一種用于治療帕金森病的藥物的制作方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及一種中藥，具體涉及一種用于治療帕金森病的藥物。
【背景技術(shù)】
[0002] 帕金森病(Parkinson's disease，PD)又稱(chēng)震顫麻痹，是一種常見(jiàn)的神經(jīng)系統(tǒng)變性 疾病。帕金森病最主要的病理改變是中腦黑質(zhì)多巴胺(dopamine，DA)能神經(jīng)元的變性死亡， 由此而引起紋狀體DA含量顯著性減少而致病。導(dǎo)致這一病理改變的確切病因目前仍不清 楚，遺傳因素、環(huán)境因素、年齡老化、氧化應(yīng)激等均可能參與PD多巴胺能神經(jīng)元的變性死亡 過(guò)程。主要癥狀特征有進(jìn)行性運(yùn)動(dòng)徐緩、肌肉強(qiáng)直及震顫等。引起震顫的病因有腦動(dòng)脈硬 化、顱腦外傷、腦炎、一氧化碳、二硫化碳、錳、汞、氰化物以及某些藥物中毒等。帕金森病是 發(fā)生于中年以上的中樞神經(jīng)系統(tǒng)變性疾病，老年人多見(jiàn)，大多于50歲后發(fā)病，平均發(fā)病年齡 為60歲左右，40歲以下起病的青年帕金森病較少見(jiàn)。我國(guó)65歲以上人群PD的患病率大約是 1.7%。大部分帕金森病患者為散發(fā)病例，僅有不到10%的患者有家族史。本病男性多于女 性，起病緩慢，病程可達(dá)數(shù)十年。
[0003] 震顫麻痹屬中醫(yī)的"震顫"、"振掉"、"肝風(fēng)"等范疇。
[0004] 病因
[0005] ①年齡老化
[0006] PD的發(fā)病率和患病率均隨年齡的增高而增加。PD多在60歲以上發(fā)病，這提示衰老 與發(fā)病有關(guān)。資料表明隨年齡增長(zhǎng)，正常成年人腦內(nèi)黑質(zhì)多巴胺能神經(jīng)元會(huì)漸進(jìn)性減少。但 65歲以上老年人中ro的患病率并不高，因此，年齡老化只是ro發(fā)病的危險(xiǎn)因素之一。
[0007]②遺傳因素
[0008] 遺傳因素在ro發(fā)病機(jī)制中的作用越來(lái)越受到學(xué)者們的重視。自90年代后期第一個(gè) 帕金森病致病基因 α_突觸核蛋白（a-SynuClein，PARKl)的發(fā)現(xiàn)以來(lái)，目前至少有6個(gè)致病基 因與家族性帕金森病相關(guān)。但帕金森病中僅5~10%有家族史，大部分還是散發(fā)病例。遺傳 因素也只是ro發(fā)病的因素之一。
[0009] ③環(huán)境因素
[0010] 20世紀(jì)80年代美國(guó)學(xué)者Langston等發(fā)現(xiàn)一些吸毒者會(huì)快速出現(xiàn)典型的帕金森病 樣癥狀，且對(duì)左旋多巴制劑有效。研究發(fā)現(xiàn)，吸毒者吸食的合成海洛因中含有一種1-甲基-4 苯基-1，2，3，6-四氫吡啶(MPTP)的嗜神經(jīng)毒性物質(zhì)。該物質(zhì)在腦內(nèi)轉(zhuǎn)化為高毒性的1 -甲基-4苯基-吡啶離子MPP+，并選擇性的進(jìn)入黑質(zhì)多巴胺能神經(jīng)元內(nèi)，抑制線(xiàn)粒體呼吸鏈復(fù)合物I 活性，促發(fā)氧化應(yīng)激反應(yīng)，從而導(dǎo)致多巴胺能神經(jīng)元的變性死亡。由此學(xué)者們提出，線(xiàn)粒體 功能障礙可能是ro的致病因素之一。在后續(xù)的研究中人們也證實(shí)了原發(fā)性ro患者線(xiàn)粒體呼 吸鏈復(fù)合物I活性在黑質(zhì)內(nèi)有選擇性的下降。一些除草劑、殺蟲(chóng)劑的化學(xué)結(jié)構(gòu)與MPTP相似。 隨著MPTP的發(fā)現(xiàn)，人們意識(shí)到環(huán)境中一些類(lèi)似MPTP的化學(xué)物質(zhì)有可能是PD的致病因素之 一。但是在眾多暴露于MPTP的吸毒者中僅少數(shù)發(fā)病，提示PD可能是多種因素共同作用下的 結(jié)果。
[0011] ④其他
[0012] 除了年齡老化、遺傳因素外，腦外傷、吸煙、飲咖啡等因素也可能增加或降低罹患 ro的危險(xiǎn)性。吸煙與ro的發(fā)生呈負(fù)相關(guān)，這在多項(xiàng)研究中均得到了一致的結(jié)論。咖啡因也具 有類(lèi)似的保護(hù)作用。嚴(yán)重的腦外傷則可能增加患ro的風(fēng)險(xiǎn)。
[0013] 臨床表現(xiàn)
[0014]帕金森病起病隱襲，進(jìn)展緩慢。首發(fā)癥狀通常是一側(cè)肢體的震顫或活動(dòng)笨拙，進(jìn)而 累及對(duì)側(cè)肢體。臨床上主要表現(xiàn)為靜止性震顫、運(yùn)動(dòng)遲緩、肌強(qiáng)直和姿勢(shì)步態(tài)障礙。近年來(lái) 人們?cè)絹?lái)越多的注意到抑郁、便秘和睡眠障礙等非運(yùn)動(dòng)癥狀也是帕金森病患者常見(jiàn)的主 訴，它們對(duì)患者生活質(zhì)量的影響甚至超過(guò)運(yùn)動(dòng)癥狀。
[0015] ①靜止性震顫（static tremor)
[0016] 約70%的患者以震顫為首發(fā)癥狀，多始于一側(cè)上肢遠(yuǎn)端，靜止時(shí)出現(xiàn)或明顯，隨意 運(yùn)動(dòng)時(shí)減輕或停止，精神緊張時(shí)加劇，入睡后消失。手部靜止性震顫在行走時(shí)加重。典型的 表現(xiàn)是頻率為4~6Hz的"搓丸樣"震顫。部分患者可合并姿勢(shì)性震顫。患者典型的主訴為： "我的一只手經(jīng)常抖動(dòng)，越是放著不動(dòng)越抖得厲害，干活拿東西的時(shí)候反倒不抖了。遇到生 人或激動(dòng)的時(shí)候也抖得厲害，睡著了就不抖了。"
[0017] ②肌強(qiáng)直(rigidity)
[0018] 檢查者活動(dòng)患者的肢體、頸部或軀干時(shí)可覺(jué)察到有明顯的阻力，這種阻力的增加 呈現(xiàn)各方向均勻一致的特點(diǎn)，類(lèi)似彎曲軟鉛管的感覺(jué)，故稱(chēng)為"鉛管樣強(qiáng)直"（lead-pipe rigidity)?；颊吆喜⒂兄w震顫時(shí)，可在均勻阻力中出現(xiàn)斷續(xù)停頓，如轉(zhuǎn)動(dòng)齒輪，故稱(chēng)"齒 輪樣強(qiáng)直"（cogwheel rigidity)?；颊叩湫偷闹髟V為"我的肢體發(fā)僵發(fā)硬。"在疾病的早期， 有時(shí)肌強(qiáng)直不易察覺(jué)到，此時(shí)可讓患者主動(dòng)活動(dòng)一側(cè)肢體，被動(dòng)活動(dòng)的患側(cè)肢體肌張力會(huì) 增加。
[0019] ③運(yùn)動(dòng)遲緩（bradykinesia)
[0020] 運(yùn)動(dòng)遲緩指動(dòng)作變慢，始動(dòng)困難，主動(dòng)運(yùn)動(dòng)喪失?；颊叩倪\(yùn)動(dòng)幅度會(huì)減少，尤其是 重復(fù)運(yùn)動(dòng)時(shí)。根據(jù)受累部位的不同運(yùn)動(dòng)遲緩可表現(xiàn)在多個(gè)方面。面部表情動(dòng)作減少，瞬目減 少稱(chēng)為面具臉(masked face)。說(shuō)話(huà)聲音單調(diào)低沉、吐字欠清。寫(xiě)字可變慢變小，稱(chēng)為"小寫(xiě) 征"（micrographia)。洗漱、穿衣和其他精細(xì)動(dòng)作可變的笨拙、不靈活。行走的速度變慢，常 曳行，手臂擺動(dòng)幅度會(huì)逐漸減少甚至消失。步距變小。因不能主動(dòng)吞咽至唾液不能咽下而出 現(xiàn)流涎。夜間可出現(xiàn)翻身困難。在疾病的早期，患者常常將運(yùn)動(dòng)遲緩誤認(rèn)為是無(wú)力，且常因 一側(cè)肢體的酸脹無(wú)力而誤診為腦血管疾病或頸椎病。因此，當(dāng)患者緩慢出現(xiàn)一側(cè)肢體的無(wú) 力，且伴有肌張力的增高時(shí)應(yīng)警惕帕金森病的可能。早期患者的典型主訴為："我最近發(fā)現(xiàn) 自己的右手(或左手)不得勁，不如以前利落，寫(xiě)字不像以前那么漂亮了，打雞蛋的時(shí)候覺(jué)得 右手不聽(tīng)使喚，不如另一只手靈活。走路的時(shí)候覺(jué)得右腿(或左腿)發(fā)沉，似乎有點(diǎn)拖拉。" [0021 ]④姿勢(shì)步態(tài)障礙
[0022]姿勢(shì)反射消失往往在疾病的中晚期出現(xiàn)，患者不易維持身體的平衡，稍不平整的 路面即有可能跌倒?；颊叩湫偷闹髟V為"我很怕自己一個(gè)人走路，別人稍一碰我或路上有個(gè) 小石子都能把我泮倒，最近我摔了好幾次了，以至于我現(xiàn)在走路很小心。"姿勢(shì)反射可通過(guò) 后拉試驗(yàn)來(lái)檢測(cè)。檢查者站在患者的背后，囑患者做好準(zhǔn)備后牽拉其雙肩。正常人能在后退 一步之內(nèi)恢復(fù)正常直立。而姿勢(shì)反射消失的患者往往要后退三步以上或是需人攙扶才能直 立。Η)患者行走時(shí)常常會(huì)越走越快，不易至步，稱(chēng)為慌張步態(tài)(festinating gait)。患者典 型的主訴為："我經(jīng)常越走越快，止不住步。"晚期帕金森病患者可出現(xiàn)凍結(jié)現(xiàn)象，表現(xiàn)為行 走時(shí)突然出現(xiàn)短暫的不能邁步，雙足似乎粘在地上，須停頓數(shù)秒鐘后才能再繼續(xù)前行或無(wú) 法再次啟動(dòng)。凍結(jié)現(xiàn)象常見(jiàn)于開(kāi)始行走時(shí)(始動(dòng)困難），轉(zhuǎn)身，接近目標(biāo)時(shí)，或擔(dān)心不能越過(guò) 已知的障礙物時(shí)，如穿過(guò)旋轉(zhuǎn)門(mén)?；颊叩湫偷闹髟V為："起身剛要走路時(shí)常要停頓幾秒才能 走的起來(lái)，有時(shí)候走著走著突然就邁不開(kāi)步了，尤其是在轉(zhuǎn)彎或是看見(jiàn)前面有東西擋著路 的時(shí)候。"
[0023] ⑤非運(yùn)動(dòng)癥狀
[0024]帕金森病患者除了震顫和行動(dòng)遲緩等運(yùn)動(dòng)癥狀外，還可出現(xiàn)情緒低落、焦慮、睡眠 障礙、認(rèn)知障礙等非運(yùn)動(dòng)癥狀。疲勞感也是帕金森病常見(jiàn)的非運(yùn)動(dòng)癥狀。患者典型的主訴 為："我感覺(jué)身體很疲乏，無(wú)力;睡眠差，經(jīng)常睡不著;大便費(fèi)勁，好幾天一次;情緒不好，總是 高興不起來(lái);記性差，腦子反應(yīng)慢。"
[0025]藥物治療
[0026]①抗膽堿能藥物:主要是通過(guò)抑制腦內(nèi)乙酰膽堿的活性，相應(yīng)提高多巴胺效應(yīng)。臨 床常用的是鹽酸苯海索。此外有開(kāi)馬君、苯甲托品、東莨菪堿等。主要適用于震顫明顯且年 齡較輕的患者。老年患者慎用，狹角型青光眼及前列腺肥大患者禁用。
[0027]②金剛烷胺：可促進(jìn)多巴胺在神經(jīng)末梢的合成和釋放，阻止其重吸收。對(duì)少動(dòng)、僵 直、震顫均有輕度改善作用，對(duì)異動(dòng)癥可能有效。腎功能不全、癲癇、嚴(yán)重胃潰瘍、肝病患者 慎用。
[0028] ③單胺氧化酶Β (ΜΑ0-Β)抑制劑：通過(guò)不可逆地抑制腦內(nèi)ΜΑ0-Β，阻斷多巴胺的降 解，相對(duì)增加多巴胺含量而達(dá)到治療的目的。ΜΑ0-Β抑制劑可單藥治療新發(fā)、年輕的帕金森 病患者，也可輔助復(fù)方左旋多巴治療中晚期患者。它可能具有神經(jīng)保護(hù)作用，因此原則上推 薦早期使用。ΜΑ0-Β抑制劑包括司來(lái)吉蘭和雷沙吉蘭。晚上使用易引起失眠，故建議早、中服 用。胃潰瘍者慎用，禁與5-羥色胺再攝取抑制劑(SSRI)合用。
[0029]④DR激動(dòng)劑:可直接刺激多巴胺受體而發(fā)揮作用。目前臨床常用的是非麥角類(lèi)DR 激動(dòng)劑。適用于早期帕金森病患者，也可與復(fù)方左旋多巴聯(lián)用治療中晚期患者。年輕患者病 程初期首選ΜΑ0-Β抑制劑或DR激動(dòng)劑。激動(dòng)劑均應(yīng)從小劑量開(kāi)始，逐漸加量。使用激動(dòng)劑癥 狀波動(dòng)和異動(dòng)癥的發(fā)生率低，但體位性低血壓和精神癥狀發(fā)生率較高。常見(jiàn)的副作用