一種甘精胰島素注射液及其制備方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明屬于醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，具體設(shè)及一種甘精膜島素注射液及其制備方法。
【背景技術(shù)】
[0002] 重組甘精膜島素 （recombinant glycine-arginine insulin)是一種通過(guò)基因重 組技術(shù)獲得并用于治療I、n型糖尿病的長(zhǎng)效膜島素類(lèi)生物制品，其持續(xù)控制血糖的原理 為:皮下注射后甘精膜島素分子立即聚合，因而溶解度降低，形成甘精膜島素沉淀物，機(jī)體 吸收延遲，其降糖作用的時(shí)間也被延長(zhǎng)。重組甘精膜島素是當(dāng)前治療i、n型糖尿病十分方 便和有效的藥物。國(guó)外由Aventis公司生產(chǎn)的重組甘精膜島素(商品名Lantus)與普通膜島 素的不同之處在于其A鏈簇基端21位的最后一個(gè)天口冬氨酸被甘氨酸所取代，B鏈簇基端30 位蘇氨酸后的31和32位連接了兩個(gè)精氨酸。改造后的活性膜島素即甘精膜島素，由E. COli 表達(dá)生產(chǎn)?？稍谔悄虿』颊唧w內(nèi)平穩(wěn)發(fā)揮藥效24小時(shí)W上，并且無(wú)明顯的血藥高峰值和低 峰值，很適合用于低基礎(chǔ)膜島素的替代治療。
[0003] 中國(guó)專(zhuān)利CN1662252A中公開(kāi)了通過(guò)加入吐溫-20等表面活性劑增強(qiáng)酸性膜島素制 劑的穩(wěn)定性，在溫度和物理機(jī)械應(yīng)力下更為穩(wěn)定，延緩了膜島素分子聚集，減少微粒的產(chǎn) 生。
[0004] 中國(guó)專(zhuān)利CN1498113A公開(kāi)了一種通過(guò)加入表面活性劑(乳化劑)等制備穩(wěn)定的無(wú) 鋒或低鋒離子膜島素制劑。眾所周知，吐溫類(lèi)表面活性劑用于注射劑，易發(fā)生過(guò)敏、溶血等 不良反應(yīng)，其安全性一直存在爭(zhēng)議。
[0005] 中國(guó)專(zhuān)利CN1266371A中描述了用TRIS或精氨酸緩沖液作為穩(wěn)定劑的膜島素制劑。
[0006] 美國(guó)專(zhuān)利US5866538公開(kāi)了通過(guò)含有濃度為5至IOOmM的甘油和NaCl使其穩(wěn)定性增 強(qiáng)的膜島素制劑。
[0007] 美國(guó)專(zhuān)利US5948751公開(kāi)了通過(guò)加入甘露醇或類(lèi)似的糖獲得的物理穩(wěn)定性增強(qiáng)的 膜島素制劑；另有將過(guò)量的鋒加入到含鋒的膜島素溶液中同樣也能增強(qiáng)穩(wěn)定性，pH和各種 賦形劑對(duì)膜島素制劑的穩(wěn)定性的影響也已被詳細(xì)描述。
[000引中國(guó)專(zhuān)利CN101573133A公開(kāi)了PEG化延長(zhǎng)的膜島素，其提到在將膜島素 W特定的 方式PEG化后，可W改變其溶解性能，在中性pH值時(shí)是可溶的，期待能提高生物利用度，延長(zhǎng) 作用時(shí)間，達(dá)到可肺部給藥的效果，其穩(wěn)定性也得到一定的提高。但其并未提到PEG與膜島 素未W共價(jià)鍵結(jié)合對(duì)膜島素制劑的穩(wěn)定性作用，且其PEG化制備步驟過(guò)于復(fù)雜，設(shè)備條件要 求高，生產(chǎn)成本高，難W實(shí)現(xiàn)大生產(chǎn)。
[0009] 中國(guó)專(zhuān)利CN102188367A公布了一種甘精膜島素注射液及其制備方法，其目的是解 決甘精膜島素注射液中出現(xiàn)白點(diǎn)的現(xiàn)象，其沒(méi)有從根本上得W解決，隨著存放時(shí)間的延長(zhǎng)， 其仍然有白點(diǎn)出現(xiàn)。
[0010] 發(fā)明者通過(guò)進(jìn)一步的研究發(fā)現(xiàn)隨著不溶性微粒的不斷增大，導(dǎo)致了甘精膜島素注 射液中可見(jiàn)異物白點(diǎn)的不斷增多。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0011] 針對(duì)上述出現(xiàn)的問(wèn)題，本發(fā)明提供了一種穩(wěn)定的甘精膜島素注射液。
[0012] 具體而言，本發(fā)明是通過(guò)如下技術(shù)實(shí)現(xiàn)的：
[OOU] -種甘精膜島素注射液，由甘精膜島素、甘油、乙醇、間甲酪、氯化鋒、苯扎氯錠、PH 調(diào)節(jié)劑、注射用水組成。
[0014] 所述的甘精膜島素注射液，乙醇的濃度范圍為2.0%~2.5%，優(yōu)選為2.25%。
[0015] 所述的甘精膜島素注射液，苯扎氯錠的濃度范圍為0.275 %~0.325 %，優(yōu)選為 0.3%。
[0016] 所述的甘精膜島素注射液，Kl調(diào)節(jié)劑為鹽酸、氨氧化鋼中的一種。
[0017] -種制備甘精膜島素注射液的方法，由W下步驟組成：
[0018] 將處方量的甘精膜島素加入適量的預(yù)冷至室溫的注射用水中，邊攬拌邊加入IM鹽 酸溶液使其溶解，加入處方量的間甲酪、氯化鋒、苯扎氯錠，攬拌混勻，用P的周節(jié)劑調(diào)節(jié)溶液 pH值，加入處方量的甘油、乙醇，定容至總量，攬拌溶液至無(wú)色澄明液體;過(guò)濾，灌裝，燈檢即 得成品。
[0019] 所述的制備甘精膜島素注射液的方法，溶液pH值范圍為3.5~4.5,優(yōu)選為4.0。
[0020] 本發(fā)明的一種甘精膜島素注射液和現(xiàn)有技術(shù)相比:解決了甘精膜島素注射液中出 現(xiàn)白點(diǎn)的現(xiàn)象，同時(shí)該產(chǎn)品質(zhì)量穩(wěn)定，有關(guān)物質(zhì)在開(kāi)封后室溫下放置和2-8°C長(zhǎng)期存放下有 關(guān)物質(zhì)未發(fā)生明顯變化。
【具體實(shí)施方式】
[0021] 現(xiàn)通過(guò)W下實(shí)施例來(lái)進(jìn)一步描述本發(fā)明的有益效果，實(shí)施例僅用于例證的目的， 不限制本發(fā)明的范圍，同時(shí)本領(lǐng)域普通技術(shù)人員根據(jù)本發(fā)明所做的顯而易見(jiàn)的改變和修飾 也包含在本發(fā)明范圍之內(nèi)。
[0022] 實(shí)施例1:
[0023] 向燒杯中加入預(yù)冷至室溫的注射用水1500ml，加入處方量的甘精膜島素7.27g，邊 攬拌邊加入IM鹽酸溶液使其溶解，加入處方量的間甲酪5.4g、氯化鋒0.375g、苯扎氯錠 5.5g，攬拌混勻，調(diào)節(jié)溶液pH值為3.5，加入85%的甘油40 . Og、無(wú)水乙醇40 . Og,定容至 2000ml，攬拌溶液至無(wú)色澄明液體;過(guò)濾，灌裝，燈檢即得成品。
[0024] 實(shí)施例2:
[0025] 向燒杯中加入預(yù)冷至室溫的注射用水1500ml，加入處方量的甘精膜島素7.27g，邊 攬拌邊加入IM鹽酸溶液使其溶解，加入處方量的間甲酪5.4g、氯化鋒0.375g、苯扎氯錠 6.5g，攬拌混勻，調(diào)節(jié)溶液pH值為4.5，加入85 %的甘油40 . Og、無(wú)水乙醇50 . Og，定容至 2000ml，攬拌溶液至無(wú)色澄明液體;過(guò)濾，灌裝，燈檢即得成品。
[0026] 實(shí)施例3:
[0027] 向燒杯中加入預(yù)冷至室溫的注射用水1500ml，加入處方量的甘精膜島素7.27g，邊 攬拌邊加入IM鹽酸溶液使其溶解，加入處方量的間甲酪5.4g、氯化鋒0.375g、苯扎氯錠 6 . Og，攬拌混勻，調(diào)節(jié)溶液pH值為4.0，加入85 %的甘油40 . Og、無(wú)水乙醇45 . Og，定容至 2000ml，攬拌溶液至無(wú)色澄明液體;過(guò)濾，灌裝，燈檢即得成品。
[002引對(duì)比實(shí)施例1:
[0029] 向燒杯中加入預(yù)冷至室溫的注射用水300ml，加入處方量的甘精膜島素3.63g，W 構(gòu)祿酸調(diào)節(jié)溶液抑至3.8，使其完全溶解，后加入100gPEG400，攬拌混合均勻，于4°C低溫下 攬拌放置12h，升溫至室溫，加入處方量的氯化鋒0.188g、間甲酪2.7g，攬拌均勻，W構(gòu)祿酸 調(diào)節(jié)溶液抑至4.0，