經(jīng)口紫外線抗性提高劑的制作方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及通過經(jīng)口攝取來使皮膚的紫外線抗性提高的經(jīng)口紫外線抗性提高劑。
【背景技術(shù)】
[0002] 近年來，臭氧層的減少成為一個主要因素，由增加的紫外線造成的皮膚病成為問 題。例如，暴露于紫外線會引起皮膚的紅斑或浮腫的產(chǎn)生、色素沉淀的形成、黃褐斑或雀斑 的惡化、角質(zhì)層水分量的減少、皮膚屏障機能的降低、皮膚彈性的降低或者伴隨于此的皺紋 的形成、光線性彈力纖維病或頸部菱形皮膚等的光老化，進一步還會引起皮膚腫瘤。
[0003] 對于這些由紫外線造成的皮膚病，嘗試不用現(xiàn)有的外用劑進行治療或預(yù)防，而是 通過原材料的經(jīng)口攝取來提高皮膚對紫外線的抵抗力。例如，報告了在將乳桿菌屬菌經(jīng)口 攝取的情況下會抑制由紫外線照射而造成的皮膚屏障機能的損傷(專利文獻1)。另外，報告 了在經(jīng)口攝取在類胡蘿卜素中配合彈性蛋白或神經(jīng)酰胺而成的組合物的情況下，能夠有效 地抑制由紫外線誘發(fā)的皮膚的紅斑(專利文獻2)。
[0004] 作為葡萄糖酸酐的葡萄糖酸-S-內(nèi)酯(GDL)是將葡萄糖的1位的羥基取代為酮的糖 內(nèi)酯。葡萄糖酸-S-內(nèi)酯在生物體內(nèi)通過葡萄糖-1-脫氫酶的作用由葡萄糖轉(zhuǎn)化的，并且其 6_磷酸衍生物也是磷酸戊糖循環(huán)的代謝中間體。葡萄糖酸內(nèi)酯以及葡萄糖酸在我國都 被指定為醫(yī)藥品、食品添加物，可以作為穩(wěn)定化劑、矯味劑、pH調(diào)節(jié)劑、粘結(jié)劑、酸味料、膨脹 劑、豆腐的凝固劑等使用。
[0005] 另外，近年來，報告了通過將葡萄糖酸涂抹于皮膚上，從而促進IGF-1分泌，并且發(fā) 揮生發(fā)促進、皮膚的皺紋、松弛的減輕等效果(專利文獻3)。另外，報告了通過將葡萄糖酸- S-內(nèi)酯涂抹于小鼠皮膚上，使皮膚表面傾向于酸性側(cè)，強化了角質(zhì)層結(jié)構(gòu)，并且提高了屏障 機能等(非專利文獻1)。
[0006] 然而，一直以來還未知在將葡萄糖酸-S-內(nèi)酯經(jīng)口攝取的情況下對于由紫外線造 成的皮膚病有怎樣的效果。
[0007] [專利文獻1]日本特開2008-179601號公報 [0008][專利文獻2]日本特開2004-229611號公報 [0009][專利文獻3]日本特開2008-100943號公報
[0010] [非專利文獻 1]Journal of investigative dermatology 2010;130:500-510

【發(fā)明內(nèi)容】

[0011] 本發(fā)明涉及以下的1)~4)。
[0012] 1) -種經(jīng)口紫外線抗性提高劑，其中，以葡萄糖酸-S-內(nèi)酯為有效成分。
[0013] 2)-種非治療性紫外線抗性提高方法，其中，將有效量的葡萄糖酸-S-內(nèi)酯經(jīng)口給 藥或攝取。
[0014] 3)葡萄糖酸-S-內(nèi)酯在用于制造經(jīng)口紫外線抗性提高劑中的用途。
[0015] 4)-種紫外線抗性提高方法，其中，將有效量的葡萄糖酸-S-內(nèi)酯經(jīng)口給藥或攝 取。
【附圖說明】
[0016]圖1是表示葡萄糖酸-S-內(nèi)酯的紫外線誘導(dǎo)紅斑和色素沉淀抑制效果的圖。
[0017]圖2是表示葡萄糖酸-S-內(nèi)酯的抗炎癥(炎癥性細(xì)胞因子抑制)效果的圖。
[0018] 圖3是表示葡萄糖酸-S-內(nèi)酯的抗炎癥(淋巴細(xì)胞浸潤有關(guān)的粘附因子抑制）效果 的圖。
[0019] 圖4是表示葡萄糖酸-S-內(nèi)酯的黑色素合成相關(guān)分子抑制效果。
[0020] 圖5是表示葡萄糖酸-S-內(nèi)酯的增殖相關(guān)分子抑制效果的圖。
[0021]圖6是表示葡萄糖酸-S-內(nèi)酯的真皮變性相關(guān)分子抑制效果的圖。
[0022]圖7是表示葡萄糖酸-S-內(nèi)酯的色素沉淀抑制效果的圖。
[0023]圖8是表示葡萄糖酸-S-內(nèi)酯的皮膚屏障機能降低抑制效果的圖。
[0024]圖9是表示葡萄糖酸-S-內(nèi)酯的角質(zhì)層水分量降低抑制效果的圖。
[0025]圖10是表示葡萄糖酸-S-內(nèi)酯的皮膚彈性降低抑制效果的圖。
[0026]圖11是表示人體試驗中葡萄糖酸-S-內(nèi)酯的紫外線抗性提高、UVB誘導(dǎo)紅斑以及色 素沉淀抑制效果的圖。
[0027]圖12是表示人體試驗中葡萄糖酸-S-內(nèi)酯和維生素劑組合的配方的紫外線抗性提 高、紫外線誘導(dǎo)紅斑以及色素沉淀抑制效果的圖。
【具體實施方式】
[0028]本發(fā)明涉及提供一種通過經(jīng)口攝取能夠提高皮膚對紫外線抵抗力、并且能夠減輕 或抑制由暴露于紫外線而產(chǎn)生的皮膚的損傷的經(jīng)口紫外線抗性提高劑。進一步，涉及提供 一種非治療性紫外線抗性提高方法，其中，將該紫外線抗性提高劑經(jīng)口給藥或攝取。
[0029] 本發(fā)明者們對于提高皮膚的紫外線抗性的能夠經(jīng)口攝取的原材料進行了研究。其 結(jié)果發(fā)現(xiàn)，在將葡萄糖酸-S-內(nèi)酯經(jīng)口攝取的情況下，可以抑制由暴露于紫外線造成的皮膚 紅斑的發(fā)病以及表皮肥厚。進一步，發(fā)現(xiàn)可以抑制由該紫外線而表達誘導(dǎo)的炎癥相關(guān)分子、 黑色素合成相關(guān)分子、增殖相關(guān)分子、以及真皮變性相關(guān)因子的表達，并且葡萄糖酸-S-內(nèi) 酯作為經(jīng)口紫外線抗性提高劑有用。
[0030] 本發(fā)明的紫外線抗性提高劑等通過經(jīng)口攝取，對例如紫外線暴露于皮膚而產(chǎn)生的 紅斑或浮腫等皮膚的炎癥、色素沉淀的形成、黃褐斑或雀斑的惡化、角質(zhì)層水分量的減少、 皮膚屏障機能的降低、皮膚彈性的降低或者伴隨于其的皺紋的形成、光線性彈力纖維病或 頸部菱形皮膚、皮膚腫瘤等各種皮膚病、光老化的減輕或抑制有效。
[0031] 在本發(fā)明的紫外線抗性提高劑中使用的葡萄糖酸-S-內(nèi)酯（葡萄糖酸-1，5_內(nèi)酯） 是從葡萄糖酸中脫去1分子的水而成的分子內(nèi)酯。如果將葡萄糖酸-S-內(nèi)酯溶解于水中，則 慢慢變化為葡萄糖酸，達成葡萄糖酸-S-內(nèi)酯和葡萄糖酸的平衡狀態(tài)。因此，在本發(fā)明中，優(yōu) 選為葡萄糖酸-S-內(nèi)酯，但是也可以使用葡萄糖酸。在使用葡萄糖酸的情況下，可以使用葡 萄糖酸的非毒性鹽，作為這樣的鹽，例如可以列舉與鈉和鉀這樣的堿金屬的鹽、與鈣和鎂這 樣的堿土金屬的鹽。
[0032] 葡萄糖酸-S-內(nèi)酯或者葡萄糖酸可以通過公知的方法，例如在有機溶劑存在下使 用鈀催化劑使葡萄糖與分子狀氧一起進行反應(yīng)來進行制作（日本特開昭55-40606號公報）。 另外，可以利用某種的霉（Penicillium luteum purpurogenum、產(chǎn)黃青霉（Penicillium chrysogenum)、黑曲霉（Aspergillus niger)等）或者細(xì)菌（Bacterium suboxydans、 Bacterium puridum)使葡萄糖發(fā)酵氧化由此制造葡萄糖酸液，通過將該葡萄糖酸液減壓濃 縮可以制造匍萄糖酸-5-內(nèi)酯(第8版食品添加物法定書解說書(廣川書店））。進一步，匍萄 糖酸-S-內(nèi)酯或者葡萄糖酸可以購入作為醫(yī)藥品添加物、食品添加物等流通的市售品來使 用。
[0033]如后述實施例所示，在人經(jīng)口攝取葡萄糖酸-S-內(nèi)酯之后，對皮膚照射紫外線的情 況下，可以抑制由該紫外線照射引起的皮膚紅斑的發(fā)病以及色素沉淀。另外，在小鼠經(jīng)口攝 取葡萄糖酸-S-內(nèi)酯之后，對皮膚進行紫外線照射的情況下，可以抑制由該紫外線引起的表 達誘導(dǎo)的炎癥相關(guān)分子（IL-10、IL-6、GM-CSF、TNFa、C0X-2、TLR3、S0CS3、VCAM-1、I CAM-1、內(nèi) 皮細(xì)胞選擇素 (E-selectin))、黑色素合成相關(guān)分子(￡0價、〇-1(^、1正、？6?2、邪？）、增殖相 關(guān)分子(PCNA或CyclinD)、真皮變性相關(guān)因子(膠原酶(麗P13)、明膠酶(麗P2、MMP9)、膜型 MMP(MMP14))的表達。
[0034]如果對皮膚照射紫外線，則IL-1P或IL_6、TNFa等炎癥性細(xì)胞因子的表達上升，誘 導(dǎo)了C0X-2的表達。其結(jié)果，產(chǎn)生了前列腺素 E2(PGE2)，血管擴張，血流增加，由此在皮膚上 出現(xiàn)紅斑。另外，與炎癥性細(xì)胞因子一起由于紫外線照射由角質(zhì)形成細(xì)胞產(chǎn)生了內(nèi)皮素 (EDN1)或SCF、LIF、FGF2、HGF、GM-CFS等，與黑素細(xì)胞的細(xì)胞膜上的受體(例如，c-Ki t: SCF受 體）結(jié)合，促進了黑色素合成（Pigment Cell Research.2004;18:2-12、The FASEB Journal. 2007; 21:976-994)。這樣由于照射紫外線而促進了黑色素合成的結(jié)果，在皮膚上 引起色素沉淀。另外，由于紫外線照射還誘導(dǎo)了PCNA或細(xì)胞周期蛋白Dl(Cyclin D1)等與 DNA合成或細(xì)胞周期相關(guān)的增殖相關(guān)分子的表達，激活了細(xì)胞增殖，引起表皮的肥厚。伴隨 于此，引起皮膚屏障機能的降低或角質(zhì)層水分量的降低。另一方面，由于紫外線照射而誘導(dǎo) 的MMP(基質(zhì)金屬蛋白酶(matrix metalloproteinase))分解膠原蛋白或彈性蛋白等真皮基 質(zhì)。由此，由于慢性的紫外線照射會引起皮膚彈性的降低或伴隨于此的皺紋的形成等所謂 的光老化。進一步，由于紫外線會誘導(dǎo)DNA損傷，如果該修復(fù)沒有正常地進行而發(fā)生細(xì)胞增 殖，則導(dǎo)致皮膚腫瘤。
[0035] 因此，通過葡萄糖酸-S-內(nèi)酯的經(jīng)口攝取，從而抑制了所述炎癥相關(guān)分子、黑色素 合成相關(guān)分子、增殖相關(guān)分子以及真皮變性相關(guān)分子的表達，這顯示了葡萄糖酸-S-內(nèi)酯對 減輕或抑制由暴露于紫外線而誘發(fā)的皮膚的紅斑或浮腫等皮膚的炎癥、色素沉淀、