人參次苷Rg3、Rg5和/或Rk1在用于制備治療痛風的藥物或保健食品中的應用
【專利摘要】本發(fā)明涉及醫(yī)藥及保健食品領域，具體講涉及人參次苷Rg3、Rg5和/或Rk1在用于制備治療痛風、降尿酸的藥物或保健食品中的應用。本發(fā)明的藥物及保健食品可制備成多種制劑。人參次苷Rg3、Rg5和/或Rk1用于治療痛風、降尿酸，療效及保健功能良好，并且無毒副作用。
【專利說明】
人參次苷Rg3、Rg5和/或Rk1在用于制備治療痛風的藥物 或保健食品中的應用
技術領域
[0001] 本發(fā)明涉及醫(yī)藥及保健食品領域，具體講，涉及人參次苷Rg3、Rg5和/或Rkl在用 于制備治療痛風的藥物或保健食品中的應用。
【背景技術】
[0002] 痛風（Gout)是由于嘌呤代謝紊亂導致血尿酸水平增高和/或尿酸排泄減少而導 致尿酸鹽在組織沉積的疾病。其臨床表現(xiàn)為由高尿酸血癥、尿酸鹽沉積所導致的反復發(fā)作 的急、慢性關節(jié)炎和軟組織損傷，尿酸性腎結石所導致的痛風性腎病，是一種嚴重危害人類 健康的代謝性疾病，其發(fā)作與肥胖癥、高脂血癥、糖尿病、高血壓病及心腦血管病等成正相 關。隨著社會經(jīng)濟的發(fā)展和人們生活方式的改變，痛風的患病率逐年上升，且因其病情頑 固，迀延難愈，已引起國內(nèi)外醫(yī)學界的廣泛重視。人們在經(jīng)歷長期化學藥物治療該病的過程 中，逐漸發(fā)現(xiàn)化學藥物雖然能夠在較短時間內(nèi)改善患者的臨床癥狀，但其較大的毒副作用 卻限制了該類藥物的廣泛和長期應用，而且迄今為止尚未發(fā)現(xiàn)用于痛風緩解期以及痛風伴 腎功能不全患者的安全有效的化學治療藥物。
[0003] 目前能夠降低血尿酸的西藥主要有兩類：抑制尿酸產(chǎn)生的黃嘌呤氧化酶抑制劑， 主要有別嘌呤醇；促進腎臟排泄尿酸的藥物；主要有丙磺舒、苯溴馬龍等；這些藥物或價格 昂貴（如苯溴馬龍），或容易發(fā)生不良反應（如別嘌呤醇、丙磺舒），使高尿酸血癥的臨床治 療受到一定程度的限制。西藥對痛風的治療，無論原發(fā)或繼發(fā)性，除少數(shù)因藥物引起者可停 藥而愈以外，大多缺乏病因治療，因此難以根治。秋水仙堿和別嘌呤醇對癥治療雖療效良 好，但毒副作用大。近年來，中醫(yī)藥治療痛風越來越受到人們的關注。
[0004] 目前研究得到的中藥對于治療痛風具有一定效果的中藥有：土茯苓一降低血尿 酸，增加尿酸排泄；晚蠶砂一降低血尿酸；秦艽一溶解尿酸結晶并解除尿酸疼痛，增加尿酸 的排泄；威靈仙一溶解尿酸結晶，并解除尿酸疼痛；蒼術、秦皮、車前草一促進尿酸從腎排 除；大黃一抗炎，對細胞免疫和體液免疫均有抑制與抗變態(tài)反應作用，促進尿酸從腎排除， 并促進尿酸從大便排出體外；百合一類秋水仙堿樣作用，抑制白細胞趨化性，減輕痛風性關 節(jié)炎的炎癥反應；山慈菇一類秋水仙堿樣作用，干擾吞噬尿酸鹽的中性粒細胞和滑膜細胞 的趨化性，抑制白細胞趨化性，減輕痛風性關節(jié)炎的炎癥反應，增加尿酸排泄，且存在不同 程度肝腎毒性；地龍一增加尿酸排泄，抑制尿酸合成；澤蘭一抑制尿酸合成，抑制黃嘌呤氧 化酶；蜂蜜提取的蜂膠、葡萄籽提取的原花青素、黃酮類、槲皮素、紫槲皮苷一抑制肝臟的黃 嘌呤氧化酶（X0D);肉桂細枝甲醇提取物一抑制黃嘌呤氧化酶（X0D);虎杖及虎杖水提取 物一抗炎、鎮(zhèn)痛、所含的蒽醌衍生物大黃素具有細胞毒作用和免疫抑制作用，抑制黃嘌呤氧 化酶（X0D)。
[0005] 目前，中藥復方治療痛風已經(jīng)進行了很多的研究。已經(jīng)公開了一些痛風保健酒：專 利申請201010116372. 2公開了一種痛風保健酒，組成為：蒼術、天南星、人參、白芷、羌活、 桂枝、狗脊、紅花、川芎、活烏梢蛇、活眼鏡蛇及60度高粱白酒。專利申請201310424404. 9 公開了一種治療痛風的中醫(yī)藥酒，活性成分含有：附子5~10份、人參3~5份、白術10~ 15份、白芍20~25份、茯苓25~30份組成?，F(xiàn)有技術中還公開了一些用于治療痛風的中 藥組合物，專利申請201010529149. 0公開了一種治療痛風的中藥配方，含有黃芪、人參、附 子、羌活、白芍、制半夏、淫羊藿、萆蘚、當歸、棗仁、白術、茯苓、炙甘草、肉桂、防風、細辛、獨 活、川芎。專利申請201310235272. 5公開了一種治療痛風的中藥配方，含有：葛根、黃連、焦 山楂、枳殼、佩蘭、合歡花、積雪草、地膚子、三七、當歸、赤芍、人參、枸杞等成分。
[0006] 但目前的應用于痛風的中藥制劑均為成分復雜的組合物，其不僅療效較差，并且 由于其成分復雜，藥理毒理性質(zhì)不清，長期服用可能會引發(fā)肝腎毒性。為了克服現(xiàn)有技術中 的缺陷，特提出本發(fā)明。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0007] 本發(fā)明的發(fā)明目的在于提出了人參次苷Rg3、Rg5和/或Rkl在用于制備治療痛風 的藥物或保健食品中的應用。
[0008] 本發(fā)明還涉及人參次苷Rg3、Rg5和/或Rkl在用于制備降低血液中尿酸水平的藥 物或保健食品中的應用。
[0009] 本發(fā)明還涉及人參次苷Rg3、Rg5和/或Rkl在用于制備減少尿酸鹽在關節(jié)、腎及 結締組織中水平的藥物或保健食品中的應用。
[0010] 人參次苷Rkl的結構式如式⑴所示；人參次苷Rg5的結構式如式（II)所示。人 參次苷Rg5和人參次苷Rkl為順反異構體，是由人參皂苷Rb類（原生苷）經(jīng)過水解產(chǎn)生 的。人參次苷化合物在自然界中的不存在的，而是在對人參的加工過程中，人參皂苷類水解 產(chǎn)生的人參次生皂苷。
[0011]
[0012] 本發(fā)明的治療痛風的藥物或保健食品可制備成多種劑型，如口服制劑、注射制劑、 經(jīng)皮給藥制劑、栓劑或噴劑，其中口服制劑選自膠囊、普通片劑、口腔崩解片、緩釋片、混懸 劑、口服液或緩控釋制劑；注射劑可制備成凍干粉針和注射液。其劑型的制備方法為本領域 常規(guī)制備方法，藥物輔料根據(jù)劑型的不同做常規(guī)選擇。保健食品也可以制備成膠囊、普通片 劑、口腔崩解片、緩釋片、口服液或緩控釋制劑、軟糖、硬糖、糕等形式。
[0013] 當人參次苷Rg3、Rg5和/或Rkl用于治療痛風時，其口服劑量為0. 5~100mg/天， 并優(yōu)選1~50mg/天。
[0014] 本發(fā)明還可以將人參次苷Rg3、Rg5和/或Rkl與其他治療痛風的藥物或保健食品 合用，制備成藥物或保健食品組合物。
[0015] 下面對本發(fā)明的技術方案做進一步的解釋和說明。
[0016] 痛風是體內(nèi)嘌呤代謝紊亂所引起的一種疾病，表現(xiàn)為高尿酸血癥，尿酸鹽在關節(jié)、 腎及結締組織中析出結晶。急性發(fā)作時，尿酸鹽微結晶沉積于關節(jié)而引起局部粒細胞浸潤 及炎癥反應而劇烈疼痛。目前治療痛風主要以西藥為主：別嘌醇（allopurinol，別嘌呤醇） 為次黃嘌呤的異構體。次黃嘌呤及黃嘌呤可被黃嘌呤氧化酶催化而生成尿酸。別嘌醇也被 黃嘌呤氧化酶催化而轉變成別黃嘌呤；它及別黃嘌呤都可抑制黃嘌呤氧化酶。因此在別嘌 醇作用下，尿酸生成及排泄都減少，避免尿酸鹽微結晶的沉積，防止發(fā)展為慢性痛風性關節(jié) 炎或腎病變。丙磺舒（probenecid)，口服吸收完全，血衆(zhòng)蛋白結合率85%~95%;大部分通 過腎近曲小管主動分泌而排泄，因脂溶性大，易被再吸收，故排泄較慢。可競爭性抑制腎小 管對有機酸的轉運，抑制腎小管對尿酸的再吸收，增加尿酸排泄，可用于治療慢性痛風。因 無鎮(zhèn)痛及消炎作用，故不適用于急性痛風。苯溴馬?。╞enzbromarone)作用似丙碘舒，減少 腎小管對尿酸的再吸收而促其排泄，不良反應有頭痛、惡心、腹瀉。秋水仙堿（colchicine) 對急性痛風性關節(jié)炎有選擇性消炎作用，用藥后數(shù)小時關節(jié)紅、腫、熱、痛即行消退，對一般 性疼痛及其他類型關節(jié)炎并無作用。它對血中尿酸濃度及尿酸的排泄沒有影響，其作用是 抑制急性發(fā)作時的粒細胞浸潤。不良反應較多，常見消化道反應，中毒時出現(xiàn)水樣腹瀉及血 便，脫水，休克；對腎及骨髓也有損害作用。西藥副反應大，用藥有時弊大于利。因此，目前 亟需一種有效治療痛風、且用藥安全的替代藥物。
[0017] 人參次昔 Rg3 (GinsenosideRg3)、人參次昔 Rg5 (GinsenosideRg5)和 / 或 Rkl (GinsenosideRkl)是人參皂苷部分水解，脫掉部分糖基的降解產(chǎn)物次生皂苷，具有很強 的生物活性。本發(fā)明在對人參次苷的研究中發(fā)現(xiàn)，由于人參次苷Rg5和/或Rkl具有很強的 改善代謝綜合癥、增強免疫力及改善體內(nèi)微循環(huán)的作用，尤其是關節(jié)、韌帶周邊、腎的微循 環(huán)血管分布較豐富，因此，可以通過降血脂、改善細胞免疫和微循環(huán)功能促進尿酸代謝，降 低血液中的尿酸水平，減少尿酸鹽在體內(nèi)的聚集，減少尿酸鹽結晶。從而可用于治療痛風， 減少其因尿酸鹽沉積于腎臟、關節(jié)等所引起的并發(fā)癥，避免或減緩關節(jié)炎復發(fā)，并且可以防 止腎臟的尿酸結石形成。臨床上治療痛風具有非常顯著的療效。本發(fā)明可與緩解癥狀的藥 物合用，以達到更好療效。
[0018] 本發(fā)明的【具體實施方式】僅限于進一步解釋和說明本發(fā)明，并不對本發(fā)明的內(nèi)容構 成限制。
【具體實施方式】
[0019] 實施例1: 口腔崩解片
[0020] 配方為：人參次苷Rkl 2g ;
[0021] 甘露醇 219.5g;
[0022] 微晶纖維素80g ;
[0023] 交聯(lián)羧甲基纖維素鈉7g;
[0024] 阿司巴坦3.5g;
[0025] 硬脂酸鎂2g ;
[0026] 二氧化硅 2g。
[0027] 采用常規(guī)方法制備成口腔崩解片1000片，每片含人參次苷Rkl 2mg。
[0028] 實施例2: 口腔崩解片
[0029] 配方為：人參次苷Rkl 4g ;
[0030] 甘露醇 250. 5 ;
[0031] 微晶纖維素80g;
[0032] 交聯(lián)羧甲基纖維素鈉8g;
[0033] 阿司巴坦3.5g;
[0034] 硬脂酸鎂2g ;
[0035] 二氧化硅 2g。
[0036] 采用常規(guī)方法制備成口腔崩解片1000片，每片含人參次苷Rkl4mg。
[0037] 實施例3 :分散片
[0038] 配方為：人參次苷Rg5 3g ;
[0039] 乳糖 235g ;
[0040] 低取代羥丙纖維素87g ;
[0041] 羧甲淀粉鈉 8. 0g;
[0042] 紐甜 lg ;
[0043] 甜橙粉末香精6. 0g ;
[0044] 二氧化硅 5. 0g ;
[0045] 硬脂酸鎂5. 0g ;
[0046] 采用常規(guī)方法制備成分散片，共制成1000片，每片含人參次苷Rg53mg。
[0047] 實施例4 :干混懸劑
[0048] 配方為：人參次苷Rg5 5g; 鹿糖 33_5g; 黃原膠 8g: 阿司帕坦 lg; 桔子香精 Bg;
[0049] 硬脂酸鎂 〇.3g; 檸檬酸 0.2g; 聚山梨酯80 2.5g。
[0050] 采用常規(guī)方法制備成干混懸劑，共制成1000袋，每袋含人參次苷Rg5 5mg。
[0051] 實施例5:膠囊
[0052] 配方為：人參次苷Rkl 4g ;
[0053] 預膠化淀粉88g ;
[0054]二氧化硅 7g ;
[0055] 硬脂酸鎂lg。
[0056] 采用常規(guī)方法制備成膠囊1000粒，每粒含人參次苷Rkl 4mg。
[0057] 實施例6 :軟糖
[0058] 配方為：人參次苷Rkl lg、麥芽糖870g、麥芽糖醇8g，加蒸餾水至1000g ;制成 1000顆。每粒含人參次苷Rkl lmg。
[0059] 實施例7 :硬糖
[0060] 配方為：人參次苷Rg5 lg、白砂糖800g、梓檬酸20g、薄荷醇0. lg、飴糖補足至總質(zhì) 量為100g ;制成1000顆。每片含有人參次苷Rg5 lmg。
[0061] 實施例8: 口腔崩解片
[0062] 配方為：人參次苷Rg3 2g ;
[0063] 甘露醇 219. 5g;
[0064] 微晶纖維素80g ;
[0065] 交聯(lián)羧甲基纖維素鈉 7g;
[0066] 阿司巴坦3.5g;
[0067] 硬脂酸鎂2g ;
[0068] 二氧化硅 2g。
[0069] 采用常規(guī)方法制備成口腔崩解片1000片，每片含人參次苷Rg3 2mg。
[0070] 實施例9 :分散片
[0071] 配方為：人參次苷Rg3 3g ;
[0072] 乳糖 235g ;
[0073] 低取代羥丙纖維素87g ;
[0074] 羧甲淀粉鈉8. 0g;
[0075] 紐甜 lg ;
[0076] 甜橙粉末香精6. 0g ;
[0077] 二氧化硅 5. 0g ;
[0078] 硬脂酸鎂5. 0g ;
[0079] 采用常規(guī)方法制備成分散片，共制成1000片，每片含人參次苷Rg3 3mg。
[0080] 實施例10 :干混懸劑
[0081] 配方為：人參次苷Rg3 5g; 蔗糖 335g;: 黃原膠 ％:;. 阿司帕坦 igi 檢子香精_ ;Sgr 硬脂酸鎂 〇.3g; 檸檬酸 0.2g; 聚山梨酯BO 2..5：g,
[0082] 采用常規(guī)方法制備成干混懸劑，共制成1000袋，每袋含人參次苷Rg3 5mg。
[0083] 實驗例1 :動物實驗
[0084] 1 ?實驗材料
[0085] 1. 1?實驗動物
[0086] 健康雄性wistar大鼠50只，體重（200±20) g使用前適應環(huán)境一周，整個實驗過 程中普飼喂養(yǎng)、自由攝食和飲水。
[0087] 2?實驗儀器：
[0088] 全自動生化分析儀、倒置顯微鏡；大鼠灌胃器、真空采血器若干、無彈性細線若干、 恒溫水浴箱、臺式離心機、臺式高速離心機、立式滅菌器、微量移液器、美國雅培細胞檢測 儀、酶標儀。
[0089] 3實驗試劑
[0090] 人參次苷Rg5、腺嘌呤、氧嗪酸鉀；
[0091] 2?實驗方法：
[0092] 造模藥物：國產(chǎn)腺噪呤0. lg/kg+氧嗪酸鉀1. 5g/kg，1:15比例用蒸餾水配成80g/ L的混合液，用量20ml/kg/d ;
[0093] 動物分組：動物適應性飼養(yǎng)7天后，隨機分為正常對照組、模型組、陽性對照組、低 劑量組、中劑量組和高劑量組，每組實驗動物10只，給藥組從造模第7d開始給藥。
[0094] 1)正常對照組：生理鹽水灌胃；
[0095] 2)模型組：造模藥物（20ml/kg/d)灌胃；
[0096] 3)低劑量組：造模藥物（20ml/kg/d) +人參次苷Rg5 (5mg/kg)灌胃；
[0097] 4)中劑量組：造模藥物（20ml/kg/d) +人參次苷Rg5 (10mg/kg)灌胃，
[0098] 5)高劑量組：造模藥物（20ml/kg/d) +人參次苷Rg5 (20mg/kg)灌胃；
[0099] 6)陽性對照組：造模藥物（20ml/kg/d) +丙磺舒（10mg/kg)灌胃；
[0100] 3.實驗過程：動物預適應1周后開始造模，第7d給藥，持續(xù)3周。造模開始后第 7、14、21d空腹內(nèi)眥取血1. 5~2ml，進行血尿酸水平和血肌酐水平檢測；
[0101] 4?觀察指標：
[0102] 表1 :實驗各組大鼠血尿酸水平（X土 s) ( y mol/L)
[0104] 與組 2 比較，AP〈0. 01，與組 6 比較，*P〈0. 01。
[0105] 表2 :實驗各組大鼠血肌酐水平（X±s) ( ymol/L)
[0108] 與組 2 比較，AP〈0. 01，與組 6 比較，*P〈0. 01。
[0109] 本發(fā)明采用人參次苷Rkl和Rg3進行動物實驗可獲得相似的實驗結果，限于篇幅 不再贅述。
【主權項】
1. 人參次苷Rg3、Rg5和/或Rkl在用于制備治療痛風的藥物或保健食品中的應用。2. 人參次苷Rg3、Rg5和/或Rkl在用于制備降低血液中尿酸水平的藥物或保健食品 中的應用。3. 人參次苷Rg3、Rg5和/或Rkl在用于制備減少尿酸鹽在關節(jié)、腎及結締組織中水平 的藥物或保健食品中的應用。
【文檔編號】A61P19/06GK105853451SQ201510030544
【公開日】2016年8月17日
【申請日】2015年1月21日
【發(fā)明人】熊慧
【申請人】熊慧