2-甲氧基-9-吖啶苯甲酰胺基硫脲在制備乙酰膽堿酯酶抑制劑中的應(yīng)用
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明設(shè)及叮晚硫脈類化合物的用途。更具體地說，本發(fā)明設(shè)及2-甲氧基-9-叮晚 苯甲酯胺基硫脈在制備乙酷膽堿醋酶抑制劑中的應(yīng)用。
【背景技術(shù)】
[0002] 阿爾茨海默病(Alzheimer Disease,AD)，又稱早老性癡呆，是一種漸進性的神經(jīng) 退化疾病，表現(xiàn)為全面的認知障礙，包括記憶、定位、判斷和推理等方面。患者行為異常、社 交受到障礙，隨著病情的加重，甚至喪失獨立生活的能力。由于AD病設(shè)及多種病理過程，使 得其病因到目前為此尚未有很確切的說法，其發(fā)病機制是個很復(fù)雜、多機制、多因素的過 程。而乙酷膽堿醋酶（acetylcholineSterase ,AchE)，又稱膽堿水解酶（acetylcholine hy化olase)，其主要的生物學(xué)功能是在膽堿能神經(jīng)突觸處通過快速水解神經(jīng)遞質(zhì)乙酷膽堿 (A化），從而達到中止神經(jīng)沖動的傳遞，它是膽堿醋酶家族的主要成員，它的選擇性抑制劑 可應(yīng)用于AD病的治療。具有抑制乙酷膽堿醋酶活性的叮晚類藥物主要為四氨叮晚，四氨叮 晚衍生物用于AD病的治療成為熱點研究領(lǐng)域之一，但存在半周期短、其外周膽堿能刺激和 肝臟毒性等作用，不利于患者長期服用。本課題組進行了叮晚硫脈衍生物的合成及抗腫瘤 活性研究，其中2-甲氧基-9-叮晚苯甲酯胺基硫脈不僅具有良好的抗腫瘤活性，對乙酷膽堿 醋酶具有很好的抑制活性，具有發(fā)展成為治療阿爾茨海默病(Alzheimer Disease,AD)和腦 血管癡呆等疾病藥物的良好應(yīng)用前景。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0003] 本發(fā)明的一個目的是解決至少上述問題，并提供至少后面將說明的優(yōu)點。
[0004] 本發(fā)明還有一個目的是提供一種2-甲氧基-9-日丫晚苯甲酯胺基硫脈在制備乙酷膽 堿醋酶抑制劑中的應(yīng)用，其具有強乙酷膽堿醋酶活性，具有發(fā)展成為治療阿爾茨海默病 (Alzheimer Disease,AD)和腦血管癡呆等疾病藥物的良好應(yīng)用前景。
[000引為了實現(xiàn)根據(jù)本發(fā)明的運些目的和其它優(yōu)點，提供了一種2-甲氧基-9-日丫晚苯甲 酷胺基硫脈在制備乙酷膽堿醋酶抑制劑中的應(yīng)用，其中，2-甲氧基-9-叮晚苯甲酯胺基硫脈 的結(jié)構(gòu)式為式(I):
[0007] 優(yōu)選的是，所述的2-甲氧基-9-叮晚苯甲酯胺基硫脈的應(yīng)用，其特征在于，2-甲氧 基-9-叮晚苯甲酯胺基硫脈由W下步驟制備：
[0008] 步驟一、W鄰漠苯甲酸和對甲氧基苯胺為原料，碳酸鐘和銅粉為催化劑，加入異戊 醇作為溶劑，經(jīng)烏爾曼反應(yīng)得到N-(對甲氧基苯基)鄰氨基苯甲酸，結(jié)構(gòu)式為式(II):
[0010]步驟二、步驟一得到的N-(對甲氧基苯基)鄰氨基苯甲酸WS氯氧憐關(guān)環(huán)，制得2-甲基-9-氯叮晚，結(jié)構(gòu)式為式（III):
[0012]步驟=、步驟二得到的2-甲基-9-氯叮晚在相轉(zhuǎn)移催化劑四下基漠化錠作用下，與 NaSCN發(fā)生親核取代反應(yīng)制得2-甲氧基-9-叮晚異硫氯酸醋，結(jié)構(gòu)式為式（IV):
[0014] 步驟四、步驟S得到的2-甲氧基-9-日丫晚異硫氯酸醋溶于無水乙醇后加入苯甲酯 阱，反應(yīng)過程中有大量澄黃色粉末析出，抽濾后即得目標產(chǎn)物2-甲氧基-9-叮晚苯甲酯胺基 硫脈。
[0015] 優(yōu)選的是，所述的2-甲氧基-9-日丫晚苯甲酯胺基硫脈的應(yīng)用，所述乙酷膽堿醋酶抑 制劑在制備治療老年癡呆病的藥物制劑中的應(yīng)用。
[0016] 優(yōu)選的是，所述的2-甲氧基-9-日丫晚苯甲酯胺基硫脈的應(yīng)用，所述乙酷膽堿醋酶抑 制劑在制備治療腦血管癡呆的藥物制劑中的應(yīng)用。
[0017] 優(yōu)選的是，所述的2-甲氧基-9-叮晚苯甲酯胺基硫脈的應(yīng)用，所述乙酷膽堿醋酶抑 制劑在制備青光眼的藥物制劑中的應(yīng)用。
[0018] 優(yōu)選的是，所述的2-甲氧基-9-日丫晚苯甲酯胺基硫脈的應(yīng)用，所述乙酷膽堿醋酶抑 制劑在制備重癥肌無力的藥物制劑中的應(yīng)用。
[0019] 優(yōu)選的是，所述的2-甲氧基-9-叮晚苯甲酯胺基硫脈的應(yīng)用，所述藥物制劑包括有 效量的2-甲氧基-9-日丫晚苯甲酯胺基硫脈和藥學(xué)上可接受的輔料制成。
[0020] 優(yōu)選的是，所述的2-甲氧基-9-叮晚苯甲酯胺基硫脈的應(yīng)用，所述藥物制劑為注射 劑、片劑、丸劑、膠囊、懸浮劑或乳劑。
[0021] 本發(fā)明至少包括W下有益效果：
[0022] 第一、本發(fā)明的2-甲氧基-9-日丫晚苯甲酯胺基硫脈對乙酷膽堿醋酶具有很強的抑 制活性，對證抑制的ICso值達到微摩爾水平巧.82WI1M)，通過酶動力學(xué)研究發(fā)現(xiàn)，通過非競 爭性抑制機制抑制M：hE;
[0023] 第二、本發(fā)明的叮晚硫脈類化合物具有AchE抑制、自由基清除、神經(jīng)保護和巧離子 括抗等多重作用，能同時抑制催化位點和PAS，有望用于治療阿爾茨海默病、腦血管癡呆及 與類膽堿能的神經(jīng)遞質(zhì)減少引起的相關(guān)疾??；
[0024] 第S、本發(fā)明的2-甲氧基-9-叮晚苯甲酯胺基硫脈制備方法簡單、原料易得，作為 乙酷膽堿醋酶抑制劑藥物方面的應(yīng)用，推廣價值大，具有好的臨床意義。
[0025] 本發(fā)明的其它優(yōu)點、目標和特征將部分通過下面的說明體現(xiàn)，部分還將通過對本 發(fā)明的研究和實踐而為本領(lǐng)域的技術(shù)人員所理解。
【附圖說明】
[0026] 圖1為本發(fā)明的2-甲氧基-9-叮晚苯甲酯胺基硫脈的抑制競爭類型雙倒數(shù)圖示意 圖。
【具體實施方式】
[0027] 下面結(jié)合實施例對本發(fā)明做進一步的詳細說明，W令本領(lǐng)域技術(shù)人員參照說明書 文字能夠據(jù)W實施。
[002引 < 實施例1〉
[0029] 2-甲氧基-9-叮晚苯甲酯胺基硫脈的制備，其具體步驟如下：
[0030] 1)在250mLS頸瓶中，加入鄰漠苯甲酸5.20g(26mmoL)、對甲氧基苯胺(34mmoL)、碳 酸鐘7.5g(36.2mmoL)和銅粉0.3g(4.7mmoL)，再加入30mL異戊醇作為溶劑，140°C回流攬拌 2h。反應(yīng)結(jié)束后，減壓蒸除溶劑，所得殘留物加600mL水，80°C下反應(yīng)20min，趁熱過濾，洗涂 濾餅，合并水層，水層用濃鹽酸酸化至PH = 2,析出大量淡黃色沉淀，抽濾，所得固體用氯仿 重結(jié)晶，得到化合物1:N-(對甲基苯基)鄰氨基苯甲酸，產(chǎn)率79%，結(jié)構(gòu)式為式(II):
[00創(chuàng) 2)在IOOmL圓底燒瓶中，加入N-(對甲基苯基)鄰氨基苯甲酸（ISmoL)及14.37mL^ 氯氧憐，于15min內(nèi)油浴上將反應(yīng)物加熱至85~90°C。當(dāng)發(fā)生劇烈反應(yīng)時，立即撤去熱浴。若 反應(yīng)過于猛烈，可用冷水冷卻燒瓶，待沸騰趨緩，油浴溫度升高至135~140°C，反應(yīng)化。反應(yīng) 結(jié)束后，減壓蒸除過量=氯氧憐，剩余物在冷卻后傾入充分攬拌的濃氨水、碎冰和氯仿的混 合物中，用氯仿和氨水混合物洗涂燒瓶，30min后不再有未溶解的固體物，分離出氯仿層，水 層繼續(xù)用氯仿萃取，合并氯仿提取液，無水氯化巧干燥過夜，過濾，蒸除溶劑，得到化合物2: 2-甲氧基-9-氯叮晚，產(chǎn)率98%，結(jié)構(gòu)式為式（III):
[0034] 3)在IOOmL圓底燒瓶中，加入2-甲氧基-9-氯日丫晚（5mmoL)及50血丙酬，回流溶解后 加入0.81g化SCN(IOmmoL)和0.15g四下基漠化錠(0.5mmoL)，反應(yīng)化后，有黃色針狀晶體析 出，抽濾，水洗涂后得到化合物3: 2-甲氧基-9-叮晚異硫氯酸醋，產(chǎn)率88%，結(jié)構(gòu)式為式 (IV)：
[0036] 4)在IOOmL圓底燒瓶中，加入2-甲氧基-9-日丫晚異硫氯酸醋（2mmoL)及60mL無水乙 醇，后加入苯甲酯阱(2mmoL)，反應(yīng)過程中有大量固體析出，回流30min后停止反應(yīng)，冷卻抽 濾得黃色粉末，即化合物4:2-甲氧基-9-叮晚苯甲酯胺基硫脈，產(chǎn)率71%，結(jié)構(gòu)式為式（I):
[003引實施例1得到的2-甲氧基-9-日丫晚苯甲酯胺基硫脈相對分子質(zhì)量為402.47,物理性 質(zhì)為：黃色粉末，m. P. 190-192°C，核磁共振氨譜數(shù)據(jù)：Ih醒R(DMS0-d6，400MHz)，S : 10.96 (br,s,lH,-NH),10.40(br,s,lH,-NH),10.10(br,s,lH,-NH),8.07(s,4H,ArH),7.76(s,lH, ArH)，7.52~7.58(m，7H，ArH)，4.02(s，3H，-0C冊）；紅外波譜數(shù)據(jù)為：IR化Br)v:3102,2941 (N-H，芳雜環(huán)-C-H伸縮振動），1686(-C = 0)，1413~1632(芳雜環(huán)的伸縮振動），1289(C = S) cm_i.
[0039]研究的合成路線如下：
[0041 ] <實施例2〉
[0042] 一種藥物制劑，將18wt. %的實施例1制備的2-甲氧基-9-叮晚苯甲酯胺基硫脈、 62wt. %的乳糖、12wt. %的淀粉混合，用水均勻濕潤，把濕潤后的混合物過篩、干燥，加入 Swt. %的硬脂酸儀，壓片，即得片劑。
[0043] <實施例3〉
[0044] 一種藥物制劑，將63wt. %的實施例1制備的2-甲氧基-9-叮晚苯甲酯胺基硫脈和 37wt. %的氯化鋼混合，溶解于注射用水中，過濾得溶液，在無菌條件下灌裝入安飯，即得注 射劑。
[004引 < 實施例4〉
[0046] 一種藥物制劑，將17wt. %的實施例1制備的2-甲氧基-9-叮晚苯甲酯胺基硫脈、 77wt. %的乳糖和6wt. %的硬脂酸儀混合，過篩，裝入硬明膠囊，即得膠囊劑。
[0047] < 試驗 1〉
[0048] 2-甲氧基-9-日丫晚苯甲酯胺基硫脈的體外乙酷膽堿醋酶抑制活性的測定：
[0049] 取6支1.5mL裝有840mL的0.1M、抑=8.0的憐酸鹽緩沖溶液的梨型管，依次加入0、 5、10、20、40、50化的1. OmM的實施例1得到的2-甲氧基-9-日丫晚苯甲酯胺基硫脈溶液，用DMSO 補齊至50化，加入50化的4mg/mL 5，5-二硫代雙(2-硝基苯甲酸)溶液和10化乙酷膽堿醋酶 溶液(0.1 mg/ml)，