填充有治療劑制劑的中空支架的制作方法
【專利說明】填充有治療劑制劑的中空支架 發(fā)明領(lǐng)域
[0001] 本發(fā)明設(shè)及待填充至支架的結(jié)構(gòu)元件中的藥物組合物。 陽00引發(fā)明背景
[0003] W下討論僅意圖作為背景信息W幫助理解本文公開的本發(fā)明；本部分中的任何內(nèi) 容不意欲構(gòu)成本發(fā)明的現(xiàn)有技術(shù)，也不應(yīng)被理解為是本發(fā)明的現(xiàn)有技術(shù)。
[0004] 直到二十世紀(jì)80年代中期，對于動脈粥樣硬化（即冠狀動脈的狹窄）的可接受的 治療是冠狀動脈搭橋手術(shù)。雖然運(yùn)種侵入性操作是有效的并已發(fā)展為具有相對高的安全性 程度，搭橋手術(shù)仍然設(shè)及嚴(yán)重的潛在并發(fā)癥并在最好的情況下也導(dǎo)致延長的恢復(fù)期。 |；0005] 隨著1977年經(jīng)皮冠狀動脈腔內(nèi)血管成形術(shù)（percutaneoustransluminal coronaryangioplasty,PTCA)的出現(xiàn)，情況發(fā)生巨大變化。使用最初開發(fā)用于屯、臟探查的 導(dǎo)管技術(shù)，使可擴(kuò)張球囊展開W使動脈中的閉塞區(qū)域重新開放。該操作是相對非侵入性的， 與搭橋手術(shù)相比花費(fèi)的時間非常短并且恢復(fù)時間極短。然而，PTCA帶來另一個問題：拉伸 的動脈壁的彈性回縮，其可能使已經(jīng)完成的大部分工作變?yōu)橥絼冢淮送?，PTCA不能令人滿 意地解決另一問題：再狹窄，即治療過的動脈的再堵塞。
[0006] 接下來的改進(jìn)是二十世紀(jì)80年代中期發(fā)展的使用支架W保持PTCA后打開的血管 壁。對所有意圖和目的而言，運(yùn)杜絕了彈性回縮，但沒有徹底解決再狹窄的問題。也就是說， 在引入支架之前，接受PTCA的患者有30%至50%發(fā)生再狹窄。支架植入術(shù)使其減少至約 15至30%，運(yùn)是顯著的改進(jìn)，但仍比期望值多。 陽007] 在2003年引入藥物洗脫支架值ES)。最初與DES-起使用的藥物是細(xì)胞生長抑制 化合物，該化合物減少導(dǎo)致再狹窄的細(xì)胞增殖。其結(jié)果是，再狹窄降低至約5%至7%，一個 相對可接受的數(shù)字。如今，DES是治療動脈粥樣硬化的默認(rèn)行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)并且在治療冠狀動脈 之外的血管的狹窄方面，例如順動脈的外周血管成形術(shù)方面，迅速地獲得青睞。
[0008] 如今所使用的DES在支架外表面上具有藥物-聚合物涂層。藥物包含在聚合物基 質(zhì)中，確保藥物固定至支架表面并允許隨時間而持續(xù)遞送。DES的一個局限性是器械上的 涂層中可化含有的藥物的量。另一個潛在缺點是，當(dāng)支架被植入時，涂層中使用的聚合物可 能導(dǎo)致炎性反應(yīng)。取決于涂層的機(jī)械性質(zhì)，其在侵犯性的遞送操作過程（例如治療巧化病 變）中或通過先前部署的支架遞送DES期間可能受損。此外，必須小屯、翼翼地將DES卷曲 (crimp)到遞送器械如導(dǎo)管的球囊上W防止損壞涂層。 陽009]DES的一些可替代物是在支架的結(jié)構(gòu)元件或支撐單元（strut)中具有儲庫 (depot)或通道的支架或是具有一些為中空管的結(jié)構(gòu)元件的支架。治療劑或包含治療劑的 組合物可W填充中空管或通道或儲庫的內(nèi)部。
[0010] 對于能滿足與填充支架或其它醫(yī)療器械的中空結(jié)構(gòu)元件的內(nèi)部相關(guān)的獨(dú)特挑戰(zhàn) 的藥物制劑存在持續(xù)需求。
[0011] 發(fā)明概述
[0012] 在W下編號的段落中描述本發(fā)明的各種非限制性實施方式：
[0013] [0001]本發(fā)明的實施方式包括一種醫(yī)療器械，其中該醫(yī)療器械包括但不限于包括 器械主體，該器械主體包括但不限于至少一個結(jié)構(gòu)元件，所述結(jié)構(gòu)元件包括但不限于包括 管腔和至少一個進(jìn)入所述管腔的開口；并且其中組合物位于該管腔中，該組合物包含但不 限于包含治療劑和金屬離子穩(wěn)定劑。
[0014] [0002]本發(fā)明的實施方式包括一種方法，該方法包括但不限于，提供醫(yī)療器械，該 醫(yī)療器械包括但不限于器械主體，該器械主體包括但不限于結(jié)構(gòu)元件；或者提供結(jié)構(gòu)元件， 該結(jié)構(gòu)元件待用于形成醫(yī)療器械的至少部分醫(yī)療器械主體，其中所述結(jié)構(gòu)元件包括但不限 于包括管腔和至少一個進(jìn)入所述管腔的開口；并且用組合物來填充所述結(jié)構(gòu)元件的管腔， 該組合物包含但不限于包含治療劑和金屬離子穩(wěn)定劑。
[0015] [0003]在一些實施方式中，如在段落[0002]的實施方式中，填充管腔包括但不限 于包括：通過執(zhí)行包括將治療劑、金屬離子穩(wěn)定劑或治療劑和金屬離子穩(wěn)定劑運(yùn)兩者在溶 劑中溶解、分散或溶解和分散運(yùn)兩者的操作而形成填充組合物；執(zhí)行包括將所述填充組合 物放置于所述管腔中的操作；W及執(zhí)行包括將所述溶劑去除的操作。
[0016] [0004]在一些實施方式中，如在段落[0002]的實施方式中，填充管腔包括但不限 于包括：將治療劑或金屬離子穩(wěn)定劑或治療劑和金屬離子穩(wěn)定劑運(yùn)兩者在溶劑中溶解或分 散或溶解和分散運(yùn)兩者；將填充組合物放置于所述管腔中；W及將所述溶劑去除。
[0017] [000引在一些實施方式中，如在段落[0002]的實施方式中，填充管腔包括但不限 于包括：通過執(zhí)行包括將治療劑在第一溶劑中溶解或分散或溶解和分散運(yùn)兩者的操作而形 成第一填充組合物；執(zhí)行包括將所述第一填充組合物放置于所述管腔中的操作；并且執(zhí)行 包括將所述第一溶劑去除的操作；W及通過執(zhí)行包括將金屬離子穩(wěn)定劑在第二溶劑中溶解 或分散或溶解和分散運(yùn)兩者的操作而形成第二填充組合物，該第二溶劑可W與所述第一溶 劑相同或不同；執(zhí)行包括將所述第二填充組合物放置于所述管腔中的操作；并且執(zhí)行包括 將所述第二溶劑去除的操作。
[0018] [0006]在一些實施方式中，如在段落[0002]的實施方式中，填充管腔包括但不限 于包括：通過執(zhí)行包括將治療劑在第一溶劑中溶解或分散或溶解和分散運(yùn)兩者的操作而形 成第一填充組合物；通過執(zhí)行包括將金屬離子穩(wěn)定劑在第二溶劑中溶解或分散或溶解和分 散運(yùn)兩者的操作而形成第二填充組合物，該第二溶劑可W與所述第一溶劑相同或不同；執(zhí) 行包括將所述第一填充組合物與所述第二填充組合物混合的操作；并且執(zhí)行包括將所述第 一溶劑和所述第二溶劑去除的操作。
[0019] [0007]在一些實施方式中，如在段落[0002]的實施方式中，填充管腔包括但不限 于包括：通過執(zhí)行包括將治療劑在第一溶劑中溶解或分散或溶解和分散運(yùn)兩者的操作而形 成第一填充組合物；通過執(zhí)行包括將金屬離子穩(wěn)定劑在第二溶劑中溶解或分散或溶解和分 散運(yùn)兩者的操作而形成第二填充組合物，該第二溶劑可W與所述第一溶劑相同或不同；執(zhí) 行包括將所述第一填充組合物與所述第二填充組合物混合的操作；并且去除所述第一溶劑 和所述第二溶劑。
[0020] [000引在一些實施方式中，如[0003]-[0007]中的任意段落，除去溶劑或除去所 述第一和第二溶劑中的至少一種包括執(zhí)行包含使所述溶劑蒸發(fā)的操作。
[0021] [0009]在一些實施方式中，如[0003]-[0007]中的任意段落，除去溶劑或除去所 述第一和第二溶劑中的至少一種包括使所述溶劑蒸發(fā)。
[0022] [0010]在一些實施方式中，如[0003]-[0007]中的任意段落，除去溶劑或除去所 述第一和第二溶劑中的至少一種包括冷凍干燥。
[0023] [0011]在一些實施方式中，如[0003]-[0010]中的任意段落，所述溶劑或所述第 一和第二溶劑的至少一種是非極性溶劑。
[0024] [0012]在一些實施方式中，如[0003]-[0010]中的任意段落，所述溶劑或所述第 一和第二溶劑的至少一種具有不大于16 (MPa) 1/2的溶解度參數(shù)。 陽0巧][0013]在一些實施方式中，如[0003]-[0010]中的任意段落，所述溶劑或所述第 一和第二溶劑中的至少一種包括但不限于包括選自正己燒、正庚燒、辛燒、癸燒、乙酸、丙 酸、二異丙酸、下基酸、二異下酬和其組合的溶劑。
[00%] [0014]在一些實施方式中，如[0001]-[0013]中的任意段落，所述醫(yī)療器械是支 架。
[0027] [001引在一些實施方式中，如[0001]-[0014]中的任意段落，所述醫(yī)療器械的器 械主體是生物穩(wěn)定的。
[0028] [0016]在一些實施方式中，如[0001]-[001引中的任意段落的實施方式中，所述 醫(yī)療器械的器械主體由生物穩(wěn)定的金屬形成。
[0029] [0017]在一些實施方式中，如在段落[0016]的實施方式中，所述生物穩(wěn)定的金屬 為31化不誘鋼、CoNi、MP35N、CoCr心605、爾吉洛伊合金（elgiloy)、儀鐵合金（nitinol) 或化Pt化。
[0030] [001引在一些實施方式中，如在段落[0017]的實施方式中，所述生物穩(wěn)定的金屬 是MP35N。
[0031] [0019]在一些實施方式中，如[0016]-[001引中的任意段落，所述器械主體的至 少一個結(jié)構(gòu)元件的管腔的壁不是電拋光的。
[0032] [0020]在一些實施方式中，如[0016]-[001引中的任意段落，所述醫(yī)療器械的結(jié) 構(gòu)元件的管腔的壁的電拋光程度小于支架的外表面。
[0033] [0021]在一些實施方式中，如在段落[0019]或[0020]的實施方式中，醫(yī)療器械 的結(jié)構(gòu)元件的管腔的壁可W釋放比所述醫(yī)療器械的結(jié)構(gòu)元件的外表面多至少20%、多至少 50%、或多至少200%的金屬離子，但是不超過多5000%的金屬離子。
[0034] [0022]在一些實施方式中，如[0001]-[0021]中的任意段落，所述金屬離子穩(wěn)定 劑包括但不限于包括金屬馨合劑。
[0035] [0023]在一些實施方式中，如在段落[0022]的實施方式中，所述金屬馨合劑 選自乙二胺四乙酸（邸TA)、邸TA二鋼巧、抗衡離子為鐘的邸TA、抗衡離子為錠的邸TA、 抗衡離子為季錠化合物的邸TA、2, 3-二琉基-1-丙橫酸、二琉基班巧酸、二琉基丙醇、甲 橫酸去鐵胺、a-硫辛酸、次氮基S乙酸醋、青霉胺、硫胺四氨慷基二硫化物（thiamine tetr址7化〇化計disulfide)、去鐵酬、地拉羅司（deferasirox)、曲酸、二麟酸鹽和 3, 4-徑基化晚簇酸；該3,4-徑基化晚簇酸包括但不限于3-徑基-4-化晚簇酸、4-徑 基-3-化晚簇酸、1，6-二甲基-4-徑基-3-化晚簇酸和4-徑基-2-甲基-3-化晚簇酸；W 及其組合。
[0036] [0024]在一些實施方式中，如在段落[0022]的實施方式中，所述金屬馨合劑選 自抗壞血酸鋼，去鐵胺，蘋果酸，巧樣酸，班巧酸，蘋果酸、巧樣酸和班巧酸的鋼鹽、巧鹽和 儀鹽，feralex-G，氯艦徑哇，姜黃素，表兒茶素和3-徑基-4-化晚酬的衍生物；該3-徑 基-4-化晚酬的衍生物包括但不限于3-徑基-4-化晚簇酸、4-徑基-3-化晚簇酸、1，6-二 甲基-4-徑基-3-化晚簇酸和4-徑基-2-甲基-3-化晚簇酸；W及其組合。
[0037] [002引在一些實施方式中，如[0001]-[0024]中的任意段落，所述金屬離子穩(wěn)定 劑包括但不限于包括沉淀劑。
[0038] [0026]在一些實施方式中，如在段落[002引的實施方式中，所述沉淀劑選自硬脂 酸、月桂酸、癸酸和辛酸；化及其鋼鹽、巧鹽和儀鹽。
[0039] [0027]在一些實施方式中，如[0001]-[0026]中的任意段