成顆粒后再與其余的輔料混合；（2)本發(fā)明是直接將原輔料按照處方量進(jìn) 行混合后，直接干法制粒，并且為了增加中間品的流動性，進(jìn)行了 2次制粒，然后將兩次制粒 得到的顆粒和細(xì)粉進(jìn)行總混，分裝即得；（3)通過本發(fā)明所述的制備方法制備的頭孢丙烯干 混懸劑穩(wěn)定性好，所述的頭孢丙烯干混懸劑在穩(wěn)定性試驗(yàn)前后有效成分含量以及有關(guān)物質(zhì) 含量基本無變化，雜質(zhì)少，pH值基本無變化。
【具體實(shí)施方式】
[0022] 以下實(shí)施例是對本發(fā)明所述的方法做出的具體實(shí)施，并不是對本發(fā)明所述的方法 的具體限制。
[0023] 本發(fā)明所述原料藥頭孢丙烯購置于河南天方藥業(yè)股份有限公司；
[0024]本發(fā)明所述的甘露醇購置于廣西南寧化學(xué)制藥有限責(zé)任公司；
[0025] 本發(fā)明所述的滑石粉購置于廣西龍勝華美滑石開發(fā)有限公司；
[0026] 本發(fā)明所述的橙汁粉末香精購置于愛普香料集團(tuán)股份有限公司；
[0027] 本發(fā)明所述的羥丙甲纖維素、甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉購置于安徽山河藥用 輔料股份有限公司；
[0028] 本發(fā)明所述的阿司巴甜購置于常州市牛塘化工廠有限公司。
[0029] 實(shí)施例1
[0030] 處方（1000袋處方）：頭孢丙烯124.5g，甘露醇1270.5g，羥丙甲纖維素30g，阿斯巴 甜22.5g，橙汁粉末香精22.5g，滑石粉30g
[0031] 將處方量的原輔料分別進(jìn)行粉碎，過80目篩，置于轉(zhuǎn)速設(shè)置為18Hz的雙錐混合機(jī) 中混合20分鐘后，投入到干法制粒機(jī)中進(jìn)行制粒(調(diào)節(jié)干法制粒機(jī)中進(jìn)料電機(jī)為30rpm，壓 料電機(jī)為45rpm，乳輪電機(jī)為lOrpm，整粒電機(jī)為50rpm，電接點(diǎn)壓力為5.5Mpa。），收集過20目 篩不能過80目篩的顆粒，得到顆粒I，將不能過20目的粗顆粒和過80目的細(xì)粉重新投入到干 法制粒機(jī)中同等條件下進(jìn)行第二次制粒，得到顆粒Π 和細(xì)粉，將顆粒I、顆粒Π 和細(xì)粉投入 到轉(zhuǎn)速為18Hz的雙錐混合機(jī)中進(jìn)行總混10分鐘，分裝即得，1.5g/袋，每袋含頭孢丙烯 0.125g〇
[0032] 其中干法制粒的過程中環(huán)境溫度控制在18°C，濕度控制在45%。
[0033] 實(shí)施例2
[0034] 處方（1000袋處方）：頭孢丙烯124.5g，甘露醇1210.5g，羥丙甲纖維素60g，阿斯巴 甜30g，橙汁粉末香精30g，滑石粉45g
[0035] 將處方量的原輔料分別進(jìn)行粉碎，過80目篩，置于轉(zhuǎn)速設(shè)置為18Hz的雙錐混合機(jī) 中混合10分鐘后，投入到干法制粒機(jī)中進(jìn)行制粒(調(diào)節(jié)干法制粒機(jī)中進(jìn)料電機(jī)為3 5r pm，壓 料電機(jī)為50rpm，乳輪電機(jī)為12rpm，整粒電機(jī)為55rpm，電接點(diǎn)壓力為6. OMpa。），收集過20目 篩不能過80目篩的顆粒，得到顆粒I，將不能過20目的粗顆粒和過80目的細(xì)粉重新投入到干 法制粒機(jī)中同等條件下進(jìn)行第二次制粒，得到顆粒Π 和細(xì)粉，將顆粒I、顆粒Π 和細(xì)粉投入 到轉(zhuǎn)速為25Hz的雙錐混合機(jī)中進(jìn)行總混5分鐘，分裝即得，1.5g/袋，每袋含頭孢丙烯 0.125g〇
[0036] 其中干法制粒的過程中環(huán)境溫度控制在26°C，濕度控制在75%。
[0037] 實(shí)施例3
[0038]處方（1000袋處方）：頭孢丙烯124.5g，甘露醇1248g，羥丙甲纖維素45g，阿斯巴甜 22.5g，橙汁粉末香精22.5g，滑石粉37.5g
[0039] 將處方量的原輔料分別進(jìn)行粉碎，過80目篩，置于轉(zhuǎn)速設(shè)置為18Hz的雙錐混合機(jī) 中混合30分鐘后，投入到干法制粒機(jī)中進(jìn)行制粒(調(diào)節(jié)干法制粒機(jī)中進(jìn)料電機(jī)為33rpm，壓 料電機(jī)為53rpm，乳輪電機(jī)為llrpm，整粒電機(jī)為52rpm，電接點(diǎn)壓力為5.8Mpa。），收集過20目 篩不能過80目篩的顆粒，得到顆粒I，將不能過20目的粗顆粒和過80目的細(xì)粉重新投入到干 法制粒機(jī)中同等條件下進(jìn)行第二次制粒，得到顆粒Π 和細(xì)粉，將顆粒I、顆粒Π 和細(xì)粉投入 到轉(zhuǎn)速為10Hz的雙錐混合機(jī)中進(jìn)行總混20分鐘，分裝即得，1.5g/袋，每袋含頭孢丙烯 0.125g〇
[0040] 其中干法制粒的過程中環(huán)境溫度控制在20°C，濕度控制在55%。
[0041 ]以下將通過實(shí)驗(yàn)例來對本發(fā)明所述的頭孢丙烯干混懸劑的質(zhì)量做進(jìn)一步說明。 [0042]實(shí)驗(yàn)例1本發(fā)明所述的頭孢丙烯干混懸劑中助懸劑的種類與用量的篩選 [0043] (1)助懸劑種類的篩選
[0044]本發(fā)明對羧甲基纖維素鈉、甲基纖維素、羥丙甲纖維素、黃原膠、膠體微晶纖維素 對本發(fā)明所述的頭孢丙烯干混懸劑的助懸效果進(jìn)行驗(yàn)證，本次篩選以沉降體積比和溶液性 狀為主要考察指標(biāo)進(jìn)行助懸劑的篩選，處方設(shè)計(jì)如表1:
[0045]表1:助懸劑種類及其用量的篩選的處方設(shè)計(jì)1
[0046]
[0047] 沉降體積比測定方法:分別取表1中所述的處方下制備的頭孢丙烯混懸劑1.5g，置 于50ml容量瓶中，加水至刻度，充分振搖lmin，轉(zhuǎn)移至50ml具塞刻度量筒中，記錄混懸液的 開始高度(H〇)，靜置3h，記錄混懸物的最終高度(H)。計(jì)算沉降體積比(F)=H/H〇。
[0048] 上述處方在不同的助懸劑的作用下的沉降體積比和再分散性的結(jié)果如表2:
[0049]
[0050] 使用黃原膠作為助懸劑時(shí)，黃原膠在水中溶脹時(shí)間長，沉降體積比的測定實(shí)驗(yàn)過 程中，使用黃原膠作為助懸劑的混懸劑溶液中出現(xiàn)絮狀物，無法測定其沉降體積比，所以本 發(fā)明優(yōu)先排除黃原膠作為助懸劑。
[0051] (2)以下將通過改變上述助懸劑(除開黃原膠）的用量對其做進(jìn)一步的考察，以沉 降體積比和溶液性狀為主要考察指標(biāo)，處方設(shè)計(jì)如表3:
[0052] 表3:助懸劑種類及其用量的篩選的處方設(shè)計(jì)2
[0053]
[0054] 沉降體積比測定方法:分別取表3中所述的處方下制備的頭孢丙烯混懸劑1.5g，置 于50ml容量瓶中，加水至刻度，充分振搖lmin，轉(zhuǎn)移至50ml具塞刻度量筒中，記錄混懸液的 開始高度(H〇)，靜置3h，記錄混懸物的最終高度(H)。計(jì)算沉降體積比(F)=H/H〇。結(jié)果如表4:
[0055]
[0056] 由表4中結(jié)果得到:處方6、7、8因?yàn)槿芤壕奂蓤F(tuán)，振搖難以分散，所以無法測定其 沉降體積比，此處優(yōu)先排除處方6、7、8。
[0057] 綜上，通過表1、表2、表3和表4的結(jié)果對比比較，膠體微晶纖維素(CL-611)作為助 懸劑，隨著用量的增加，混懸溶液的性狀發(fā)生變化，所以不適合作為本發(fā)明所述頭孢丙烯干 混懸劑的助懸劑；甲基纖維素作為助懸劑，在增加其用量或減少其用量的條件下，所得的混 懸溶液的沉降體積比不符合要求;羧甲基纖維素鈉作為助懸劑，在增加其用量或減少其用 量的條件下，加水振搖后都出現(xiàn)了聚集成團(tuán)，難以分散的現(xiàn)象;羥丙甲纖維素作為助懸劑， 用量為1%助懸效果不能滿足藥典要求，而其用量為2%、4%時(shí)助懸效果較好，得到的混懸 液沉降體積比基本無變化，振搖后顆粒在溶液中分散均勻，所以本發(fā)明優(yōu)先選擇用量為2% 的羥丙甲纖維素作為本發(fā)明所述的頭孢丙烯干混懸劑的助懸劑。
[0058] 實(shí)驗(yàn)例2本發(fā)明所述的頭孢丙烯干混懸劑中甜味劑與芳香劑及其用量的篩選
[0059] 由于頭孢丙烯原料藥本身具有特殊的苦味和臭味，因此需要在處方中添加適量的 甜味劑及芳香劑來掩味，以增加患者的順應(yīng)性，本次選用的芳香劑為橙汁粉末香精，供選擇 的甜味劑有阿司巴甜、二氫查爾酮、甜菊素、紐甜。本次實(shí)驗(yàn)的目的從阿司巴甜、二氫查爾 酮、甜菊素、紐甜中篩選出適合本發(fā)明所述的頭孢丙烯干混懸劑的甜味劑及其用量。
[0060] 處方設(shè)計(jì)如表5:
[0061]
[0062] 取制備好的混粉1.5g，加入熱水充分?jǐn)嚢枞芙猓?2人自愿蘸取少許品嘗，記錄結(jié) 果，結(jié)果見表6。
[0063] 表6:甜味劑和芳香劑的種類及其用量的篩選
[0065]結(jié)合表5與表6來看:處方14與處方18比較，兩者的區(qū)別在于所用的甜味劑不同，表 6中的結(jié)果顯示，使用二氫查爾酮作為甜味劑，對口腔具有麻痹感，所以優(yōu)先排除；處方15、 處方19、處方20中分別使用的是阿司巴甜、甜菊素、紐甜作為其處方中的甜味劑，三種甜味 劑的甜度以紐甜最大，甜菊素最小，通過多人品嘗，處方15(阿司巴甜）的口感最好，其次為 處方20(紐甜）的口感，口感最差的為處方19(甜菊素）。所以綜合因素考慮，選擇阿司巴甜作 為本發(fā)明所述的頭孢丙烯干混懸劑的甜味劑。
[0066]處方16與處方21相比較，特濃牛奶香精聞著比橙汁粉末香精更濃郁，但是將制成 的混粉沖水后，處方21的掩味效果不如處方16,所以選擇橙汁粉末香精最為本發(fā)明所述的 頭孢丙烯干混懸劑的芳香劑。
[0067] 結(jié)合表5與表6:處方14~處方17相互對比，通過表6中的結(jié)果得到：優(yōu)選阿司巴甜 的用量為1.5%，橙汁粉末香精的用量在1.5%作為本發(fā)明所述的頭孢丙烯干混懸劑的甜味 劑和芳香劑。
[0068]實(shí)驗(yàn)例3本發(fā)明所述的頭孢丙烯干混懸劑中助流劑的種類及其用量篩選 [0069] (1)助流劑種類及其用量的篩選
[0070] 本實(shí)驗(yàn)主要的目的是篩選出適合本發(fā)明所述的頭孢丙烯干混懸劑的助流劑。本發(fā) 明對二氧化硅、硬脂酸鎂、滑石粉的助流效果進(jìn)行了考察。藥劑學(xué)上有休止角越小，說明摩 擦力越小，流動性越好。所以本實(shí)驗(yàn)以休止角大小為主要考察指標(biāo)。
[0071] 處方設(shè)計(jì)如表7:
[0072]
[0073] 休止角：tan0 =高度/半徑，其中Θ為休止角，高度是指粉體層靜止時(shí)的高度，半徑 為粉體堆積形成圓盤的半徑。
[0074] 通過對按照上述處方制備得到的混粉進(jìn)行休止角的測定，來觀察上述三種助流劑 的助流效果，結(jié)果如表8:
[0075]
[0076] 結(jié)合表7和表8分析:對處方22~23的相互進(jìn)行比較得到，使用硬脂酸鎂作為助流 劑，休止角大于40度，相比于二氧化硅和滑石粉其助流效果最差，所以優(yōu)先排除硬脂酸鎂作 為本發(fā)明所述的頭孢丙烯干混懸劑的助流劑;處方22與處方25的區(qū)別在于加入二氧化硅的 量不同，但是在加入水溶解放置一段時(shí)間后溶液中都出現(xiàn)了絮狀物，所以進(jìn)一步排除二氧 化硅;處方24、處方26的區(qū)別在于加入滑石粉的用量不同，隨著加入滑石粉的量的變化，休 止角也在變化，將滑石粉的用量增加到3%時(shí)，休止角的變化不大，所以本發(fā)明優(yōu)先選擇2% 的滑石粉作為本發(fā)明所述的頭孢丙烯干混懸劑的助流劑。
[0077] 實(shí)驗(yàn)例4本發(fā)明所述的頭孢丙烯干混懸劑中填充劑的種類及其用量的篩選
[0078] 通過對助流劑的種類及用量的篩選，無法較好的改善中間品的流動性，所以需要 對填充劑的種類及其用量進(jìn)行篩選來進(jìn)一步改善中間品的流動性，本次實(shí)驗(yàn)以休止角和引 濕性為主要考察指標(biāo)。
[0079] 本實(shí)驗(yàn)在甘露醇、乳糖、蔗糖當(dāng)中進(jìn)行篩選，處方設(shè)計(jì)如表9:
[0080]
[0081]測定其上述處方制備混粉的休止角，休止角的測定方法如實(shí)驗(yàn)例3中所述；引濕性 根據(jù)中國藥典2015版四部9103藥物引濕性試驗(yàn)指導(dǎo)原則的方法進(jìn)行測定；口感測定由多人 品嘗，分為口感好、口感一般、口感差，并記錄，結(jié)果如表10:
[0083] 結(jié)合表9和表10得到：按處方28得到的混粉的休止角比按照處方29~處方31得到 的混粉的休止角低，說明處方28得到的混粉的流動性是5個(gè)處方中最好的;通過對引濕性進(jìn) 行比較，處方28與處方29吸濕增重最低；口感比較，處方28的口感最好。綜合考慮，本發(fā)明 優(yōu)先選擇甘露醇作為本發(fā)明所述的頭孢丙烯干混懸劑的填充劑。
[0084] 實(shí)驗(yàn)例5本發(fā)明所述的頭孢丙烯干混懸劑工藝條件篩選
[0085] 經(jīng)過上述實(shí)驗(yàn)例對填充劑、助流劑、甜味劑、芳香劑的種類及其用量的篩選，最終 將處方確定下來，本實(shí)驗(yàn)例主要的目的是對于制備工藝條件參數(shù)的篩選。
[0086] 1.預(yù)處理?xiàng)l件的篩選
[0087] 1.1預(yù)混時(shí)間的篩選
[0088]考察方式:采用生產(chǎn)一批預(yù)驗(yàn)證批進(jìn)行混合時(shí)間的篩選，采用連續(xù)生產(chǎn)三個(gè)批次 驗(yàn)證批對最佳混合時(shí)間進(jìn)行驗(yàn)證。
[0089] 取樣:按照上述設(shè)定的考察方式分別于每個(gè)批次混合好后在混合設(shè)備內(nèi)五個(gè)不同 的部位取樣進(jìn)行含量檢測，具體參數(shù)設(shè)定見表11:
[0090] 表11:預(yù)處理工藝篩選及驗(yàn)證結(jié)果
[0091]
[0092] 由表11中可以得到，在固定轉(zhuǎn)速條件下，選擇混合20分鐘是本發(fā)明所述的預(yù)處理 混合時(shí)間的最佳條件，通過對最佳混合時(shí)間的進(jìn)一步驗(yàn)證表明，在混合機(jī)中混合20分鐘，可 以獲得很好的混合效果(RSDS3% )。
[0093] 2.干法制粒條件的篩選
[0094] 2.1干法制粒設(shè)備的參數(shù)條件的篩選
[0095] 本實(shí)驗(yàn)主要目的除了篩選出適合本發(fā)明所述的頭孢丙烯干混懸劑的制備工藝中 干法制粒的參數(shù)條件外還要對兩次制粒得到的顆粒的質(zhì)量進(jìn)行驗(yàn)證。
[0096]將混合好的原輔料，置于干法制粒機(jī)中，進(jìn)行第一次制粒，收集過20目不能過80目 的顆粒，得到顆粒I;對過80目的細(xì)粉進(jìn)行第二次制粒，得顆粒Π 和細(xì)粉。
[0097]本實(shí)驗(yàn)對干法制粒機(jī)的具體參數(shù)設(shè)定及所對應(yīng)的參數(shù)條件下制備的片材性狀如 表12和表13:
[0098] 表12:干法制粒機(jī)參數(shù)篩選1
[0099]
[0100] 由表12可以得到：當(dāng)電接點(diǎn)壓力的變化會直接影響干法制粒機(jī)制備的片材的性 狀，同時(shí)可以得到當(dāng)電接點(diǎn)壓力在5.5~6.OMpa時(shí)，混粉可以制劑被壓制成完整的片材，且 硬度適中，本發(fā)明優(yōu)選電接點(diǎn)壓力為5.5Mpa。
[0101] 表13:干法制粒機(jī)參數(shù)篩選2
[0102]
[0103] 表13中的結(jié)果顯示:按照工藝13和工藝14制備的片材，質(zhì)地較軟，不能用于制備顆 粒;工藝15和工藝16制備的片材硬度適中，所以本發(fā)明優(yōu)選工藝15中設(shè)置的參數(shù)。
[0104] 按照工藝15的參數(shù)條件生產(chǎn)4個(gè)批次(驗(yàn)證批4~7)的驗(yàn)證批分別對所述的4個(gè)驗(yàn) 證批次的兩次制粒過程中得到的顆粒進(jìn)行質(zhì)量驗(yàn)證，結(jié)果見表14:
[0105] 表14:兩次制粒對顆粒的質(zhì)量的影響
[0106]
[0107] 本實(shí)驗(yàn)例中對頭孢丙烯含量、有關(guān)物質(zhì)的含量的測定是參照中國藥典2015版第2 部頭孢丙烯干混懸劑中的頭孢丙烯含量、有關(guān)物質(zhì)含量的檢測方法。
[0108] 本發(fā)明使用兩次制粒來增加顆粒的流動性，對兩次制粒得到的顆粒和粉末進(jìn)行了 質(zhì)量驗(yàn)證，驗(yàn)證結(jié)果表明，使用本發(fā)明所述的制備方法制備得到的頭孢丙烯干混懸劑中間 品的質(zhì)量沒有受到制粒次數(shù)的增加而變質(zhì)。
[0109] 實(shí)驗(yàn)例6穩(wěn)定性試驗(yàn)
[0110] 本實(shí)驗(yàn)分了加速試驗(yàn)和長期試驗(yàn)，都是以性狀、E異構(gòu)體、水分、酸度、溶出度、有關(guān) 物質(zhì)、含量為考察對象，性狀、E異構(gòu)體、水分、酸度、溶出度、有關(guān)物質(zhì)、含量的測定是參照中 國藥典2015版第2部頭孢丙烯干混懸劑的質(zhì)量檢測方法。
[0111] 1.加速試驗(yàn)
[0112] 1.1加速試驗(yàn)條件：
[0113] 取實(shí)施例1~實(shí)施例3制備的頭孢丙烯干混懸劑分別放于40°C ± 2°C，濕度75 % 土 5%的條件下進(jìn)行加速試驗(yàn)，分別抽取0、1、2、3、6月時(shí)的頭孢丙烯干混懸劑進(jìn)行性狀、E異構(gòu) 體、水分、酸度、溶出度、有關(guān)物質(zhì)、含量的考察。
[0114] 1.2加速試驗(yàn)結(jié)果
[0115]表15:實(shí)施例1制備的頭孢丙烯干混懸劑的加速試驗(yàn)結(jié)果
[0116]
[0117]表16:實(shí)施例2制備的頭孢丙烯干混懸劑的加速試驗(yàn)結(jié)果
[0118]
[0119]表17:實(shí)施例3制備的頭孢丙烯干混懸劑的加速試驗(yàn)結(jié)果
[0122] 2.長期試驗(yàn)
[0123] 2.1長期試驗(yàn)條件：
[0124] 取實(shí)施例1~實(shí)施例3制備的頭孢丙烯干混懸劑放于25°C±2°C、濕度60% ±10% 的條件下進(jìn)行長期試驗(yàn)，分別抽取〇、3、6、9、12月時(shí)的頭孢丙烯干混懸劑進(jìn)行性狀4異構(gòu) 體、水分、酸度、溶出度、有關(guān)物質(zhì)、含量的考察。
[0125] 2.2加速試驗(yàn)結(jié)果
[0126] 表18:實(shí)施例1長期試驗(yàn)結(jié)果
[0127]
[0128] 表19:實(shí)施例2長期試驗(yàn)結(jié)果
[0131]表20:實(shí)施例3長期試驗(yàn)結(jié)果
[0132]
[0133] 由表15~20中的結(jié)果得到，通過加速試驗(yàn)和長期試驗(yàn)后，本發(fā)明所述的頭孢丙烯 干混懸劑的性狀、E異構(gòu)體、水分、酸度、有關(guān)物質(zhì)、溶出度、頭孢丙烯含量基本無變化，且都 在規(guī)定的限度要求范圍類，符合藥典的相關(guān)規(guī)定，所以本發(fā)明所述的頭孢丙烯干混懸劑的 穩(wěn)定性好，市場前景大。
[0134] 實(shí)驗(yàn)例7與市售頭孢丙烯干混懸劑的比較
[0135] 本實(shí)驗(yàn)的主要目的是將通過本發(fā)明所述的制備方法制備的頭孢丙烯干混懸劑(實(shí) 施例1所述的頭孢丙烯干混懸劑）與汕頭金石制藥總廠生產(chǎn)的頭孢丙烯干混懸劑（勁迪)進(jìn) 行相關(guān)性的比較，分別測量3次，比較結(jié)果見表21:
[0138] 對表18中的數(shù)據(jù)用spss20.0軟件采用T檢驗(yàn)的方法計(jì)算p值，結(jié)果顯示p〈0.01說明 在統(tǒng)計(jì)學(xué)上有顯著性差異，P〈〇.05說明在統(tǒng)計(jì)學(xué)上具有差異。
[0139] 由表18的結(jié)果看出，市售的頭孢丙烯干混懸劑的水分含量比實(shí)施例1所述的頭孢 丙烯干混懸劑的大(P〈〇.01)，統(tǒng)計(jì)學(xué)上具有差異;市售的頭孢丙烯干混懸劑中的有關(guān)物質(zhì) 中頭孢羥氨芐的含量與實(shí)施例1所述的頭孢丙烯干混懸劑的含量相差不大(P>〇.05)，無統(tǒng) 計(jì)學(xué)意義;市售頭孢丙烯干混懸劑中其他單個(gè)雜質(zhì)含量明顯比實(shí)施例1所述的頭孢丙烯干 混懸劑的單個(gè)雜質(zhì)含量多(P〈〇. 01)，統(tǒng)計(jì)學(xué)上具有顯著的差異；市售的頭孢丙烯干混懸劑 中其他雜質(zhì)總和明顯大于實(shí)施例1所述的頭孢丙烯干混懸劑中其他雜質(zhì)總和(P〈〇.〇l)，統(tǒng) 計(jì)學(xué)上具有顯著的差異。
[0140]綜上所述，本發(fā)明所述的頭孢丙烯干混懸劑具有穩(wěn)定性好，雜質(zhì)含量少，水分含量 少的優(yōu)點(diǎn)。
[0141]本發(fā)明所述的黃原膠、膠體微晶纖維素、乳糖、蔗糖、硬脂酸鎂、二氧化硅、特濃牛 奶香精等輔料均可以從市場上購買得到。
【主權(quán)項(xiàng)】
1. 一種頭孢丙烯干混懸劑，其特征在于，按照重量百分比計(jì)，包括：頭孢丙烯8.3%，甘 露醇80.7~84.7%，羥丙甲纖維素2.0~4.0%，阿司巴甜1.5~2.0%，橙汁粉末香精1.5~ 2.0%，滑石粉2.0~3.0%。2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的頭孢丙烯干混懸劑，其特征在于，所述的頭孢丙烯干混懸劑是 由如下重量百分比的原輔料組成：頭孢丙烯8.3%，甘露醇84.7%，羥丙甲纖維素2.0%，阿 斯巴甜1.5 %，橙汁粉末香精1.5 %，滑石粉2.0 %。3. -種如權(quán)利要求1或2所述的頭孢丙烯干混懸劑的制備方法，其特征在于，包括以下 步驟： (1) 預(yù)處理:將處方量的原輔料分別進(jìn)行粉碎后，過80目篩，然后將處理好的原輔料置 于混合機(jī)中混合10~30分鐘； (2) 干法制粒:將步驟（1)中混合好的原輔料，置于干法制粒機(jī)中，進(jìn)行制粒，收集過20 目不能過80目的顆粒，得到顆粒I;對過80目的細(xì)粉進(jìn)行第二次制粒，得顆粒Π ，并收集制粒 產(chǎn)生的細(xì)粉； (3) 總混:將步驟(2)中得到的顆粒I、顆粒Π 和細(xì)粉在轉(zhuǎn)速為10~25Hz的混合機(jī)中進(jìn)行 總混5~20分鐘，分裝，即得頭孢丙烯干混懸劑。4. 根據(jù)權(quán)利要求3所述的制備方法，其特征在于，步驟（1)中所述的混合的時(shí)間為20分 鐘。5. 根據(jù)權(quán)利要求3所述的制備方法，其特征在于，步驟（1)中所述的混合機(jī)的轉(zhuǎn)速為 18Hz。6. 根據(jù)權(quán)利要求3所述的制備方法，其特征在于，步驟(2)中所述的干法制粒機(jī)中進(jìn)料 電機(jī)設(shè)置參數(shù)為30~35rpm，壓料電機(jī)設(shè)置參數(shù)為45~50rpm，乳輪電機(jī)設(shè)置參數(shù)為10~ 12rpm，整粒電機(jī)設(shè)置參數(shù)為50~55rpm，電接點(diǎn)壓力為5.5~6.0Mpa。。7. 根據(jù)權(quán)利要求3所述的制備方法，其特征在于，步驟(2)所述的干法制粒控制環(huán)境的 濕度為45%~75%和溫度為18~26°C。8. 根據(jù)權(quán)利要求6所述的制備方法，其特征在于，步驟(2)中所述的干法制粒機(jī)中進(jìn)料 電機(jī)設(shè)置參數(shù)為30rpm，壓料電機(jī)設(shè)置參數(shù)為45rpm，乳輪電機(jī)設(shè)置參數(shù)為IOrpm，整粒電機(jī) 設(shè)置參數(shù)為50rpm，電接點(diǎn)壓力為5 · 5Mpa。9. 根據(jù)權(quán)利要求3所述的制備方法，其特征在于，步驟(3)中所述的總混的時(shí)間為10分 鐘。10. 根據(jù)權(quán)利要求3所述的制備方法，其特征在于，步驟（3)中所述的混合機(jī)轉(zhuǎn)速為 18Hz。
【文檔編號】A61K47/38GK105902501SQ201610312573
【公開日】2016年8月31日
【申請日】2016年5月11日
【發(fā)明人】耿福能, 曾丹, 林慶華
【申請人】四川援健藥業(yè)有限公司