一種用于陰道給藥的溫敏型兩性霉素b納米凝膠泡沫劑的制作方法
【技術領域】
[0001] 本發(fā)明屬于藥物制劑領域，涉及溫敏凝膠泡沫劑，具體涉及一種用于陰道給藥的 溫敏型兩性霉素 B納米凝膠泡沫劑及其制備方法。
【背景技術】
[0002] 念珠菌性陰道炎，是婦科門診中的常見病和多發(fā)病，尤其多見于孕期婦女及服用 過較大劑量雌激素的患者。在該類疾病的治療中，患處直接給藥能取得較高的局部濃度，降 低全身毒副作用，是理想的給藥方式。目前常用的陰道給藥劑型有栓劑、片劑類固體劑型， 軟膏、凝膠類半固體制劑和洗劑、噴霧劑類溶液劑。固體制劑使用時異物感較強，且該類制 劑需要陰道分泌液將其溶解和分散，故易出現(xiàn)分散不均勻的問題;半固體制劑常需借助器 具將其送入陰道內，附著性好，但面對陰道多褶皺的結構仍會出現(xiàn)較多用藥死角;溶液型制 劑流動性好，能和陰道粘膜褶皺充分接觸，但極易出現(xiàn)滴漏問題，從而導致藥物流失，療效 不佳。針對上述問題，開發(fā)順應性好，陰道內分布均勻和粘附性好的制劑對陰道疾病的治療 極有意義。
[0003] 兩性霉素 B屬多烯類廣譜抗真菌抗生素，其作用機制是與真菌細胞膜上的麥角固 醇結合，在細胞膜上形成微孔，使細胞內物質外滲而導致真菌死亡。它在臨床已使用了近半 個世紀，但其耐藥菌株仍少見。與其它常用的唑類藥物(如氟康唑和伊曲康唑)相比，白色念 珠菌對兩性霉素 B的敏感度更高。因此，對于難治性的陰道念珠菌性真菌感染，兩性霉素 B有 較好的療效。
[0004] 兩性霉素 B水溶性極差，在水中幾乎不溶。臨床上使用脫氧膽酸鈉對其增溶，但該 溶液穩(wěn)定性不佳，尤其是在酸性環(huán)境下，脫氧膽酸鈉會轉化為溶解度較低的脫氧膽酸而失 去增溶能力。若直接使用兩性霉素 B粉末，因溶解性的制約將不利于其藥效的發(fā)揮。
[0005] 通過高壓均質手段將兩性霉素 B制備成納米混懸液，能提高溶解性。但納米混懸液 粒徑較小，極易發(fā)生顆粒的聚集和沉降，從而降低藥物療效。加入磷脂有助于兩性霉素 B納 米混懸液的穩(wěn)定。
[0006] 溫敏凝膠劑是由溫度敏感型高分子聚合物構成，通過調節(jié)聚合物的比例，可使該 類高分子聚合物溶液在室溫下保持液態(tài)，在體溫時轉變?yōu)榘牍虘B(tài)。該特點使其在陰道給藥 方面具有獨特的優(yōu)勢，給藥時為液體狀態(tài)，流動性好，能和陰道粘膜褶皺充分接觸;在體溫 下轉化為半固體，附著性好，防止藥物流失。其中，應用廣泛最的溫度敏感型高分子聚合物 是泊洛沙姆。
[0007] 現(xiàn)有的許多泡沫劑需加入拋射劑(如二氯二氟甲烷)來達到起泡效果，易造成環(huán)境 污染又增加了產品的制作難度。泊洛沙姆本身具有表面活性作用，因此具有良好的發(fā)泡性 能。將其代替常規(guī)的拋射劑，結合簡單的手壓泡沫栗，即可形成豐富泡沫，簡單易行，安全環(huán) 保，具有極大的優(yōu)勢。
[0008] 同時利用泊洛沙姆溫敏和發(fā)泡的性質，制備溫敏凝膠泡沫劑用于陰道給藥。與普 通凝膠劑相比，室溫下為液體狀態(tài)，易于配置，流動性好便于灌裝，藥物含量均勻，液體狀態(tài) 也便于陰道給藥;給藥時，通過手壓泡沫栗在陰道內產生膨脹的泡沫，能更好地與陰道粘膜 褶皺處接觸，增加用藥面積;然后通過溫敏作用，泡沫凝膠固化，成為多孔的半固體狀態(tài)，避 免了泡沫破裂液化導致的藥物流失，有效維持陰道內藥物濃度，更有利于藥效的發(fā)揮。
[0009] 綜合檢索文獻，泊洛沙姆雖為常用的溫敏凝膠基質，但利用其載納米藥物兩性霉 素 B并以泡沫劑形式給藥的研究尚未見相關報道。

【發(fā)明內容】

[0010] 本發(fā)明的目的是克服現(xiàn)有技術的缺陷，提供了一種新的用于陰道給藥的制劑，利 用溫敏凝膠載兩性霉素 B納米粒，并通過泡沫栗將制劑以泡沫的形式給藥，增加藥物與患處 的接觸面積。
[0011] 本發(fā)明的另一目的是提供一種制備所述制劑的方法。
[0012] 本發(fā)明所提供的兩性霉素 B溫敏納米凝膠泡沫劑由粒徑為50~800nm的兩性霉素 B、溫敏性凝膠材料、穩(wěn)定劑和水或緩沖液組成。本發(fā)明優(yōu)選溫敏性凝膠基質材料為泊洛沙 姆，優(yōu)選穩(wěn)定劑為磷脂。
[0013 ]本發(fā)明中，所述的制劑在> 30 °C且< 37 °C的某個溫度點可由液態(tài)轉變?yōu)榘牍虘B(tài)。 [0014] 本發(fā)明中，兩性霉素 B以納米粒形式混懸于介質中，其粒徑在50~800nm之間，含量 為 0.01%~10%。
[0015]本發(fā)明中，所述的泊洛沙姆分子中聚氧乙烯含量不低于60%，平均分子量介于 5000~16000之間，在制劑中所占的質量體積分數在15 %~40 %之間。
[0016] 所述的泊洛沙姆407(Poloxamer 407)是由聚氧乙稀(ΡΕ0)和聚氧丙稀(ΡΡ0)組成 的嵌段共聚物，其一定濃度的水溶液具有熱敏凝膠性質，在低于某個溫度點時為液態(tài)，當達 到或高于某個溫度點時即形成半固體凝膠，且該種變化是可逆的。
[0017] 本發(fā)明中，可在含有泊洛沙姆407的基礎上再添加泊洛沙姆188,含量為0.1~ 10%〇
[0018] 本發(fā)明中，穩(wěn)定劑磷脂可以為二肉豆蔻磷脂酰膽堿、二肉豆蔻磷脂酰甘油、蛋黃卵 磷脂、氫化大豆卵磷脂、大豆卵磷脂中的一種或幾種，含量為0.01%~10%。
[0019] 本發(fā)明中，分散介質為水或具有適宜pH和滲透壓的緩沖溶液；其中，緩沖溶液為 pH3~7的檸檬酸緩沖液、醋酸鹽緩沖液或pH6~9的磷酸鹽緩沖液。
[0020] 本發(fā)明制劑通過以下方法制備：
[0021] 將處方量的兩性霉素 B和磷脂分散于適量純水或緩沖液中，通過高速剪切和高壓 均質制備兩性霉素 B的納米混懸液，再加入泊洛沙姆，待其溶解后補加純水或緩沖液至適 量，攪拌使之均勻，分裝至手壓泡沫瓶即得，其包含的步驟如下：
[0022] (1)在純水或緩沖液中加入兩性霉素 B和磷脂，高速剪切儀1000~lOOOOrpm剪切1 ~30min;
[0023] (2)再于100~3000bar高壓均質 1 ~30min;
[0024] (3)在上述混合物中分散泊洛沙姆，待其溶解后補加純水或緩沖液至適量，攪拌使 之均勻，分裝至手壓泡沫瓶即得。
[0025] 本發(fā)明利用泊洛沙姆的溫敏性和發(fā)泡性，通過手壓泡沫栗實現(xiàn)該制劑泡沫形式的 給藥;在室溫下，手壓栗使得液態(tài)的制劑轉化為細密的泡沫，使藥物和陰道粘膜褶皺處充分 接觸，有利于藥效的發(fā)揮;制劑在陰道內的體溫環(huán)境中能夠形成半固體凝膠，從而能滯留在 陰道內，避免了滴漏現(xiàn)象。
[0026] 本發(fā)明通過高速剪切和高壓均質方法降低了難溶性藥物兩性霉素 B的粒徑，并增 添磷脂來保持兩性霉素 B納米粒的穩(wěn)定。終產品在30°C，65 %RH± 5%RH條件放樣6個月，兩 性霉素 B納米粒子的穩(wěn)定性良好，無明顯聚集和沉降現(xiàn)象(如表1所示）。這對保證藥效的穩(wěn) 定發(fā)揮極為重要。
[0027] 表1:制劑中兩性霉素 B納米粒的粒徑隨時間變化情況
[0029]本發(fā)明提供的制劑具有以下特點：
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