一種穩(wěn)定的鹽酸阿扎司瓊注射用藥物組合物的制作方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明屬于醫(yī)藥制劑技術(shù)領(lǐng)域，具體設(shè)及一種穩(wěn)定的鹽酸阿扎司瓊注射用藥物組 合物。
【背景技術(shù)】
[0002] 嘔吐是機體的保護性反射，可由多種因素誘發(fā)。其中，惡屯、嘔吐是腫瘤化療最常見 不良反應(yīng)之一，按發(fā)生時間可分為預(yù)期性、急性和延遲性3大類。人類嘔吐化學感受器觸發(fā) 區(qū)(；油61]1〇'6。邱tor trigger zone,CTZ)位于延髓背面級后區(qū)（the area postrema，AP)內(nèi)， 與迷走神經(jīng)背核鄰近，比如順銷刺激后5-HT、P物質(zhì)等經(jīng)血液循環(huán)至AP區(qū)可W刺激CT巧植 嘔吐。
[0003] 鹽酸阿扎司瓊，化學名為N-( 1-氮雜雙環(huán)2，2，2辛-8-基)-6-氯-4-甲基-3-氧代-3， 4-二氨-2H-1，4-苯并惡嗦-8-甲酯胺鹽酸鹽，是一種無色或幾乎無色的澄明水溶液，分子 式:Cl?也〇C1N3〇3 ?肥1，適用于細胞毒類藥物引起的惡屯、，嘔吐和婦科手術(shù)及外科手術(shù)引起 的惡屯、、嘔吐。
[0004] 國家標準(YBH08912004-2015Z川欠載的鹽酸阿扎司瓊氯化鋼注射液質(zhì)量標準中， 規(guī)定注射液的pH值范圍為3.2~5.5，并將鹽酸阿扎司瓊氯化鋼注射液有關(guān)物質(zhì)限定為總雜 質(zhì)< 1.0%。鹽酸阿扎司瓊注射液為無色或幾乎無色的澄明溶液，由于鹽酸阿扎司瓊具有對 光敏感、高溫易降解、水溶液抑不穩(wěn)定、易氧化的特點，導(dǎo)致本品在生產(chǎn)高溫滅菌、運輸和膽 存過程中容易出現(xiàn)W下問題:第一，溶液pH值極不穩(wěn)定，導(dǎo)致pH值檢查項不合格。第二，經(jīng)過 高溫滅菌后產(chǎn)品有關(guān)物質(zhì)檢查超過標準規(guī)定的1.0%不合格。影響了鹽酸阿扎司瓊氯化鋼 注射液的生產(chǎn)和臨床應(yīng)用，給臨床用藥和推廣帶來不便。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0005] 本發(fā)明的目的在于克服現(xiàn)有技術(shù)的缺點，提供一種穩(wěn)定的鹽酸阿扎司瓊注射用藥 物組合物。
[0006] 本發(fā)明的目的通過W下技術(shù)方案來實現(xiàn):一種穩(wěn)定的鹽酸阿扎司瓊注射用藥物組 合物，將鹽酸阿扎司瓊、氯化鋼溶于注射用水，加入抑緩沖液、抗氧化劑，并調(diào)節(jié)抑值至3.8 ~4.1，充氮氣保護并滅菌制成的注射用藥用組合物。
[0007] 進一步地，所述注射用藥物組合物中鹽酸阿扎司瓊的含量為1~lOOmg/lOOml。
[000引進一步地，所述注射用藥物組合物中氯化鋼的含量為0.9g/100ml。
[0009] 進一步地，所述抑緩沖劑為憐酸鹽、巧樣酸鹽、醋酸鹽、碳酸鹽、酒石酸鹽和乳酸鹽 中的一種或多種的組合。
[0010] 進一步地，注射用藥物組合物中pH緩沖劑的含量為0.01~500mg/100ml。
[0011] 進一步地，所述抗氧化劑為亞硫酸氨鋼、亞硫酸鋼或氨基酸中的一種或多種的組 厶 1=1 O
[0012] 進一步地，注射用藥物組合物中抗氧化劑的含量為0.01~500mg/100ml。
[0013] 進一步地，所述滅菌為l〇〇°C熱壓滅菌10~45min、115°C熱壓滅菌10~45min或121 °(3熱壓滅菌8~15min中的任意一種方式。
[0014] 本發(fā)明的注射用藥物組合物為無色或幾乎無色的澄明液體。
[0015] 鑒別：（1)取本品，作為供試品溶液;另取鹽酸阿扎司瓊為對照品，加水溶解并稀釋 制成每1ml中約含20化g的溶液，作為對照品溶液。照薄層色譜法（中國藥典2010年版二部附 錄VB)試驗，量取供試品溶液與對照品溶液各化1，分別點于同一硅膠GF2日4薄層板(GF254-0.5%CMC化-1%化OH)上，W乙酸乙醋-乙醇-氨試液(9:4:4)為展開劑，展開后，驚干，置紫 外燈光（254nm)下檢視。供試品溶液所顯主斑點的位置和顏色應(yīng)與對照品溶液的主斑點相 同。
[0016] (2)取本品適量，用水稀釋制成每1ml中約含鹽酸阿扎司瓊IOiig的溶液，照紫外-可 見分光光度法（中國藥典2010年版二部附錄IVA)測定，在220nm與305nm的波長處有最大吸 收，在282nm的波長處有最小吸收。
[0017] (3)本品顯氯化物的鑒別反應(yīng)(中國藥典2010年版二部附錄III)
[001引檢查:pH值，應(yīng)為3.2-5.5(中國藥典2010年版二部附錄VI H)。
[0019] 顏色:取本品，依法檢查（中國藥典2010年版二部附錄IX A第一法），與黃色1號標 準比色液比較，不得更深。
[0020] 有關(guān)物質(zhì)：避光操作。取本品適量（約相當于含鹽酸阿扎司瓊5mg)，置80°C水浴上 蒸干，放冷，加流動相溶解并稀釋制成每1ml中含鹽酸阿扎司瓊50化g的溶液，作為供試品溶 液;精密量取適量，用流動相定量稀釋制成每1ml中含鹽酸阿扎司瓊扣g的溶液，作為對照溶 液。照含量測定項下的色譜條件，取對照溶液20iU注入液相色譜儀，調(diào)節(jié)檢測靈敏度，使主 成分色譜峰的峰高約為滿量程的20 %。再精密量取供試品溶液與對照溶液各20iU，分別注 入液相色譜儀，記錄色譜圖至主成分峰保留時間的2倍。供試品溶液的色譜圖中如有雜質(zhì) 峰，各雜質(zhì)峰面積的和不得大于對照溶液主峰面積(1.0% )。
[0021] 重金屬:精密量取本品25ml，置水浴蒸干后，依法檢查（中國藥典2010年版二部附 錄VIII H第二法），含重金屬不得過千萬分之=。
[0022] 細菌內(nèi)毒素:取本品，依法檢查（中國藥典2010年版二部附錄XI E)，每1ml中含內(nèi) 毒素的量應(yīng)小于0.50抓。
[0023] 其他:應(yīng)符合注射劑項下有關(guān)的各項規(guī)定（中國藥典2010年版二部附錄I B)。
[0024] 含量測定:鹽酸阿扎司瓊照高效液相色譜法（中國藥典2010年版二部附錄V D)測 定。
[0025] 色譜條件與系統(tǒng)適用性試驗：用十八烷基硅烷鍵合硅膠為填充劑；WO.03%憐酸 二氨鋼溶液-甲醇(63:37)(用憐酸調(diào)節(jié)pH值至3.0±0.1)為流動相;檢測波長為330nm。理論 板數(shù)按鹽酸阿扎司瓊峰計算不低于1400。
[0026] 測定法:避光操作。精密量取本品適量，用流動相定量稀釋制成每1ml中約含鹽酸 阿扎司瓊10化g的溶液，精密量取20iU注入液相色譜儀，記錄色譜圖；另取鹽酸阿扎司瓊對 照品適量，精密稱定，加流動相溶解并定量稀釋制成每1ml中約含10化g的溶液，同法測定。 按外標法W峰面積計算，即得。
[0027] 氯化鋼:精密量取本品IOml，加水30ml，加2 %糊精溶液5ml、2.5 %棚砂溶液2ml與 巧光黃指示劑5-8滴，用硝酸銀滴定液(O.lmol/L)滴定。每1ml硝酸銀滴定液(O.lmol/L)相 當于5.844mg 的NaCl。
[0028] 本發(fā)明具有W下優(yōu)點：鹽酸阿扎司瓊具有對光敏感，高溫易降解，水溶液pH值不穩(wěn) 定、易氧化的特點，本發(fā)明選擇抑值3.8~4.巧最佳抑值，且在注射液中加入了抑緩沖劑和 抗氧化劑，使本產(chǎn)品的穩(wěn)定性更好，特別是解決了鹽酸阿扎司瓊注射液采用現(xiàn)有技術(shù)產(chǎn)品 在進行高溫滅菌和膽存過程中出現(xiàn)pH值下降、溶液變色、降解物質(zhì)檢查不合格的問題，使產(chǎn) 品質(zhì)量更高、有效期長;本發(fā)明制備鹽酸阿扎司瓊注射用藥物組合物的方法操作簡單、制備 方便、成本低、適用于工業(yè)化大規(guī)模生產(chǎn)。
【具體實施方式】
[0029] 下面結(jié)合實施例對本發(fā)明做進一步的描述，本發(fā)明的保護范圍不局限于W下所 述。
[0030] 實施例1:
[0031] -種穩(wěn)定的鹽酸阿扎司瓊注射用藥物組合物，將鹽酸阿扎司瓊、氯化鋼溶于注射 用水，加入抑緩沖液、抗氧化劑，并調(diào)節(jié)抑值至3.8,充氮氣保護并在100°C熱壓滅菌IOmin制 成的注射用藥用組合物。所述注射用藥物組合物中鹽酸阿扎司瓊的含量為Img/lOOml;注射 用藥物組合物中氯化鋼的含量為0.9g/100ml;抑緩沖劑為醋酸鋼，注射用藥物組合物中pH 緩沖劑的含量為O.Olmg/lOOml;抗氧化劑為亞硫酸氨鋼，注射用藥物組合物中抗氧化劑的 含量為 O.Olmg/lOOml。
[0032] 實施例2:
[0033] -種穩(wěn)定的鹽酸阿扎司瓊注射用藥物組合物，將鹽酸阿扎司瓊、氯化鋼溶于注射 用水，加入抑緩沖液、抗氧化劑，并調(diào)節(jié)抑值至4.1，充氮氣保護并在100°C熱壓滅菌45min制 成的注射用藥用組合物。所述注射用藥物組合物中鹽酸阿扎司瓊的含量為lOOmg/lOOml;注 射用藥物組合物中氯化鋼的含量為〇.9g/100ml;pH緩沖劑為巧樣酸S鋼和醋酸鋼的混合 物，且重量比為1:1;注射用藥物組合物中抑緩沖劑的含量為500mg/100ml;抗氧化劑為亞硫 酸鋼和氨基酸的混合物，且重量比為2:1，注射用藥物組合物中抗氧化劑的含量為500mg/ 100mLo
[0034] 實施例3:
[0035] -種穩(wěn)定的鹽酸阿扎司瓊注射用藥物組合物，將鹽酸阿扎司瓊、氯化鋼溶于注射 用水，加入抑緩沖液、抗氧化劑，并調(diào)節(jié)pH值至4,充氮氣保護并在100°C熱壓滅菌30min制成 的注射用藥用組合物。所述注射用藥物組合物中鹽酸阿扎司瓊的含量為20mg/100ml;注射 用藥物組合物中氯化鋼的含量為0.9g/100ml;pH緩沖劑為碳酸氨鋼、酒石酸鋼和乳酸鋼的 混合物，且重量比為3:1:2;注射用藥物組合物中抑緩沖劑的含量為lOmg/lOOml;抗氧化劑 為亞硫酸氨鋼、亞硫酸鋼和氨基酸的混合物，且重量比為1:2: 3;注射用藥物組合物中抗氧 化劑的含量為lOmg/lOOml。
[0036] 實施例4:
[0037] -種穩(wěn)定的鹽酸阿扎司瓊注射用藥物組合物，將鹽酸阿扎司瓊、氯化鋼溶于注射 用水，加入抑緩沖液、抗氧化劑，并調(diào)節(jié)抑值至3.9,充氮氣保護并在115°C熱壓滅菌IOmin制 成的注射用藥用組合物。所述注射用藥物組合物中鹽酸阿扎司瓊的含量為45mg/100ml;注 射用藥物組合物中氯化鋼的含量為〇.9g/100ml;pH緩沖劑為憐酸二氨鋼、巧樣酸=鋼、醋酸 鋼和碳酸氨鋼的混合物，W任意比例混合;注射用藥物組合物中pH緩沖劑的含量為85mg/ 100ml;抗氧化劑為亞硫酸鋼;注射用藥物組合物中抗氧化劑的含量為130mg/100ml。
[003引實施例5:
[0039] -種穩(wěn)定的鹽酸阿扎司瓊注射用藥物組合物，將鹽酸阿扎司瓊、氯化鋼溶于注射 用