呫噸酮二聚體類(lèi)化合物IUE-1799a的用圖
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明設(shè)及化合物抗菌領(lǐng)域，尤其設(shè)及咕噸酬二聚體類(lèi)化合物IUE-1799a的抗菌 用途。
【背景技術(shù)】
[0002] 植物藥在人類(lèi)歷史的應(yīng)用中已經(jīng)相當(dāng)久遠(yuǎn)。隨著人類(lèi)文明和科學(xué)技術(shù)的發(fā)展，化 學(xué)藥物曾一度將植物藥擠入市場(chǎng)應(yīng)用的邊緣。如今，人們?cè)诤饬?、取舍化學(xué)藥物的速效性和 嚴(yán)重毒副作用所帶來(lái)的痛苦時(shí)，植物藥又一次W其回歸自然的理念走到藥物學(xué)家和患者的 面前。從植物中尋找奇特的抗菌藥物，具有廣闊的發(fā)展和應(yīng)用空間。
[0003] 金黃色葡萄球菌是臨床上常見(jiàn)的毒性較強(qiáng)的細(xì)菌，自從上世紀(jì)40年代青霉素問(wèn)世 后，由金黃色葡萄球菌引起的感染性疾病受到了很大程度上的控制。但隨著青霉素的廣泛 使用，有些金黃色葡萄球菌能夠產(chǎn)生青霉素酶，水解e-內(nèi)酷胺環(huán)，表現(xiàn)為對(duì)青霉素的耐藥 性。雖然科學(xué)家研究出了一種新的能耐青霉素酶的半合成青霉素，即甲氧西林 (methicillin)，1959年應(yīng)用于臨床后曾有效地控制了金黃色葡萄球菌青霉素酶產(chǎn)酶株的 感染，但英國(guó)的Jevons于1961年就首次發(fā)現(xiàn)了耐甲氧西林金黃色葡萄球菌(MRSA) ,MRSA從 發(fā)現(xiàn)至今感染已經(jīng)幾乎遍及全球，成為院內(nèi)和社區(qū)感染的重要病原菌之一。
[0004] 耐甲氧西林金黃色葡萄球菌(MRSA)是一種超級(jí)細(xì)菌，它能在人身上造成脈瘡和毒 瘤，甚至逐漸使人的肌肉組織壞死。運(yùn)種病菌的可怕之處并不在于它對(duì)人的殺傷力，而是它 對(duì)普通殺菌藥物一一抗生素的抵抗能力。對(duì)于運(yùn)種病菌，人們幾乎無(wú)藥可用。2010年，英國(guó) 媒體爆出：南亞發(fā)現(xiàn)新型超級(jí)病菌NDM-I，抗藥性極強(qiáng)可全球蔓延。

【發(fā)明內(nèi)容】

[000引本發(fā)明的目的在于提供一種具有抗耐甲氧西林金黃色葡萄球菌作用的咕噸酬二 聚體類(lèi)化合物I肥-1799a。
[0006] 為實(shí)現(xiàn)上述目的，本發(fā)明提供一種咕噸酬二聚體類(lèi)化合物IUE-1799a或其藥用鹽 在制備抗菌藥物中的用途。所述咕噸酬二聚體類(lèi)化合物IUE-1799a的化學(xué)結(jié)構(gòu)式見(jiàn)圖1所 /J、- O
[0007] 進(jìn)一步，所述菌是細(xì)菌。
[000引進(jìn)一步，所述菌是耐甲氧西林金黃色葡萄球菌。
[0009] 進(jìn)一步，所述用途是指能抑制耐甲氧西林金黃色葡萄球菌的生長(zhǎng)。
[0010] 進(jìn)一步，所述最低抗菌濃度為1.95 iig/mL。
[0011] 進(jìn)一步，該抗菌藥物為片劑、丸劑、膠囊劑、顆粒劑、溶液劑、混懸劑或乳劑。
[0012] 本發(fā)明的咕噸酬二聚體類(lèi)化合物I肥-1799a是從藥用植物嶺南山竹子的樹(shù)皮的乙 酸乙醋提取物中分離得到的。其化學(xué)結(jié)構(gòu)采用核磁共振技術(shù)和高分辨質(zhì)譜技術(shù)進(jìn)行鑒定結(jié) 果見(jiàn)表1，并且與現(xiàn)有文獻(xiàn)報(bào)道的化合物Garciobioxanthone進(jìn)行圖譜比對(duì)，確認(rèn)是同一種 物質(zhì)，結(jié)構(gòu)見(jiàn)圖1，CAS號(hào)為1466519-37-8;分子式為C3巧32〇13，分子量為684.1843。參考文 南犬：Feng, S.; Jiang, Y.; Li, J.; Qiu, S.; Chen, T.， A new bixanthone derivative from the bark of Garcinia oblongifolia. Natural product research 2014,28， 81-5。
[0013]表1. IUE-1799a的Ih和i^CNMR數(shù)據(jù)表

本發(fā)明的化合物咕噸酬二聚體類(lèi)化合物IUE-1799a也可W通過(guò)化學(xué)合成方法制備得 到。
[0014] 從實(shí)施例可W看出，本發(fā)明的咕噸酬二聚體類(lèi)化合物IUE-1799a能夠有效抑制耐 甲氧西林金黃色葡萄球菌的生長(zhǎng)，并且對(duì)多種細(xì)胞系無(wú)明顯細(xì)胞毒性。
[0015] 本發(fā)明所述的咕噸酬二聚體類(lèi)化合物IUE-1799a可W抗菌，包括但不限于，球菌、 桿菌和螺旋菌。具體可W是，大腸桿菌，鏈球菌或葡萄球菌等等。 保藏信息 培養(yǎng)物名稱(chēng)：金黃色葡萄球菌Staphylococ州S aureus， 保藏日期:2015年9月20日， 保藏單位:中國(guó)微生物菌種保藏管理委員會(huì)普通微生物中屯、(CGMCC)， 保藏編號(hào):CGMCC No: 1.12409。
【附圖說(shuō)明】
[0016] 圖1是本發(fā)明化合物咕噸酬二聚體類(lèi)化合物IUE-1799a的結(jié)構(gòu)式。
[0017] 圖2是實(shí)施例2抗菌實(shí)驗(yàn)1)的結(jié)果圖。
[0018] 圖3是實(shí)施例2抗菌實(shí)驗(yàn)2)的結(jié)果圖。
【具體實(shí)施方式】
[0019] 下面詳細(xì)描述本發(fā)明的實(shí)施例，所述實(shí)施例的示例在附圖中示出，其中自始至終 相同或類(lèi)似的標(biāo)號(hào)表示相同或類(lèi)似的元件或具有相同或類(lèi)似功能的元件。下面通過(guò)參考附 圖描述的實(shí)施例是示例性的，旨在用于解釋本發(fā)明，而不能理解為對(duì)本發(fā)明的限制。實(shí)施例 中未注明具體技術(shù)或條件者，按照本領(lǐng)域內(nèi)的文獻(xiàn)所描述的技術(shù)或條件或者按照產(chǎn)品說(shuō)明 書(shū)進(jìn)行。所用試劑或儀器未注明生產(chǎn)廠(chǎng)商者，均為可W通過(guò)市場(chǎng)采購(gòu)獲得的常規(guī)產(chǎn)品。
[0020] 實(shí)施例1:化合物咕噸酬二聚體類(lèi)化合物I肥-1799a的制備與鑒定 取嶺南山竹子的樹(shù)皮部分化g，曬干后，用IOL乙酸乙醋浸泡過(guò)夜，重復(fù)=次后，合并乙 酸乙醋萃取液，過(guò)濾，減壓濃縮得到總粗提物浸膏210g。所得浸膏與硅膠（100目）拌樣混合， 經(jīng)常壓硅膠(200-300目）柱色譜層析，W氯仿-甲醇為洗脫溶劑，從90:10到40:60進(jìn)行梯度 洗脫，其中梯度洗脫下來(lái)在薄層層析中能用氯仿-甲醇-0.1%甲酸水溶液體積比為100:20:2 溶液系統(tǒng)展開(kāi)的組分，經(jīng)過(guò)中壓反相柱(60WI1)純化后，再經(jīng)過(guò)Se地adexLH-20柱子純化，用 甲醇洗脫，洗脫液WlO ml為一管，收集15管，挑取其中第6-9管合并，并濃縮至干后得到白 色粉末狀化合物I肥-1799a。
[0021 ]將所得采用核磁共振技術(shù)和高分辨質(zhì)譜技術(shù)進(jìn)行鑒定，結(jié)果見(jiàn)表1，并且與現(xiàn)有文 獻(xiàn)報(bào)道的化合物Garciobioxanthone進(jìn)行圖譜比對(duì)，確認(rèn)是同一種物質(zhì)，結(jié)構(gòu)見(jiàn)圖1。最終確 定其CAS號(hào)為1466519-37-8;分子式為C3訊32〇13，分子量為684.1843。參考文獻(xiàn):Feng，S.; Jiang, Y.; Li, J.; Qiu, S.; Chen, T.， A new bixanthone derivative from the bark of Garcinia oblongifolia. Natural product research 2014,28， 81-5. 實(shí)施例2:抗菌活性實(shí)驗(yàn) 采用刃天青顯色法作為檢測(cè)活性的方法。刃天青顯色法的原理是:活細(xì)胞中的乳酸脫 氨酶能將刃天青(藍(lán)色)轉(zhuǎn)化為巧光物質(zhì)試面靈(粉紅紅色），產(chǎn)生巧光信號(hào)。試面靈會(huì)繼續(xù) 被細(xì)胞還原為無(wú)巧光的物質(zhì)二氨試面靈（白色），使巧光信號(hào)下降，無(wú)活性的或死亡的細(xì)胞 喪失了代謝能力而不能還原刃天青，也就不能產(chǎn)生巧光信號(hào)，所W該法能特異性檢測(cè)活性 細(xì)胞。
[0022] 抑菌實(shí)驗(yàn)采用96孔板操作，96孔中顏色呈藍(lán)色，則代表樣品對(duì)目標(biāo)菌株有抑制活 性;96孔中顏色呈粉紅色或紅色，則代表樣品對(duì)目標(biāo)菌株沒(méi)有抑制活性。
[0023] 目標(biāo)菌株菌懸液制備:取抗甲氧西林金黃色葡萄球菌(商購(gòu)來(lái)源:ATCC，保藏編號(hào)： 43300)和抗甲氧西林金黃色葡萄球菌（中國(guó)普通微生物菌種保藏管理中屯、，保藏編號(hào)： CGMCC 1.12409) WlO體積%接種于5mLM皿培養(yǎng)液(廠(chǎng)商：北京拜爾迪生物技術(shù)有限公司，貨 號(hào):CM0405)中，于37°C180rpm/min振蕩培養(yǎng)12小時(shí)后，用血球計(jì)數(shù)板計(jì)數(shù)，WM皿培養(yǎng)液稀 釋菌懸液濃度到IO 5CFUAiU菌落數(shù)/毫升）。
[0024] 刃天青溶液：用無(wú)菌水配置50化g/mL的刃天青（商購(gòu)來(lái)源：國(guó)藥化學(xué)試劑有限公 司，貨號(hào):71035931)溶液。
[0025] 抗菌實(shí)驗(yàn)在96微孔板進(jìn)行，化合物WDMSO溶解，梯度稀釋?zhuān)瑫r(shí)設(shè)化合物陰性對(duì) 照，溶劑陰性對(duì)照，陽(yáng)性對(duì)照和空白對(duì)照，每個(gè)實(shí)驗(yàn)濃度和所有對(duì)照均重復(fù)3次?？咕鷮?shí)驗(yàn)及 MIC(最低抑制濃度）的測(cè)定參考文獻(xiàn)W化OWO, A.; Ahmat, N.;化mzah, A. S.; Low, A. L.; Mohamad, S. A.; Khong, H. Y.; Sufian, A. S.; Manshoor, N.; Takayama, H., Malaysianol B, an oligostiIbenoid derivative from Dryobalanops lanceolata. Fitoterapia 2012,83, 1569-75。