用于確定組織狀況的多頻信號(hào)處理分類器的制造方法
【專利說明】用于確定組織狀況的多頻信號(hào)處理分類器
[0001] 相關(guān)申請的交叉引用
[000引依據(jù)35 U.S.C. § 119(e)，本申請要求2013年3月15日提交的美國臨時(shí)專利申 請S/N 61/788, 858和2013年4月11日提交的美國臨時(shí)專利申請S/N 61/810, 846的申請 日，運(yùn)兩個(gè)申請的公開內(nèi)容通過引用整體結(jié)合于此。 發(fā)明領(lǐng)域
[0003] 本發(fā)明設(shè)及使用生物電阻抗來確定組織狀況。
[0004] 發(fā)明背景
[0005] 許多不同的醫(yī)療狀況一-水腫、出血、血腫、局部缺血、脫水、腫瘤的存在、感染、腦 變性、外滲、內(nèi)出血、產(chǎn)婦出血等一-與異常組織水含量和水含量分布相關(guān)聯(lián)。生物組織包 含具有可測量電性質(zhì)的化合物，諸如細(xì)胞內(nèi)和細(xì)胞外的離子溶液、電容細(xì)胞膜、帶電大分子 和極性水。就組成和結(jié)構(gòu)而言，運(yùn)些化合物的組合影響組織的總體電磁性質(zhì)。因此，已經(jīng)開 發(fā)出通過評(píng)估組織的總體電磁性質(zhì)來檢測異常組織水含量的技術(shù)，并因此，檢測運(yùn)些醫(yī)療 狀況。
[0006] 特別感興趣的一個(gè)技術(shù)是體積電磁相移譜（VEPS)。在應(yīng)用VEPS來分析組織時(shí)， 生物阻抗分析被用來基于組織中的所施加的電流的傳導(dǎo)來檢測各種醫(yī)療狀況。具體而言， 當(dāng)一定量的組織置于AC電流所通過的發(fā)射和感測線圈或天線之間時(shí)，在廣泛范圍（即，頻 譜）的頻率上檢測到在發(fā)射和感測感應(yīng)線圈或天線中的AC電流之間的相位角的變化。該 光譜測定方法比用于檢測組織的生物阻抗性質(zhì)的其它方法更簡單且更可靠。例如，該方法 不要求電極和正經(jīng)受測量的皮膚或組織之間的電流禪合。相反，VEPS系統(tǒng)是完全非侵入 的。此外，可進(jìn)行對(duì)相移的瞬時(shí)測量。或者，可隨時(shí)間進(jìn)行測量，例如，W及時(shí)檢測相移的進(jìn) 展來確定醫(yī)療狀況的進(jìn)展。在美國專利No. 7, 638, 341、美國專利No. 7, 910, 374、美國專利 No. 8, 101，421、美國專利No. 8, 361，391中更詳細(xì)地描述了 VEPS和如何記錄VEPS測量，運(yùn) 些申請的全部公開內(nèi)容通過引用結(jié)合于此。
[0007] 通常，執(zhí)行VEPS W獲得在頻率范圍上相移的頻譜，該頻譜可與來自相同組織的在 若干時(shí)間點(diǎn)上獲得的頻譜相比較W確定醫(yī)療狀況是否正在發(fā)展中。然而，所需要的是用于 基于在單個(gè)記錄會(huì)話處獲得的組織的電磁性質(zhì)對(duì)組織狀態(tài)分類的分類系統(tǒng)。本發(fā)明解決運(yùn) 些問題。

【發(fā)明內(nèi)容】

[000引提供了一種基于體積電磁相移譜（VEPS)的分析組織的方法。方法的多個(gè)方面包 括：獲得基于VEPS的組織分類器或在單個(gè)時(shí)間點(diǎn)處的組織的"特征"。運(yùn)些方法具體應(yīng)用于 非侵入地確定組織的狀況，例如，在個(gè)體中的腦組織、肺部組織、屯、臟組織、肌肉組織、皮膚 組織、腎臟組織、角膜組織、肝臟組織、腹部組織、頭部組織、腿部組織、臂部組織、骨盆組織、 胸部組織，軀干組織、前列腺組織、乳房組織、食道組織、胃腸道組織等。還提供了應(yīng)用于實(shí) 現(xiàn)本方法的其設(shè)備和系統(tǒng)。
[0009] 在本發(fā)明的一些方面中，提供了獲得VEPS組織特征的方法。在一些實(shí)施方案中， 該方法包括：將組織定位在第一感應(yīng)線圈和第二感應(yīng)線圈之間；通過第一感應(yīng)線圈驅(qū)動(dòng)在 頻率范圍內(nèi)的交流電流；測量在第二感應(yīng)線圈中產(chǎn)生的該頻率范圍內(nèi)的交流電流；W及確 定在第一感應(yīng)線圈和第二感應(yīng)線圈之間的在頻率范圍內(nèi)的交流電流的相移W獲得VEPS組 織特征。在一些實(shí)施例中，該方法還包括：通過第一感應(yīng)線圈驅(qū)動(dòng)在第二頻率范圍內(nèi)的交流 電流；測量在第二感應(yīng)線圈中產(chǎn)生的在該第二頻率范圍內(nèi)的交流電流；確定在第一感應(yīng)線 圈和第二感應(yīng)線圈之間的在第二頻率范圍內(nèi)的交流電流的相移；并獲得基于第一頻率范圍 和第二頻率范圍的VEPS組織特征。在一些實(shí)施例中，第一和/或第二頻率范圍是在mz至 1T化之間。在一些實(shí)施例中，第一和/或第二頻率范圍是在化Hz至20GHz之間的范圍內(nèi)。 在一些實(shí)施例中，第一和/或第二頻率范圍是在0.1 MHz至150MHz之間。在一些實(shí)施例中， 第一和/或第二頻率范圍是在IKHz至20GHz之間的范圍內(nèi)。在一些實(shí)施例中，第一和/或 第二頻率范圍是在lOOMHz至500MHz之間的范圍內(nèi)。
[0010] 在一些實(shí)施例中，第一和第二感應(yīng)線圈不接觸組織。在一些實(shí)施例中，組織選自由 如下組成的組：腦組織、肺部組織、屯、臟組織、肌肉組織、皮膚組織、腎臟組織、角膜組織、肝 臟組織、腹部組織、頭部組織、腿部組織、臂部組織、骨盆組織、胸部組織、前列腺組織、乳房 組織、食管組織、GI道組織和軀干組織。
[0011] 在本發(fā)明的一些方面中，提供一種用于提供對(duì)象中的組織的狀況的確定結(jié)果的方 法。在一些實(shí)施例中，該方法包括：獲得VEPS組織特征，并基于組織特征確定對(duì)象中的組織 的狀況。在一些實(shí)施例中，狀況選自由如下組成的組：水腫、出血、血腫、局部缺血、脫水、月中 瘤的存在、感染、腦變性、外滲、內(nèi)出血、產(chǎn)婦出血、和相對(duì)于年齡的組織健康。在一些實(shí)施例 中，確定步驟包括將VEPS組織特征與參考相比較，并基于該比較提供確定結(jié)果。在某些實(shí) 施例中，比較包括相對(duì)于分類器面板圖形繪制組織特征。在一些實(shí)施例中，該方法進(jìn)一步包 括確定臨床參數(shù)。在一些實(shí)施例中，臨床參數(shù)是對(duì)象的年齡。
[0012] 在一些實(shí)施例中，該確定結(jié)果用于提供對(duì)對(duì)象的診斷，其中該方法進(jìn)一步包括基 于對(duì)組織狀況的確定結(jié)果提供對(duì)對(duì)象的診斷。在一些實(shí)施例中，該確定結(jié)果用于提供對(duì)對(duì) 象的診斷，其中該方法進(jìn)一步包括基于對(duì)組織狀況的確定結(jié)果提供對(duì)對(duì)象的診斷。在一些 實(shí)施例中，該確定結(jié)果用于監(jiān)測對(duì)象的健康或?qū)χ委熖幚淼捻憫?yīng)，其中該方法進(jìn)一步包括： 獲得在第二時(shí)間點(diǎn)處的第二VEPS特征，并基于第一 VEPS特征和第二VEPS特征的確定結(jié)果 監(jiān)測對(duì)象的健康或?qū)χ委熖幚淼捻憫?yīng)。
[0013] 在本發(fā)明的一些方面中，提供了用于獲得VEPS組織特征的方法。在一些實(shí)施例 中，系統(tǒng)包括彼此相對(duì)定位的第一感應(yīng)線圈和第二感應(yīng)線圈；和測量系統(tǒng)，可操作地連接至 第二感應(yīng)線圈，其中測量系統(tǒng)被配置成測量在第一和第二感應(yīng)線圈之間的在兩個(gè)或兩個(gè)W 上頻率范圍內(nèi)的一個(gè)或多個(gè)頻率處的一個(gè)或多個(gè)交流電流的相移。在一些實(shí)施例中，兩個(gè) 或兩個(gè)W上頻率范圍中的至少一個(gè)是在1化和1T化之間的范圍內(nèi)。在一些實(shí)施例中，兩個(gè) 或兩個(gè)W上頻率范圍中的至少一個(gè)是在化化至20GHz之間的范圍內(nèi)。在一些實(shí)施例中，兩 個(gè)或兩個(gè)W上頻率范圍中的至少一個(gè)是在0.1 MHz至150MHz之間的范圍內(nèi)。在一些實(shí)施例 中，兩個(gè)或兩個(gè)W上頻率范圍中的至少一個(gè)是在化化至20GHz之間的范圍內(nèi)。在一些實(shí)施 例中，兩個(gè)或兩個(gè)W上頻率范圍中的至少一個(gè)是在lOOMHz至500MHz之間的范圍內(nèi)。
[0014] 在一些實(shí)施例中，第一和第二感應(yīng)線圈不接觸組織。在一些實(shí)施例中，組織選擇 由如下組成的組：腦組織、肺部組織、屯、臟組織、肌肉組織、皮膚組織、腎臟組織、角膜組織、 肝臟組織、腹部組織、頭部組織、腿部組織、臂部組織、骨盆組織、胸部組織、前列腺組織、乳 房組織、食管組織、GI道組織和軀干組織。在一些實(shí)施例中，該系統(tǒng)進(jìn)一步包括數(shù)據(jù)處理器 模塊，該數(shù)據(jù)處理器模塊配置成從對(duì)應(yīng)于兩個(gè)或兩個(gè)W上頻率范圍的多個(gè)頻率來計(jì)算VEPS 值。
【附圖說明】
[0015]在結(jié)合所附附圖閱讀時(shí)，從W下詳細(xì)描述最佳地理解本發(fā)明。要強(qiáng)調(diào)的是，根據(jù)通 常做法，附圖的各種特征不是按比例。相反，為清楚起見，各種特征的尺寸被任意地放大或 縮小。W下圖形包括在附圖中。
[0016] 圖1是VEPS頭部/線圈結(jié)構(gòu)的示意圖和實(shí)驗(yàn)樣機(jī)的框圖。系統(tǒng)由五個(gè)模塊組成： 數(shù)字合成器、收發(fā)器、相位檢測器、數(shù)據(jù)采集和數(shù)據(jù)處理。
[0017] 圖2是VEPS臨床頭部/線圈設(shè)備的照片和在加護(hù)病房中佩戴該設(shè)備的患者的圖 /J、-〇
[0018] 圖3是臨床研究的流程圖。
[0019] 圖4是在VEPS測量之前，參與該研究的患者的腦部的計(jì)算機(jī)斷層掃描（CT)。根據(jù) 臨床神經(jīng)病理學(xué)評(píng)估，CT被分成兩組：水腫和血腫。無出血或血腫的中度至重度彌漫性腦 水腫、和硬膜下或硬膜外壁血腫區(qū)域是顯而易見的。在每個(gè)CT圖像旁邊給出特定病理的描 述。
[0020] 圖5是該研究的因變于對(duì)象年齡的所有對(duì)象的P值。采用不同的符號(hào)來標(biāo)記健 康志愿者、患有水腫和血腫的腦部狀況的患者。
[0021] 圖6是該研究的因變于年齡的所有對(duì)象的丫值。采用不同的符號(hào)來標(biāo)記健康志 愿者、患有水腫和血腫的腦部狀況的患者。
[0022] 圖7是就對(duì)象的兩個(gè)值（P和丫）而言每個(gè)實(shí)驗(yàn)對(duì)象的標(biāo)量分類器標(biāo)繪圖。每個(gè) 數(shù)據(jù)點(diǎn)表示一個(gè)對(duì)象。采用不同的符號(hào)來標(biāo)記健康志愿者、患有水腫和血腫的腦部狀況的 患者。
[002引發(fā)明詳細(xì)描述
[0024] 提供了一種基于體積電磁相移譜（VEPS)的分析組織的方法。方法的多個(gè)方面包 括：獲得基于VEPS的組織分類器或組織的"特征"。運(yùn)些方法具體應(yīng)用于非侵入地確定組織 的狀況，例如，在個(gè)體中的腦組織、肺部組織、屯、臟組織、肌肉組織、皮膚組織、腎臟組織、角 膜組織、肝臟組織、腹部組織、頭部組織、腿部組織、臂部組織、骨盆組織、胸部組織，軀干組 織、前列腺組織、乳房組織、食道組織、胃腸道組織等。還提供了應(yīng)用于實(shí)現(xiàn)本方法的其設(shè)備 和系統(tǒng)。在閱讀W下更充分地描述的組合物（compositions)和方法的細(xì)節(jié)之后，本發(fā)明的 運(yùn)些和其它目的、優(yōu)點(diǎn)、及特征將變得對(duì)本領(lǐng)域技術(shù)人員顯而易見。
[00巧]在描述本方法和組合物之前，將理解，本發(fā)明并不限于所描述的特定方法或組合 物，當(dāng)然，同樣可變化。還應(yīng)當(dāng)理解，本文中所使用的術(shù)語僅是為了描述特定實(shí)施例的目的， 而不旨在限制，因?yàn)楸景l(fā)明的范圍將僅通過所附權(quán)利要求來限制。
[0026]在提供數(shù)值范圍的情況下，將理解，除非上下文另有明確說明，還具體公開了在該 范圍的上限和下限之間的每個(gè)中間值，到下限的單位的十分之一。在任何所述值或在所述 范圍中的介于中間的值和在該所述范圍中的任何其它所述的或介于中間的值之間的每個(gè) 較小范圍包括在本發(fā)明內(nèi)。運(yùn)些較小范圍的上限和下限可獨(dú)立地包括在該范圍內(nèi)或排除在 該范圍外，并且其中任一、兩者都不或兩者限值被包括在較小的范圍中的每個(gè)范圍也包括 在本發(fā)明內(nèi)、服從于所述范圍中的任何明確排除的限值。在所述范圍包括限值中的一個(gè)或 兩者的情況下，排除運(yùn)些所包括的限值中的任一或兩者之外的范圍也包括在本發(fā)明中。
[0027] 除非另外限定，此處所使用的所有技術(shù)和科學(xué)術(shù)語具有如本發(fā)明所屬領(lǐng)域的普通 技術(shù)人員所普遍理解的相同含義。雖然與本文所描述的方法和材料相似或等價(jià)的方法和材 料可用于本發(fā)明的實(shí)施或測試，但現(xiàn)在描述一些潛在和優(yōu)選的方法和材料。本文所提及的 所有公開通過引用結(jié)合于此W結(jié)合所引用的出版物來公開和描述運(yùn)些方法和/材料。可W 理解，本公開內(nèi)容取代所并入的出版物的任何公開內(nèi)容到存在矛盾的程度。
[0028] 如在閱讀本公開內(nèi)容之后將對(duì)本領(lǐng)域技術(shù)人員顯而易見的是，本文所描述和示出 的單獨(dú)的實(shí)施例的每一個(gè)具有分立部件和特征可與其他若干實(shí)施例中的任何實(shí)施例的特 征容易地分離或結(jié)合，而不脫離從本發(fā)明的范圍或精神。任何列舉的方法可W所列舉的事 件的順序或者W邏輯上可能的任何其它順序執(zhí)行。
[0029] 必須注意的是，除非上下文另外明確地指出，如本文中W及所附權(quán)利要求書中所 使用的，單數(shù)形式的"一"、"一個(gè)"W及"該"包括復(fù)數(shù)引用。因此，例如，如本領(lǐng)域技術(shù)人員 所公知的，對(duì)"細(xì)胞"的引用包括多個(gè)此類細(xì)胞W及對(duì)"該細(xì)胞"的引用包括對(duì)一個(gè)或多個(gè) 細(xì)胞及其等價(jià)物的引用等等。
[0030] 所討論的出版物僅為了它們在本申請的申請日之前的公開內(nèi)容被提供。本文中沒 有什么被解釋為承認(rèn)本發(fā)明沒有資格借助在先發(fā)明而先于運(yùn)些出版物。而且，所提供的出 版物的日期可與可需要獨(dú)立確認(rèn)的實(shí)際出版日期不同。
[0031] 方法
[0032] 在本發(fā)明的一些方面中，提供了用于確定組織的狀況的方法、設(shè)備及其系統(tǒng)。本發(fā) 明的實(shí)施例致力于測量組織的電磁性質(zhì)。在運(yùn)些實(shí)施例中特別感興趣的是，測量組織相對(duì) 于外部施加的電流的生物電阻抗、或"生物阻抗"，例如，相移、幅移、波長移位等。在本發(fā)明 的進(jìn)一步描述的方面中，W下描述集中在通過利用體積電磁相移譜（VEP巧測量相移來確 定組織的狀況。然而，本領(lǐng)域普通技術(shù)人員將容易地理解，本方法、設(shè)備及系統(tǒng)還包含通過 測量作為生物電阻抗的結(jié)果的其他波特性（例如，如本文所描述的或本領(lǐng)域所公知的）的 變化確定組織的狀況。
[0033] 在本發(fā)明的一些方面中，提供了用于確定組織的狀況的方法，該方法依賴于體 積電磁相移譜（VEPS)的使用。對(duì)于"體積電磁相移譜"或"VEPS "，意味著檢測在塊狀 化ulk)組織上的所施加的和測量的電流之間的相移的電測量系統(tǒng)。VEPS可通過從身體 外部的非接觸電磁測量來檢測身體內(nèi)的組織性質(zhì)，從而提供有關(guān)器官或組織性質(zhì)的批量 化ulk)信息。用于檢測組織性質(zhì)的VEPS和VEPS的通用應(yīng)用是本領(lǐng)域公知的。例如，參 見美國專利No. 7, 638, 341、美國專利No. 7, 910, 374、美國專利No. 8, 101，421和美國專利 No. 8, 361，391，運(yùn)些專利的全部公開內(nèi)容通過引用結(jié)合于此。在實(shí)施本方法時(shí)，使用一個(gè) 或多個(gè)范圍的頻率的基于VEPS的測量來獲得基于VEPS的分類器、或組織的"特征"。對(duì)于 "基于VEPS的組織分類器"或"基于VEPS的組織特征"，意味著VEPS單個(gè)值或值的組合，該 VEPS單個(gè)值或多個(gè)值的組合是組織狀況的特性（例如，特征）和可用于對(duì)由于具有該狀況 而在研究中的組織進(jìn)行分類的，例如，表示在a、P、丫等和相關(guān)頻率的其他范圍內(nèi)的讀數(shù) (多個(gè)）的VEPS值；在一些實(shí)例中，表示在相關(guān)頻率的兩個(gè)范圍的每一個(gè)內(nèi)的讀數(shù)（多個(gè)） 的兩個(gè)或兩個(gè)^上￥6?5值的組合，例如，（〇，0)，（0，丫），（〇，丫）等，在某些實(shí)例中，表 示頻率的S個(gè)相關(guān)范圍中的每一個(gè)內(nèi)的讀數(shù)（多個(gè)）的S個(gè)或S個(gè)W上的VEPS值。
[0034] 所公開的用于確定組織的狀況的方法部分地基于發(fā)明人對(duì)用于分析VEPS的多頻 數(shù)據(jù)的新技術(shù)的發(fā)現(xiàn)。發(fā)明人已發(fā)現(xiàn)某些頻率，在單獨(dú)或組合分析時(shí)，可產(chǎn)生組織的直接表 征，并因此產(chǎn)生醫(yī)療狀況的直接表征。換言之，來自一個(gè)相關(guān)頻率（或一個(gè)頻率范圍）、或兩 個(gè)或兩個(gè)W上相關(guān)頻率（或兩個(gè)或兩個(gè)相關(guān)頻率范圍）組合的VEPS數(shù)據(jù)可用作組織分類 器、或特征，W直接標(biāo)識(shí)器官或組織中的病理狀況。同樣，本發(fā)明的多個(gè)方面提供用于在單 個(gè)時(shí)間點(diǎn)處分析組織W獲得VEPS組織特征、并利用VEPS組織特征W確定組織的狀況的方 法，組織的狀況又可用于診斷醫(yī)療狀況、提供醫(yī)療狀況的預(yù)后、預(yù)測組織對(duì)醫(yī)學(xué)治療的響應(yīng) Afr Afr 寸寸〇
[0035] 在實(shí)施本方法時(shí)，通過檢測至少一個(gè)相關(guān)頻率范圍中的相移獲得基于VEPS的組 織特征W得出至少一個(gè)VEPS值，并利用因此獲得的至少一個(gè)VEPS值來獲得VEPS特征。在 一些實(shí)例中，在多個(gè)頻率范圍處檢測相移（即，2個(gè)范圍中的頻率、3個(gè)范圍中的頻率、4個(gè)范 圍中的頻率等）一W得出多個(gè)對(duì)應(yīng)的VEPS值，并且組合使用因此獲得的多個(gè)VEPS值W獲 得VEPS特征。
[0036] 例如，將組織定位在第一感應(yīng)線圈和第二感應(yīng)線圈之間；通過第一感應(yīng)線圈驅(qū)動(dòng) 第一頻率范圍內(nèi)的交流電流；W及測量在第二感應(yīng)線圈中產(chǎn)生的交流電流。然后可確定在 第一感應(yīng)線圈和第二感應(yīng)線圈之間的在第一頻率范圍內(nèi)交流電流的相移W得出第一 VEPS 值，其中相移由位于第一和第二感應(yīng)線圈之間的組織的存在而引起。該VEPS值可用作基于 VEPS特征。在一些實(shí)施例中，還可確定在第二頻率范圍內(nèi)的相移，例如，通過第一感應(yīng)線圈 驅(qū)動(dòng)第二頻率范圍內(nèi)的交流電流；測量在第二感應(yīng)線圈中產(chǎn)生的交流電流；W及確定在第 一感應(yīng)線圈和第二感應(yīng)線圈之間的在第二頻率范圍內(nèi)的交流電流的相移W得出第二VEPS 值；其中兩個(gè)VEPS值（即，一起成對(duì)）組合組成VEPS特征。在一些實(shí)施例中，還可確定在 第=頻率范圍內(nèi)的相移，即，通過第一感應(yīng)線圈