一種載有鹽酸阿霉素的溫敏自愈水凝膠及其制備方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明涉一種載有鹽酸阿霉素的溫敏自愈水凝膠及其制備方法，屬于藥物制劑領(lǐng)域。
【背景技術(shù)】
[0002]目前，腫瘤治療的主要手段為手術(shù)切除、放療和化療。在治療惡性腫瘤的過程中，大多數(shù)患者首先考慮的是通過手術(shù)切除盡可能多的腫瘤組織，但是手術(shù)的適應(yīng)癥僅限于早期腫瘤，對于腫瘤中后期出現(xiàn)的周圍浸潤或者遠處轉(zhuǎn)移，治療則需要輔助術(shù)前放療或化療，一部分患者還要在術(shù)后進行放、化療來進行鞏固性治療。然而在放、化療的過程當中，殘留的腫瘤細胞由于系統(tǒng)化療或者局部放療的給藥方式可能會引起腫瘤的復(fù)發(fā)或者轉(zhuǎn)移。因此，瘤內(nèi)注射的給藥方式可以實現(xiàn)抗腫瘤藥物抗癌活性的相對提高并有效防止癌癥的復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移。這種給藥方式可以降低系統(tǒng)藥物濃度、提高腫瘤部位的藥物濃度，在降低副作用的基礎(chǔ)上提高抗腫瘤作用。
[0003]原位凝膠又稱在體凝膠，在室溫下為液態(tài)，注射到用藥部位后，受到機體生理條件或其他環(huán)境因素的影響，即發(fā)生相轉(zhuǎn)變形成半固體凝膠狀態(tài)的制劑。目前研究最多的為殼聚糖/β_甘油磷酸鈉(β-glycerophosphate)溫敏原位凝膠系統(tǒng)，殼聚糖與β-甘油磷酸鈉的混合液在室溫下為液體狀態(tài)，在人體的生理溫度下，發(fā)生相轉(zhuǎn)變成為半固體凝膠。殼聚糖溫敏凝膠具有無毒、良好的生物相容性及可生物降解的優(yōu)點。該凝膠系統(tǒng)局部注射后，可在用藥部位形成藥物貯庫，有利于緩慢釋放藥物，延長藥物在注射部位存留的時間，增強藥效。然而，現(xiàn)有的瘤內(nèi)注射溫敏凝膠給藥系統(tǒng)還存在強度不夠，藥物突釋等問題。
[0004]自愈水凝膠是美國加州大學(xué)圣迭戈分校的生物工程學(xué)家發(fā)明的，可以使植入人體內(nèi)的水凝膠材料支架或藥物傳輸系統(tǒng)在反復(fù)受創(chuàng)后能自動愈合。有文獻報道，以殼聚糖為主要原料，通過簡單材料合成，制備出了具有自愈能力的水凝膠。目前的自愈凝膠主要是固體形態(tài)，只能通過手術(shù)埋植進行應(yīng)用，操作復(fù)雜。本發(fā)明通過合成一種兩端帶有苯甲醛基的聚乙二酉享(diabenzaldehyde-terminated telechelic polyethy leneglyco I, DF-PEG)，利用殼聚糖結(jié)構(gòu)中的氨基與聚乙二醇兩端的苯甲醛基進行酯化反應(yīng)，形成具有自愈性能的亞胺鍵，并與傳統(tǒng)殼聚糖/β_甘油磷酸鈉溫敏凝膠結(jié)合，制備出一種新型的可以注射的溫敏自愈水凝膠系統(tǒng)。該系統(tǒng)用于治療時可以避免創(chuàng)傷，更易操作，且更易被患者接受；同時改善了傳統(tǒng)溫敏凝膠強度弱，易突釋的缺點。
[0005]鹽酸阿霉素(Doxorubicin Hydrochloride，D0X)，又稱多柔比星，其作用機制主要是DOX分子嵌入DNA，抑制核酸的合成，是臨床常用的蒽環(huán)類抗惡性腫瘤抗生素，具有抗腫瘤譜廣、活性強及療效好等特點，但鹽酸阿霉素嚴重的毒副作用大大限制了其在化療中的應(yīng)用。本發(fā)明巧妙地將自愈性與溫敏凝膠系統(tǒng)相結(jié)合，以鹽酸阿霉素為藥物模型，通過簡單的物理混合將鹽酸阿霉素裝載在凝膠溶液中，直接注射到腫瘤部位，不需要通過外科手術(shù)埋植，簡單方便，且注射過程中破碎的水凝膠可以迅速實現(xiàn)自修復(fù)，將藥物“固定”在預(yù)期部位，再緩慢釋放，避免藥物突釋，達到治療目的。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0006]本發(fā)明的目的是為臨床提供一種實用方便、穩(wěn)定可靠的治療腫瘤的鹽酸阿霉素溫敏自愈水凝膠及其制備方法，旨在克服傳統(tǒng)溫敏凝膠所存在的機械強度弱及藥物突釋等不足。
[0007]為實現(xiàn)以上目的，本發(fā)明提供以下技術(shù)方案:
[0008]—種載有鹽酸阿霉素的溫敏自愈水凝膠及其制備方法，其特征在于該凝膠由殼聚糖、甘油磷酸鈉以及DF-PEG組成，通過物理混合裝載鹽酸阿霉素。
[0009]本發(fā)明提供的鹽酸阿霉素溫敏自愈水凝膠瘤內(nèi)注射制劑，其中DF-PEG是由PEG2000和對甲?；郊姿嵬ㄟ^酯化反應(yīng)合成，用量為1.0?2.0mg/mLo
[0010]本發(fā)明提供的鹽酸阿霉素溫敏自愈水凝膠瘤內(nèi)注射制劑，其中殼聚糖溶液為的殼聚糖冰醋酸水溶液，用量為10.0?15.0mg/mLo
[0011]本發(fā)明提供的鹽酸阿霉素溫敏自愈水凝膠瘤內(nèi)注射制劑，其中β-甘油磷酸鈉的用量為 10.0 ?20.0mg/mLo
[0012]本發(fā)明提供的鹽酸阿霉素溫敏自愈水凝膠瘤內(nèi)注射制劑，其制備方法主要包括以下幾個步驟:
[0013]⑴稱取一定量的PEG.。與對甲酰基苯甲酸，在1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亞胺鹽酸鹽(lEthyl3(3dimethyllaminopropyl)carbodiie hydrochlide，EDC.HCL)和4-二甲氨基卩比啶(4-dime thy laminopyr idine，DMAP)反應(yīng)條件下反應(yīng)18h，產(chǎn)物用乙醚沉淀后抽濾，反復(fù)操作三次，得到白色固體;用透析袋(MWC0:8000-14000)透析后得到DF-PEG。
[0014](2)將步驟(I)得到的DF-PEG溶于去離子水，超聲，配制成一定濃度的DF-PEG水溶液。
[0015](3)稱取一定量的殼聚糖，溶解于冰醋酸溶液中，配制成一定濃度的殼聚糖的冰醋酸水溶液，4°C儲存?zhèn)溆谩?br>[0016](4)稱取一定量的β-甘油磷酸鈉溶于去離子水中，配制成一定濃度的β-甘油磷酸鈉水溶液。
[0017](5)稱取一定量的鹽酸阿霉素于殼聚糖溶液中，攪拌使其完全溶解，向殼聚糖溶液中逐滴加入DF-PEG溶液，攪拌，冰浴條件下逐滴加入β_甘油磷酸鈉溶液，繼續(xù)攪拌使其混合均勻，即得本發(fā)明制劑。
[0018]本發(fā)明制劑在室溫下為液體，注射到腫瘤部位后，在生理溫度下可迅速膠凝形成半固體凝膠，作為藥物貯庫緩慢釋放藥物，與傳統(tǒng)的溫敏型原位凝膠相比，溫敏自愈凝膠具有較強的機械強度，且在外力或組織破壞作用下，自愈凝膠可以實現(xiàn)快速自我修復(fù)，從而避免藥物突釋，進一步延緩藥物的釋放。本發(fā)明有望作為一種新型的瘤內(nèi)注射給藥系統(tǒng)，通過緩慢釋藥達到治療目的，操作方便，降低藥物毒性，解決傳統(tǒng)靜脈及埋植給藥方法上的不足。
【附圖說明】
[0019]附圖1:具體實施例1所得的DF-PEG的(a)紅外與(b)核磁圖譜。
[0020]附圖2:具體實施例1所得的溫敏自愈水凝膠制劑的體外膠凝圖。[0021 ]附圖3:具體實施例1所得溫敏自愈水凝膠自愈性能的考察