一種吸入用鹽酸溴己新溶液組合物及其制備方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明設(shè)及藥物制劑技術(shù)領(lǐng)域，具體設(shè)及一種吸入用鹽酸漠己新溶液組合物及其 制備方法。
【背景技術(shù)】
[0002] 鹽酸漠己新（Bromhexine Hy化ochloride，B畑），即N-甲基-N-環(huán)己基-2-氨基-3, 5-二漠苯甲胺鹽酸鹽，是鴨巧花堿(Vasicine)經(jīng)結(jié)構(gòu)改造得到的半合成品，有較強(qiáng)的溶解 粘疲作用，可使疲中的粘多糖纖維素或粘蛋白裂解，降低疲液粘度。適用于慢性支氣管炎、 哮喘等疲液粘稠不易咯出的患者。自1960sW來(lái)鹽酸漠己新即是一種廣泛應(yīng)用的粘液溶解 劑，它還具有清除自由基的性質(zhì)和體外抗菌活性。
[0003] 鹽酸漠己新在水中極微溶解，雖然在酸性條件下溶解性較好，但穩(wěn)定性較差。歐洲 藥典7.0版收載了 5種雜質(zhì)(A、B、C、D、E)，其中又W雜質(zhì)E是最為常見(jiàn)。
[0004] 霧化吸入療法是用霧化裝置將藥物(溶液或粉末)分散成微小的霧滴或微粒，使其 懸浮于氣體中，并進(jìn)入呼吸道及肺內(nèi)，達(dá)到局部治療(解疫、消炎、桂疲)及全身治療的目的。 鹽酸漠己新霧化吸入液在國(guó)外已有產(chǎn)品上市（日本勃林格殷格翰公司的鹽酸漠己新吸入液 0.2%)，但含有徑苯甲醋等防腐劑。徑苯甲醋作為防腐劑，能破壞微生物的細(xì)胞膜，使細(xì)胞 內(nèi)的蛋白質(zhì)變性，并可抑制微生物細(xì)胞的呼吸酶系與電子傳遞酶系的活性，具有較強(qiáng)的抑 菌作用，但可能對(duì)人體造成危害。另外，徑苯甲醋在溶液中可緩慢水解，生成毒性較強(qiáng)的物 質(zhì)一一對(duì)徑基苯甲酸，徑苯甲醋還對(duì)皮膚和呼吸道有刺激作用，生產(chǎn)中需要注意防護(hù)。
[0005] 因此，制備處方組成簡(jiǎn)單、穩(wěn)定性高、用藥安全性高、適合工業(yè)化生產(chǎn)的吸入用鹽 酸漠己新溶液是需要本領(lǐng)域技術(shù)人員著力解決的技術(shù)問(wèn)題。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0006] 在長(zhǎng)期的研究過(guò)程中，申請(qǐng)人發(fā)現(xiàn)，在眾多的藥用輔料中，選用特定量的聚乙二醇 400和吐溫80作輔料，并將抑值控制在3.0-5.0之間，制備的吸入用鹽酸漠己新溶液無(wú)需像 上市產(chǎn)品一樣添加徑苯甲醋等防腐劑，即可將吸入用鹽酸漠己新溶液組合物的有關(guān)物質(zhì)含 量控制在極低的水平，且該溶液長(zhǎng)期存儲(chǔ)的穩(wěn)定性較高，明顯優(yōu)于上市產(chǎn)品。
[0007] 基于上述發(fā)現(xiàn)，申請(qǐng)人提供了一種吸入用鹽酸漠己新溶液組合物，其由鹽酸漠己 新、聚乙二醇400、吐溫80和注射用水組成。作為優(yōu)選方案，所述吸入用鹽酸漠己新溶液組合 物的制備工藝包括充氮?dú)夂蠓盅b的步驟。
[000引具體地，本發(fā)明提供了一種吸入用鹽酸漠己新溶液組合物，其抑值為3.0-5.0,組 成如下： 鹽酸漠己新 0.4~4g，. 柴公?.眼 400 I0-50g,
[0009] 吐溫 80 I-3g， 注射用水 加至1000ml。
[0010] 作為優(yōu)選技術(shù)方案，所述吸入用鹽酸漠己新溶液組合物的制備工藝包括充氮?dú)夂?分裝的步驟。
[0011] 更具體地，所述吸入用鹽酸漠己新溶液組合物的組成如下：
[001^ 方案（1) 鹽酸漠己新 化4g， 聚藝二醇4械 lOg，
[0013] 吐溫80 Ig:, 注射巧水 加至1000ml。
[0014] 方案（2) 攘纖漠己新 確， 聚乙二醇她0 30g.
[0015] 吐溫80 2咨， 註射巧乘 化至；!嘶OmL
[0016] 方案（3) 盛酸漠己新 4g，： 聚乙二醇400 5晦，
[0017] 吐溫80 3g, 注射用水 加至1000ml。
[0018] 優(yōu)選地，本發(fā)明的吸入用鹽酸漠己新溶液組合物的pH值為3.5-4.0,更優(yōu)選PH4.0。
[0019] 另外，本發(fā)明還設(shè)及上述的吸入用鹽酸漠己新溶液組合物的制備方法，包括如下 步驟：
[0020] (1)將處方量的鹽酸漠己新、聚乙二醇400和吐溫80加至60-80%的注射用水中，攬 拌溶解，調(diào)節(jié)pH為3.0-5.0，加水至全量；
[0021] (2)0.22WI1微孔濾膜過(guò)濾除菌，充氮?dú)?，無(wú)菌分裝，即得;或充氮?dú)?，分裝，121°C滅 菌15分鐘，包裝，即得。
[0022] 本發(fā)明設(shè)及的所述吸入用鹽酸漠己新溶液的使用劑量可W根據(jù)臨床醫(yī)生的判斷 而定。例如，每天1~3次，每次4mg。
[0023] 本發(fā)明的吸入用鹽酸漠己新溶液組合物取得了如下的技術(shù)效果：
[0024] 1)本發(fā)明的吸入用鹽酸漠己新溶液未添加添加徑苯甲醋等防腐劑，用藥安全性更 局。
[0025] 2)本發(fā)明的吸入用鹽酸漠己新溶液的有關(guān)物質(zhì)含量明顯低于上市產(chǎn)品，長(zhǎng)期儲(chǔ)存 的穩(wěn)定性較高。
[0026] 另外，出人意料的是，本發(fā)明的吸入用鹽酸漠己新溶液組合物的有關(guān)物質(zhì)含量對(duì) 聚乙二醇400和吐溫80的用量非常敏感，二者的用量高于或低于本發(fā)明的用量范圍，所述組 合物的有關(guān)物質(zhì)均出現(xiàn)明顯增加。
【具體實(shí)施方式】
[0027]
【具體實(shí)施方式】?jī)H為進(jìn)一步解釋或說(shuō)明本發(fā)明，不應(yīng)被解釋為對(duì)本發(fā)明的任何限 制。
[0028] 實(shí)施例中所用原輔料均為市購(gòu)。
[0029] 實(shí)施例1本發(fā)明的吸入用鹽酸漠己新溶液
[0030] 處方： 鹽酸漠己新 0:.4g， 聚若二礎(chǔ)400: IOg,
[0031] 吐溫80 Ig, 注射用水 加個(gè)1000 ml
[00創(chuàng)制備方法：
[0033] (1)將處方量的鹽酸漠己新、聚乙二醇400和吐溫80加至60-80%的注射用水中，攬 拌溶解，用氨氧化鋼調(diào)節(jié)抑為3.0，加水至全量；
[0034] (2)0.22皿微孔濾膜過(guò)濾除菌，充氮?dú)?，無(wú)菌分裝，即得。
[0035] 實(shí)施例2本發(fā)明的吸入用鹽酸漠己新溶液
[0036] 處方； ,鹽酸漠己新 化， 聚公；脾4觸 3雌，
[0037] 吐溫 80: ,2gj 注射巧水 加至1000ml。
[003引制備方法：
[0039] (1)將處方量的鹽酸漠己新、聚乙二醇400和吐溫80加至60-80%的注射用水中，攬 拌溶解，用氨氧化鋼調(diào)節(jié)抑為4.0，加水至全量；
[0040] (2)充氮?dú)?，分裝，12化滅菌15分鐘，包裝，即得。
[0041 ]實(shí)施例3本發(fā)明的吸入用鹽酸漠己新溶液
[0042] 處方； 鹽酸漠己新 4g， 聚藝二醇400 沸皆，
[0043] 吐溫80 韻， 注射用水 加至1000ml。
[0044] 制備方法：
[0045] (1)將處方量的鹽酸漠己新、聚乙二醇400和吐溫80加至60-80%的注射用水中，攬 拌溶解，用氨氧化鋼調(diào)節(jié)抑為5.0，加水至全量；
[0046] (2)充氮?dú)?，分裝，121°C滅菌15分鐘，包裝，即得。
[0047] 對(duì)照例1吸入用鹽酸漠己新溶液(吐溫80欠量）
[004引處方； 鹽酸漠己新 Ig, 聚乙二醇400 1雌，
[0049] 吐溫 80 0.5g， 注射用水 加至1000ml。
[(K)加]制備方法：同實(shí)施例1。
[0051 ] 對(duì)照例2吸入用鹽酸漠己新溶液(吐溫80過(guò)量）
[0化2] 處方； 鹽酸漠己新 2芭， 聚乙二醇4:00 撕g，
[0化3] 也溫80: Sgr 往射用水 如午.1000 mI。
[0054] 制備方法：同實(shí)施例2。
[0055] 對(duì)照例3吸入用鹽酸漠己新溶液(聚乙二醇400過(guò)量）
[0056] 處方； 鹽酸漠己新 4g，
[0化7] 聚藝二醇400 70g， 吐溫80 3徑，
[0化引 注射用水 加至1000ml。
[0059] 制備方法：同實(shí)施例3。
[0060] 實(shí)驗(yàn)例吸入用鹽酸漠己新溶液的質(zhì)量及穩(wěn)定性研究
[0061] 取實(shí)施例1-3制備的吸入用鹽酸漠己新溶液W及日本勃林格殷格翰公司的上市產(chǎn) 品（鹽酸漠己新吸入液0.2% )，根據(jù)中國(guó)藥典2010版二部附錄XIX C穩(wěn)定性試驗(yàn)指導(dǎo)原則要 求，考察穩(wěn)定性，并利用高效液相色譜法檢測(cè)有關(guān)物質(zhì)的含量，試驗(yàn)條件：（模擬)市售包裝， 25°C±2°C，R冊(cè)0% ±10%，放置24個(gè)月，有關(guān)物質(zhì)含量的檢測(cè)結(jié)果如下：
[0062]
[0063]可見(jiàn)，本發(fā)明制備的吸入用鹽酸漠己新溶液(實(shí)施例1-3)不存在上市產(chǎn)品中出現(xiàn) 的毒性物質(zhì)（對(duì)徑基苯甲酸），而且有關(guān)物質(zhì)的含量明顯低于上市產(chǎn)品，長(zhǎng)期儲(chǔ)存的穩(wěn)定性 也明顯優(yōu)于上市產(chǎn)品。另外，本發(fā)明制備的吸入用鹽酸漠己新溶液(實(shí)施例1-3)的有關(guān)物質(zhì) 含量及穩(wěn)定性均明顯優(yōu)于對(duì)照例1-3。
【主權(quán)項(xiàng)】
1. 一種吸入用鹽酸漠己新溶液組合物，其pH值為3.0-5.0，其組成如下： 鹽酸漠己新 （V1-4g， 聚乙二醇 400 10-50g, 化溫SO 1-韻， 注射用氷 ，Ijll個(gè);1000 mL2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的吸入用鹽酸漠己新溶液組合物，其制備工藝包括充氮?dú)夂蠓?裝的步驟。3. 根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的吸入用鹽酸漠己新溶液組合物，其組成如下： 證酸漠己新 化4g，' 聚乙二醇400 IOg. 吐溫80 1換 注射廟水 加奎1000 mL4. 根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的吸入用鹽酸漠己新溶液組合物，其組成如下： 鹽酸漠己新 2g 聚乙二醇400 30g， 吐溫80 2歡 注射用水 加至lOOOml。5. 根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的吸入用鹽酸漠己新溶液組合物，其組成如下： 鹽酸漠己新 4接， 聚玄二醇400 洗疫， 吐溫80 3g， 注射用水 化至1 OOOml。6. 權(quán)利要求1-5任一所述的吸入用鹽酸漠己新溶液組合物的制備方法，包括如下步驟： (1) 將處方量的鹽酸漠己新、聚乙二醇400和吐溫80加至60-80%的注射用水中，攬拌溶 解，調(diào)節(jié)pH為3.0-5.0，加水至全量； (2) 0.22皿微孔濾膜過(guò)濾除菌，充氮?dú)?，無(wú)菌分裝，即得;或充氮?dú)?，分裝，121°C滅菌15 分鐘，包裝，即得。7. 根據(jù)權(quán)利要求6所述的吸入用鹽酸漠己新溶液組合物的制備方法，其中所述pH值為 4.0。
【專(zhuān)利摘要】本發(fā)明提供了一種吸入用鹽酸溴己新溶液組合物及其制備方法。本發(fā)明的吸入用鹽酸溴己新溶液由鹽酸溴己新、聚乙二醇400、吐溫80和注射用水組成。本發(fā)明的吸入用鹽酸溴己新溶液具有處方組成簡(jiǎn)單、穩(wěn)定性高、用藥安全性高、適合工業(yè)化生產(chǎn)等特點(diǎn)。
【IPC分類(lèi)】A61P11/10, A61K47/26, A61K9/08, A61K31/137, A61K47/10
【公開(kāi)號(hào)】CN105496952
【申請(qǐng)?zhí)枴緾N201610009321
【發(fā)明人】牛濤濤
【申請(qǐng)人】河北仁合益康藥業(yè)有限公司
【公開(kāi)日】2016年4月20日
【申請(qǐng)日】2016年1月7日