對(duì)抗肺炎鏈球菌3型的不含蛋白質(zhì)和肽的合成疫苗的制作方法
【專利說明】對(duì)抗肺炎鏈球菌3型的不含蛋白質(zhì)和肽的合成疫苗 發(fā)明領(lǐng)域
[0001] 本發(fā)明提供不含蛋白質(zhì)和肽的綴合物，其包含合成的碳水化合物和載體分子，其 中所述合成的碳水化合物是與肺炎鏈球菌3型莢膜多糖有關(guān)的碳水化合物而所述載體分子 是鞘糖脂。所述綴合物及其藥物組合物可用于預(yù)防和/或治療與肺炎鏈球菌有關(guān)的疾病，和 更特別地與肺炎鏈球菌3型有關(guān)的疾病。
[0002] 發(fā)明背景
[0003] 接種是改善人類健康有力工具。通過幫助免疫系統(tǒng)的訓(xùn)練，接種引領(lǐng)了對(duì)由病原 體比如細(xì)菌引起的傳染病的斗爭。
[0004] 肺炎鏈球菌是革蘭氏陽性細(xì)菌以及導(dǎo)致侵入性疾病的主要病原體之一。90種血清 型的肺炎鏈球菌已基于它們核心莢膜多糖(CPS)結(jié)構(gòu)的差異而鑒定出來，所述結(jié)構(gòu)由重復(fù) 低聚糖單元的聚合物組成，其是細(xì)菌的毒力因子。肺炎鏈球菌3型（SP3)是目前的肺炎球菌 疫苗的一部分，由分離的CPS(PPV-23價(jià)和PCV-13價(jià))組成。SP3的莢膜多糖(CPS)由[-3)-β-D-GlcpA-a-d-D-Glcp-d - ]重復(fù)單元組成。可商購23-價(jià)肺炎球菌多糖疫苗(PPV)含 有23種血清型的純化莢膜多糖(CPS)抗原。然而，該疫苗在嬰兒和幼兒的情況下并沒有效 果。PCV-13含有免疫原性綴合物，包含13種不同肺炎鏈球菌血清型的純化多糖，其共價(jià)連接 至蛋白質(zhì)比如CRM 197。
[0005] 目前已市場化的疫苗在北美和歐洲有效用于特定年齡的個(gè)體。這些疫苗的制備方 法是復(fù)雜的并且造成較高的價(jià)格。因此，在絕大多數(shù)發(fā)展中國家中疫苗是無法承受的昂貴。
[0006] 鞘糖脂a-半乳糖基神經(jīng)酰胺，也稱為KRN7000,是海綿中存在的糖脂的合成衍生 物，并且確認(rèn)為降低小鼠腫瘤負(fù)擔(dān)的免疫激活劑。已知的是，該鞘糖脂由抗原呈遞細(xì)胞 (APCs)通過將其加載至蛋白質(zhì)⑶Id上而呈遞。在加載糖脂之后，CDld將與非變異的天然殺 傷T細(xì)胞（iNKT細(xì)胞）的非變異T-細(xì)胞受體(TCR)相互作用，引起iNKT細(xì)胞的激活，其群體的 擴(kuò)大，和非常多細(xì)胞因子的分泌。能夠刺激iNKT細(xì)胞的各種a-半乳糖基神經(jīng)酰胺類似物描 述于文獻(xiàn)中（X.Li et al.PNAS 2010，107,29，13010-13015)。另外，<^&比61或類似物在許 多情況下被研究充當(dāng)疫苗佐劑(US 7771726 B2;W0 2006027685 AShL.Bai et al.PNAS, 2013,110,40,16097-16102公開的是，對(duì)SP14肺炎球菌莢膜多糖的升高的IgM和IgG滴定度 通過用脂質(zhì)體免疫小鼠而提高，所述脂質(zhì)體共表達(dá)肺炎鏈球菌莢膜多糖血清型14的四糖重 復(fù)單元，其連接至二?；视秃蚇KT配體PBS57J0 2007/051004 A2提供綴合物，包含α-半 乳糖基神經(jīng)酰胺，其在半乳糖部分C-2位置經(jīng)由連接體綴合至對(duì)-羥基-間-硝基苯基抗原 (ΝΡ-α-GalCer)。用所述綴合物免疫小鼠刺激對(duì)ΝΡ特異的強(qiáng)烈抗體應(yīng)答。就我們盡可能所 知，并無工作關(guān)注將鞘糖脂共價(jià)連接至限定長度的糖抗原。
[0007] 本發(fā)明的目的是提供通式（I)的不含肽和不含蛋白質(zhì)的完全合成綴合物及其藥物 組合物，所述綴合物包含與肺炎鏈球菌3型莢膜多糖有關(guān)的限定長度的碳水化合物，所述碳 水化合物共價(jià)連接至鞘糖脂;其用于預(yù)防和/或治療與肺炎鏈球菌有關(guān)的疾病，和更特別地 與肺炎鏈球菌3型有關(guān)的疾病。所述綴合物及其組合物是耐熱的或熱穩(wěn)定的。用所述綴合物 免疫能夠引起抗體對(duì)SP3肺炎球菌莢膜多糖的高滴定度?？贵w呈現(xiàn)調(diào)理吞噬活性和殺菌活 性。
[0008] 本發(fā)明的目的通過獨(dú)立權(quán)利要求的教導(dǎo)來解決。本發(fā)明的其它有利特征、方面和 細(xì)節(jié)通過本申請(qǐng)的從屬權(quán)利要求、說明書、附圖和實(shí)施例變得明顯。
[0009] 發(fā)明詳述
[0010] 本發(fā)明提供通式I的完全合成綴合物
[0017] R2^_(X1)pi_(X2)p2 _(X3)p3_X4；
[0018] R3和R4選自-Η和-OH并且不能同時(shí)是-Η或-OH;
[0019] R5 是-(υΚυΚυ^-Υ4;
[0020] Ζ 代表-0-CH2-，-S-CH2-，-CH2-CH2-，-O-CH2-CH2-，-CH2-CH2-CH2-，或-CH2-CH=CH-;
[0021] X4 代表：-H，-iPr，-tBu，-sBu，
[0025]
[0026] 父^父^父^丫^丫^扯相互獨(dú)立地選自：
[0027] -CH2-，_CH (OH) -，-CH (CH3) -，_CH (C2H5) -，_CH (C3H7) -，_CH (C4H9)-，
[0029] n2 是選自 1、2、3、4、5、6、7、8、9和 10 的整數(shù)；
[0030] nl和n3相互獨(dú)立地代表選自0和1的整數(shù)；
[0031] L 代表-U-NH-I^-NH-L3-;
[0032] L1 代表-L1' -l/'-L1''' -或-L1' -L1''' -或-L1' 和
[0033] L3 代表-L3' -L3〃-L3''' -或-L3' -L3''' -或-L3' -;和
[0040] R6，R7 和 R8 相互獨(dú)立地選自：-!1，-〇13，-〇2115，-〇3117，-〇4119，-〇5出1，-?11，-卩，-(：1，-8『，- I，-〇CH3，-〇CF3，-CF3;
[0041 ] R9至R2Q相互獨(dú)立地代表-Η，-OCH3，-OC2H5，-OC3H7，環(huán)-C3H5，環(huán)-C4H7，環(huán)-C5H9，環(huán)- C6Hii，環(huán)-C7H13，環(huán)-CsHi5，_Ph，-CH2-Ph，-CPh3，-CH 3，-C2H5，-C3H7，_CH( CH3) 2，-C4H9，-CH2-CH (CH3) 2，_CH (CH3) -C2H5，_C (CH3) 3，-C5H11，-CH (CH3) -C3H7，-CH2-CH (CH3) -C2H5，_CH (CH3) _CH (CH3) 2，_C (CH3) 2-C2H5，-CH2-C (CH3) 3，_CH (C2H5) 2，-C2H4-CH (CH3) 2，_C6Hi3，-C3H6-CH (CH3) 2，-C2H4-CH (CH3) -C2H5，-CH (CH3) -C4H9，-CH2-CH (CH3) -C3H7，-CH (CH3) -CH2-CH (CH3) 2，-CH (CH3) _ CH(CH3) -C2H5，-CH2-CH( CH3) _CH( CH3) 2，-CH2-C (CH3) 2-C2H5，_C (CH3) 2-C3H7，_C (CH3) 2-CH (CH3) 2，-C2H4-C (CH3) 3，_CH( CH3) _C (CH3) 3，-C7H15，-CsHn，-C6H4-OCH3，-CH2-CH2-OCH3，-CH2-0CH3，-CH2-C6H4-0CH3 ;
[0042] pi，p2，p3，ml，m2和m3相互獨(dú)立地代表0至10的整數(shù)；
[0043] m，n，o和p相互獨(dú)立地代表1至10的整數(shù)；
[0044] 和上述化合物的對(duì)映體，立體異構(gòu)形式，對(duì)映體的混合物，端基異構(gòu)體，非對(duì)映體， 非對(duì)映體的混合物，互變異構(gòu)體，水合物，溶劑化物和外消旋體及其藥學(xué)上可接受的鹽。
[0045] 本發(fā)明化合物攜帶酸性取代基并且它們可以與有機(jī)或無機(jī)堿形成鹽。適宜無機(jī)或 有機(jī)堿的實(shí)例是例如NaOH，Κ0Η，NH40H，四烷基氫氧化銨，賴氨酸或精氨酸等。鹽可以以常規(guī) 方式用本領(lǐng)域熟知方法來制備，例如通過用選自上述組的堿溶液處理通式I綴合物的溶液。
[0046] 碳水化合物化學(xué)領(lǐng)域的技術(shù)人員清楚的是，通式（I)的綴合物不含-0-0-鍵和/或 經(jīng)由其異頭碳或C-1碳相互連接或結(jié)合的糖片段(A，B)。
[0047]令人驚訝地發(fā)現(xiàn)，通式（I)綴合物能夠提供對(duì)人和/或動(dòng)物宿主SP3細(xì)菌的保護(hù)性 免疫應(yīng)答;所述通式（I)綴合物代表在鞘糖脂的糖部分C-6位的限定長度的與SP3莢膜多糖 有關(guān)的碳水化合物。所述對(duì)SP3細(xì)菌的保護(hù)性免疫應(yīng)答并不能通過用這樣的綴合物免疫而 引起，所述綴合物代表在鞘糖脂糖部分2、3或4位的與SP3莢膜多糖有關(guān)的碳水化合物。 [0048]額外地，通式（I)綴合物能夠引起小鼠中的血清IgG應(yīng)答，其在動(dòng)力學(xué)和IgG2a和 IgG3產(chǎn)生兩方面都優(yōu)異于相應(yīng)CRM197綴合物，所述CRMm綴合物代表與相同SP3莢膜多糖有 關(guān)的碳水化合物。通式（I)綴合物引起的抗體與天然SP3多糖交叉反應(yīng)，從而指出這些抗體 結(jié)合至肺炎鏈球菌血清型3細(xì)菌并且賦予對(duì)肺炎球菌感染的保護(hù)作用的能力。
[0049] 通式（I)綴合物是完全合成的，也即與肺炎鏈球菌3型莢膜多糖有關(guān)的限定長度的 碳水化合物和鞘糖脂都是合成獲得的。完全合成的與SP3莢膜多糖有關(guān)的碳水化合物使得 可以鑒定最具免疫原性的表位和各批次間的抗體應(yīng)答重現(xiàn)性。這些成果不能通過采用從天 然來源分離的SP3莢膜多糖來完成，原因在于細(xì)微異質(zhì)性問題。
[0050] 根據(jù)本發(fā)明的優(yōu)選實(shí)施方式涉及通式I綴合物，其中nl是0而n3是1。從而，通式IV 綴合物
[0055] R1，R2，R3，R4, Z，L和n2具有本文所定義的含義，是特別優(yōu)選的。
[0056]本發(fā)明的又一實(shí)施方式涉及通式I綴合物，其中nl是1而n3是0或1。于是，通式V和 VI的綴合物，其中A，B，R1，R2，R3，R4，Z和n2具有本文所定義的含義，也是優(yōu)選的。
[0058]甚至更優(yōu)選的本發(fā)明綴合物是通式I綴合物，其中nl和n3是0。因此，本發(fā)明的特別 優(yōu)選實(shí)施方式涉及通式VII綴合物，其中A，B，R1，R2，R3，R 4，Z和n2具有本文所定義的含義。
[0060]根據(jù)本發(fā)明的綴合物包含綴合或連接至鞘糖脂的與肺炎鏈球菌3型莢膜多糖有關(guān) 的碳水化合物。優(yōu)選，本發(fā)明鞘糖脂含有作為糖部分的半乳糖苷。因此，本發(fā)明的又一實(shí) 施方式涉及通式VIII的綴合物，
[0062]其中4,8，1^，1?2,2，111，112和113具有本文所定義的含義。
[0063] 通式I綴合物V，V，VI和VII，其中R3是-Η而R4是-0Η，是特別優(yōu)選的。
[0064]又一實(shí)施方式涉及通式I、IV、V、VI和VII綴合物，其中R3是-0Η而R4是-Η;換言之，鞘 糖脂代表糖苷作為糖部分。
[0065]優(yōu)選，Ζ 殘基選自-0-CH2-或-0-CH2-CH2-;和
[0067] R5具有如本文所定義的含義。
[0068] 在又一優(yōu)選的實(shí)施方式中，殘基Ζ代表-CH2-CH2-CH2-，
[0069] 或-CH2-CH=CH-。
[0070] 根據(jù)本發(fā)明的其它特別優(yōu)選的綴合物是通式IX綴合物，
[0072] 其中六，8，妒，1?3，1?4，1?5,2，111，112和113具有本文所定義的含義。
[0073]與肺炎鏈球菌3型莢膜多糖有關(guān)的碳水化合物經(jīng)由連接體L連接至鞘糖脂，所述連 接體具有通式-LlNH-P-NH-L3-，其中L2殘基優(yōu)選選自：
[0075] 和m和η相互獨(dú)立地代表1至10的整數(shù)。
[0076] 優(yōu)選，X4殘基選自：
[0078] ￥4選自：-!1，-1?^811，或-?11;和乂 1，乂2，乂3，￥1，￥2，￥ 3殘基相互獨(dú)立地選自：-〇12-，- CH( OH) -，-CH( CH3) -，_CH( C2H5) -，_CH( C3H7) -，_CH( C4H9)-，
[0080]其中取代基 R6，R7 和 R8 相互獨(dú)立地選自：-H，-CH3，-C2H5，-C3H7，-C4H 9，-C5Hn，-Ph，-F，_C1，_Br，_I〇
[0081 ] 更優(yōu)選，取代基R6，R7和R8相互獨(dú)立地選自-H，-F，-Cl，-Br，和-I。
[0082] 優(yōu)選，通式（I)中R2的鏈-(Xli-WV-U3)^含有最大25個(gè)碳原子。從而，通式 (I)中R2的鏈-(Xii-W-U3^-含有優(yōu)選5至25個(gè)碳原子，更優(yōu)選7至25個(gè)碳原子和甚至 更優(yōu)選9至25個(gè)碳原子。
[0083] 優(yōu)選，通式(I)中R5的鏈含有最大14個(gè)碳原子。
[0084] 本發(fā)明實(shí)施方式涉及通式(Ι-A)綴合物
[0089] R2^-(X1)pi-(X2) P2-(X3)p3-X4；
[0090] R3和R4選自-H和-OH并且不能同時(shí)是-H或-OH; _ ] R5是-(Y^-aKY^-Y4;
[0092 ] Ζ 代表：-0-CH2-，-S-CH2-或-CH2-CH2-;
[0094] Υ4 代表:-Η 或-Ph;
[。(^:父丄^^肩丫呀目互獨(dú)立地選自：-強(qiáng)-，
[0097] n2 是選自 1、2、3、4、5、6、7、8、9和 10 的整數(shù)；
[0098] nl和η3相互獨(dú)立地代表選自0和1的整數(shù)；
[0099] L 代表-U-NH-I^-NH-L3-;
[0100] L1 代表-l/ -l/'-L1'"-或-l/ -L1'"-或-1/ 和
[0101] L3 代表-l/ -L3〃-L3'〃 -或-l/ -L3'"-或-1/ -;和
[0102] L1 兒1 兒1，L3，L3 和L3 相互獨(dú)立地選自：-〇12_，_〇2114_，_〇3116 _，_〇4118_，_〇5111。-， -C6Hl2_，_C7Hl4_，_C8Hl6 _，_CgHl8_，_Ci〇H20_， _ ( CH2_CH2_0 ) 0_CH2_CH2_，_( CH2_CH2_0 ) 0_CH2_ ;
[0105] R6，R7和R8相互獨(dú)立地選自：-Η，-CH3，_C 2H5，-F，-Cl，-Br，-0CH3和-CF3;
[0106] n和o相互獨(dú)立地代表選自1、2、3、4、5和6的整數(shù)；
[0107] pi，p2，p3，ml，m2和m3相互獨(dú)立地代表0至10的整數(shù)。
[0108]優(yōu)選，通式（Ι-A)中R2的鏈-(Χ?ΗΧ^ρΗΧ3)^-含有最大25個(gè)碳原子和通式（I) 中R5的鏈含有最大14個(gè)碳原子。
[0109]通式(Ι-Β)的綴合物
[0114] R2^-(X1)pi-(X2)P2_(X 3)p3_X4；
[0115] R3和R4選自-Η和-OH并且不能同時(shí)是-Η或-OH;
[0116] R5是-(Y1 )ml-( Y2 )m2-( Y3 )m3-Y4;
[0118] Y4 代表:-Η 或-Ph;
[0119] 父^父^父^廣丫^和丫地互獨(dú)立地選自：
[0121] n2 是選自 1、2、3、4、5、6、7、8、9和 10 的整數(shù)；
[0122] η 1和n3相互獨(dú)立地代表選自0和1的整數(shù)；
[0123] L 代表
[0124] L1 代表-l/ -l/'-L1'"-或-l/ -L1'"-或-l/ 和
[0125] L3 代表-l/ -L3〃-L3'〃 -或-l/ -L3'"-或-l/ -;和
[0126] L1 兒1 兒1，L3，L3 和L3 相互獨(dú)立地選自：-CH2_，_C2H4_， _C3H6_，_C4H8_，_C5Hiq -，-C6Hl2_，_C7Hl4_， _C8Hl6_，_C9Hl8_，_Cl〇H20 _ ;
[0129] R6，R7和R8相互獨(dú)立地選自：-H，-CH3，_C 2H5，-F，-Cl，-Br，-〇CH3和-CF3;
[0130] n代表選自1、2、3、4、5和6的整數(shù)；
[ΟΙ31 ] pi，p2，p3，ml，m2和m3相互獨(dú)立地代表0至10的整數(shù);也是優(yōu)選的。
[0132] 優(yōu)選，殘基R3代表-H和殘基R4代表-OH。從而，通式(VIII)綴合物是優(yōu)選的。也優(yōu)選 的是通式(Ι-A)或（I-B)綴合物，其中R 3代表-H和殘基R4代表-OH。
[0133] 根據(jù)本發(fā)明的又一優(yōu)選綴合物是通式(Ι-C)綴合物
[0135] 其中
[0136] R2^-(X1)pi-(X2)P2_(X 3)p3_X4；
[0137] R5 是
[0138] X4 代表：-H，-iPr，-tBu，-sBu，
[0139]
[0140] Y4選自：-H，-iPr，-tBu，-Ph，-sBu;
[0141] 父^父^父^廣丫^矛扯相互獨(dú)立地選自：
[0142] -CH2-，-CH(0H)-，-CH(CH3)-，-CH(C2H5)-，-CH(C3H7)-，-CH(C4H9)-，
[0145] n2 是選自 1、2、3、4、5、6、7、8、9和 10 的整數(shù)；
[0146] nl和n3相互獨(dú)立地代表選自0和1的整數(shù)；
[0147] L1 代表-l/ -l/'-L1'"-或-l/ -L1'"-或-1/ 和
[0148] L3 代表-l/ -L3〃-L3'〃 -或-l/ -L3'"-或-l/ -;和
[0149] L1 兒1 兒1，L3，L3 和L3 相互獨(dú)立地選自：-〇12_，_〇2114_，_〇3116 _，_〇4118_，_〇5111()-， -C6Hi2_，_C7Hi4_，_CsHi6 _，_CgHi8_，_CioH2〇_， _CR9R10_，_CRnR 12_，_CR13R14_，_CR 15R16_，_ CR17R18-，-CR19R20-，- (CH2_CH2_0) 〇_CH2_CH2_，_ (CH2_CH2_0) 〇_CH2_，_鄰_〇6114_， _ 間 _C6H4_，_ 對(duì)-C6H4-，-CH2-S-CH2-，-CH2-O-CH2-;
[0150] R6，R7和R8相互獨(dú)立地選自：-H，-CH 3，-C2H5，-F，-Cl，-Br，-〇CH3和-CF 3;
[0151] R9 至 R2Q 相互獨(dú)立地代表-Η，-CH3，_C2H5，-C3H7;
[0152] o代表選自1、2、3、4、5和6的整數(shù)；
[0153] η 是選自 1、2、3、4、5、6、7、8、9和 10 的整數(shù)；
[0154] pi，p2，p3，ml，m2和m3相互獨(dú)立地代表0至10的整數(shù)。
[0155] 優(yōu)選，通式（I)，（I-A)，（I-B)，（I-C)，（IV)，（V)，（VI)，（VII)或(VIII)中R2的鏈-(X 1)pl-(X2)p2-(X3) p3-含有最大25個(gè)碳原子。從而，通式⑴，（I-A)，（I-B)，（I-C)，（IV)，（V)， (VI)，（VII)或(VIII)中R 2的鏈-tfM-W-U3)，含有優(yōu)選5至25個(gè)碳原子，更優(yōu)選7至 25個(gè)碳原子和甚至更優(yōu)選9至25個(gè)碳原子。
[0156] 優(yōu)選，通式（I)，（I-A)，（I-B)，（I-C)，（IV)，（V)，（VI)，（VII)或(VIII)中R5的鏈-(Y 1)ml-(Y2)m2-(Y3) m3-含有最大14個(gè)碳原子。
[0157] 優(yōu)選，殘基R2選自-(CH2 ) 24_CH3，_ ( CH2 ) 23_CH3，_ ( CH2 ) 22_CH3，_ ( CH2 ) 21-CH3，_ ( CH2 ) 20_ CH3 , - ( CH2 ) 19-CH3 , - ( CH2 ) 18-CH3 , - ( CH2 ) 17-CH3 , - ( CH2 ) 16-CH3 , - ( CH2 ) 15-CH3 , - ( CH2 ) 14-CH3 ,-(CH2 ) 13-CH3 , - ( CH2 ) 12-CH3 , - ( CH2 ) 11-CH3 , -( CH2 ) 10-CH3 , - ( CH2 ) 9-CH3 , - ( CH2 ) 8-CH3 ,
[0159] R6選自：-!1，-(：!13，-卩，-(：1，-0〇13和-〇卩3〇
[0160] 因此，通式（1)，（14)，（1-8)，（1-〇，（1￥)，（￥)，（￥1)，（￥11)或(￥111)的綴合物，其 中殘基R 2選自 _( CH2 )24_CH3，_( CH2 )23_CH3，_( CH2 ) 22_CH3，_(CH2 ) 21_CH3，_(CH2 ) 2Q-CH3，_ (CH2) 19-CH3, - (CH2) 18-CH3, - (CH2) 17-CH3, - (CH2) 16-CH3, - (CH2) 15-CH3, - (CH2) 14-CH3, - (CH2) 13-CH3，- (CH2) 12-CH3，- (CH2) n-CH3，- (CH2) i『CH3，- (CH2) 9-CH3 r ^
[0162] R6選自：-!1，-(：!13，-卩，-(：1，-0〇13和-〇卩3 ;
[0163] 是特別優(yōu)選的。
[0164] 還優(yōu)選的是，殘基R5 (CH2 ) 9-CH3，-（ CH2 ) 8-CH3，-（ CH2 ) 7-CH3，-（ CH2 ) 6-CH3，-（ CH2 ) 5-CH3，-（ CH2 ) 4-CH3，-（ CH2) 2-Ph，-(CH2) 3-Ph，- (CH2) 4-Ph，- (CH2) 5-Ph，- (CH2) 6-Ph，- (CH2) 7-Ph，- (CH2) s-Ph，- (CH2) 9-Ph ·
[0165] 因此，通式(1)，（14)，（1-8)，（1-〇，（1￥)，（￥)，（￥1)，（￥11)或(￥111)綴合物，其中 殘基R 5選自 _(CH2)13_CH3，_(CH2)12_CH3，_(CH2)11 _CH3，_(CH2)1Q_CH3，_(CH2)9 _CH3，_(CH2)8_ CH3，- (CH2) 7-CH3，- (CH2) 6-CH3，- (CH2) 5-CH3，- (CH2) 4-CH3，- (CH2) 2-Ph，- (CH2) 3-Ph，- (CH2) 4-Ph，- (CH2) 5-Ph，- (CH2) 6-Ph，- (CH2) 7-Ph，- (CH2) 8-Ph，- (CH2) 9-Ph，也是優(yōu)選的。
[0166] 特別優(yōu)選的是通式(1)，（14)，（1-8)，（1-〇，（1￥)，（￥)，（￥1)，（￥11)或(￥111)綴合 物，其中殘基 R5選自-(CH2) 13-CH3，- (CH2) 12-CH3，- (CH2) n-CH3，- (CH2) 1Q-CH3，- (CH2) 9-CH3，-(CH2) 8-CH3，-（ CH2) 7-CH3，-（ CH2) 6-CH3，-（ CH2) 5-CH3，-（ CH2) 4-CH3，-（ CH2) 2-Ph，- (CH2) 3-Ph，-(CH2) 4-Ph，- (CH2) 5-Ph，- (CH2) 6-Ph，- (CH2) 7-Ph，- (CH2) s-Ph，- (CH2) 9-Ph;
[0167] 和殘基R2選自 _(CH2)24_CH3，_(CH2)23_CH3，_(CH2)22 _CH3，_(CH2)21_CH3，_(CH2)20 _ CH3, - (CH2) 19-CH3, - (CH2) 18-CH3, - (CH2) 17-CH3, - (CH2) 16-CH3, - (CH2) 15-CH3, - (CH2) 14-CH3,-(CH2) 13-CH3, - (CH2) 12-CH3, - (CH2) 11-CH3, - (CH2) 10-CH3, - (CH2) 9-CH3, - (CH2) 8-CH3,
[0168]
[0169]其中R6選自：-H，-CH3，-F，-Cl，-0CH#P-CF 3〇
[0170]本發(fā)明特別優(yōu)選的綴合物具有片段-L1-和-L3-，其相互獨(dú)立地選自：-(^2 -，-C2H4_，_C3H6_， _C4H8_，_C5Hi〇-和-C6Hi2 _。從而，通式（I)，（I_A)，（I-B)，（I-C)，（IV)，（V)， (VI)，（VII)或(VIII)綴合物，其中片段-L1-和-L3-相互獨(dú)立地選自：-CH 2-，-C2H4-，-C3H6-，-C4H8-，-c 5h1q-和-c6h12-，是特別優(yōu)選的。
[0171] 特別優(yōu)選的綴合物是通式(Ι-D)的綴合物
[0172]
[0173] 其中
[0174] n2 是選自 1、2、3、4、5、6、7、8、9和 10 的整數(shù)；
[0175] nl和η3相互獨(dú)立地代表選自0和1的整數(shù)；
[0176] R2選自-(CH2)24_CH3，-(CH2)23_CH3，-(CH2)22 _CH3，_(CH2)21_CH3，-(CH2)2Q_CH3， _ (CH2 ) 19_CH3，- ( CH2 ) 18_CH3，-( CH2 ) 17_CH3，- ( CH2 ) 16_CH3，-( CH2 ) 15_CH3，- ( CH2 ) 14_CH3，-( CH2 ) 13_ CH3，- ( CH2 ) 12_CH3，- ( CH2 ) 11-(?，-( CH2 ) IQ-CH3，- ( CH2 ) 9_CH3，- ( CH2 ) 8_CH3，
[0178] R6選自：-!1，-(：!13，-卩，-(：1，-0〇13和-〇卩3;
[0179] R5 (CH2) 8-CH3，-（ CH2) 7-CH3，-（ CH2) 6-CH3，-（ CH2) 5-CH3，-（ CH2) 4-CH3，-（ CH2) 2-Ph，- (CH2) 3-Ph，-(CH2) 4-Ph，- (CH2) 5-Ph，- (CH2) 6-Ph，- (CH2) 7-Ph，- (CH2) s-Ph，- (CH2) 9-Ph;
[0180] -I^-^P-L3-相互獨(dú)立地選自：-CH2-，-C2H4-，-C 3H6-，-C4H8-，-C5Hiq-^P-C6Hi2-〇
[0181] 還選的是通式（I-E)綴合物
[0183] 其中
[0184] n2是選自1、2、3和4的整數(shù)；
[0185] nl和n3相互獨(dú)立地代表選自0和1的整數(shù)；
[0186] R2選自-(CH2)24_CH3，-(CH2)23_CH3，-(CH2)22 _CH3，_(CH2)21_CH3，-(CH2)2Q_CH3， _ (CH2 ) 19_CH3，- ( CH2 ) 18_CH3，-( CH2 ) 17_CH3，- ( CH2 ) 16_CH3，-( CH2 ) 15_CH3，- ( CH2 ) 14_CH3，-( CH2 ) 13_ CH3，- ( CH2 ) 12_CH3，- ( CH2 ) II-CH3，-( CH2 ) IQ-CH3，- ( CH2 ) 9_CH3，- ( CH2 ) 8_CH3，
[0189] R6選自：-!1，-(：!13，-卩，-(：1，-0〇13和-〇卩3 ;
[0190] R5 (CH2) 8-CH3，-（ CH2) 7-CH3，-（ CH2) 6-CH3，-（ CH2) 5-CH3，-（ CH2) 4-CH3，-（ CH2) 2-Ph，- (CH2) 3-Ph，-(CH2) 4-Ph，- (CH2) 5-Ph，- (CH2) 6-Ph，- (CH2) 7-Ph，- (CH2) s-Ph，- (CH2) 9-Ph;
[0191 ] -L1-矛卩-L3-相互獨(dú)立地選自：-CH2-，-C2H4-，-C 3H6-，-C4H8-，-C5Hi()-^P-C6Hi2-〇