一種治療重癥高血壓的藥物烏拉地爾組合物的制作方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明屬于醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，涉及一種治療重癥高血壓的藥物烏拉地爾組合物。
【背景技術(shù)】
[0002] 高血壓是一種常見病，多發(fā)病。隨著人們生活水平的提高，高血壓患者日益增多， 特別是高血壓危象、重癥高血壓患者人數(shù)在不斷增長，而臨床上用于這類病癥既安全又有 效的注射用藥物卻很少。高血壓影響工作和生活，高血壓又是冠心病、腦血管病最重要的危 險因素。心肌梗塞病人中50%是高血壓患者，腦卒中病人76%的人有高血壓病史。因此高 血壓的危險性在于突然死亡或致殘。高血壓患者要學會生活調(diào)養(yǎng)和早期治療，以控制病情 的發(fā)展。
[0003] 烏拉地爾，其化學名為6-{3-[4-(2_甲氧基苯基）_1_哌嗪基]-丙基氨 基}-1，3-二甲基脲嘧啶，為a-腎上腺素能受體阻滯劑。烏拉地爾作為一種新型的抗高血 壓藥物，自20世紀70年代進人臨床以來以其顯著的降血壓效果和獨特的降血壓機制日益 獲得醫(yī)生及患者的認可和信任，且其對血糖、血脂、尿酸及肝功、血尿素氮及肌酐等無明顯 影響，對心率無明顯影響，對伴有腎功能不全、冠心病、糖尿病、痛風者均可服用，還具有增 加高密度脂蛋白、減少膽固醇、逆轉(zhuǎn)左室肥厚、減輕胰島素抵抗等作用，是一種降壓迅速，效 果可靠，較安全和有前途的降血壓藥。
[0004] 由于鹽酸烏拉地爾易溶于水，不溶于某些有機溶劑(如甲醇、乙醇、異丙醇、丁醇、 丙酮等);烏拉地爾易溶于某些有機溶劑(如甲醇、乙醇、異丙醇、丁醇、丙酮等)，不溶于水。因 此，在藥理方面，鹽酸烏拉地爾水溶性比烏拉地爾強，更易于被人體吸收，明顯地增加了烏 拉地爾的藥效，且制劑的制備更加方便。
[0005] 現(xiàn)有技術(shù)中常將烏拉地爾制成鹽酸鹽來提高其水溶性，既方便了制劑的制備又提 高了其藥效。然而，由于鹽酸烏拉地爾在水中易溶而在有機溶劑(如乙醇)中微溶，故鹽酸烏 拉地爾不容易通過重結(jié)晶等一般的提純工藝予以精制，其精制后的鹽酸烏拉地爾質(zhì)量不能 達到中國國家藥品標準WS-(X-116)-2003Z要求，特別是其中的澄清度> 2號標準濁度液， 質(zhì)量不能滿足注射用藥的純度要求(參見對比實施例1、2)，因此，烏拉地爾的純化尤為重 要。
[0006] 現(xiàn)有技術(shù)的烏拉地爾存在穩(wěn)定性差，特殊環(huán)境下(如高溫、光照）下易分解變質(zhì)、不 易儲存等缺點，這些都很大程度的限制了該藥物的廣泛應(yīng)用。同時經(jīng)過大量試驗研究發(fā)現(xiàn) 現(xiàn)有技術(shù)中的烏拉地爾中存在一定量的氧化降解產(chǎn)物I，作為雜質(zhì)，它顯示出對患者具有毒 性或在其他方面有害的危險，嚴重影響了藥物的質(zhì)量，增加了患者用藥風險?，F(xiàn)有技術(shù)都是 通過改變制劑的輔料和制備方法來解決其水溶性及穩(wěn)定性等問題，必須依賴特定的處方及 工藝來達到其穩(wěn)定效果，使制劑的制備及輔料的選擇帶來一定的局限性。
[0007] 本發(fā)明人從烏拉地爾固體化學物質(zhì)存在狀態(tài)研究入手，經(jīng)過大量的試驗制備出了 一種新的烏拉地爾晶體化合物。本發(fā)明所提供的烏拉地爾晶型化合物較現(xiàn)有技術(shù)相比穩(wěn)定 性好，雜質(zhì)I含量極低，總雜含量也控制在較低的范圍內(nèi)，并且隨著貯存時間的延長其含量 變化較小。本發(fā)明提供的烏拉地爾晶體化合物在水中的溶解性、流動性較現(xiàn)有技術(shù)相比得 到明顯的改善，利用該新晶型化合物制得的粉針劑，穩(wěn)定性好，與溶劑配伍后穩(wěn)定性好，不 溶性微粒含量極低，非常適于臨床應(yīng)用。


【發(fā)明內(nèi)容】

[0008] 本發(fā)明的發(fā)明目的在于提供一種治療重癥高血壓的藥物烏拉地爾組合物。
[0009]為了完成本發(fā)明的目的，采用的技術(shù)方案為： 本發(fā)明涉及一種治療重癥高血壓的藥物烏拉地爾組合物，所述的組合物的組成為：烏 拉地爾1重量份，精氨酸0. 001-0. 003重量份；所述的烏拉地爾為晶體，使用Cu-Ka射線測 量得到的X-射線粉末衍射圖如圖1所示。
[0010] 本發(fā)明的第一優(yōu)選技術(shù)方案為所述的組合物的組成為：烏拉地爾1重量份，精氨 酸0.002重量份。
[0011] 本發(fā)明的第二優(yōu)選技術(shù)方案為所述的組合物的劑型為注射劑，所述的注射劑的制 備方法包括以下步驟： (1) 按比例稱取烏拉地爾晶體和精氨酸，充分混合； (2) 分裝至滅菌后的西林瓶中并加塞。
[0012] 本發(fā)明的第三優(yōu)選技術(shù)方案為本發(fā)明組合物中的烏拉地爾晶體的制備方法包括 以下步驟： 將烏拉地爾溶于35°C的體積為烏拉地爾重量的10倍的甲醇和乙腈的混合溶劑中，甲 醇和乙腈的體積比為3:1，溶解完成之后，加入體積為烏拉地爾重量的6倍的乙醚溶劑，在2 小時內(nèi)將溫度降到室溫，在室溫保持3小時，然后，再進一步降溫至-5 °C，然后，在-5 °C放置 3小時，析出晶體，即得到烏拉地爾晶體。
[0013] 固體化學藥物的多晶型現(xiàn)象是一種普遍物質(zhì)存在的自然現(xiàn)象，這種現(xiàn)象是指一種 固體化學藥物可以存在2種或2種以上晶型狀態(tài)，又稱為物質(zhì)的多晶型狀態(tài)，物質(zhì)的多晶型 狀態(tài)也稱為"同質(zhì)異晶"現(xiàn)象。同質(zhì)異晶的固體物質(zhì)雖然其化學本質(zhì)是相同的，但其理化性 質(zhì)可能是不同的。對于理化性質(zhì)不同的"同質(zhì)異晶藥物"，在臨床上也可以表現(xiàn)出不同防治 疾病的療效，直接影響藥物的應(yīng)用和臨床效果。
[0014] 本發(fā)明通過對結(jié)晶條件的精細控制，制備出了一種與現(xiàn)有技術(shù)不同的烏拉地爾新 晶型，該烏拉地爾晶體的X-射線粉末衍射圖與現(xiàn)有技術(shù)不同。同時由于該晶型的特有性 質(zhì)，經(jīng)試驗發(fā)現(xiàn)，該新晶型化合物較現(xiàn)有技術(shù)相比穩(wěn)定性好，雜質(zhì)I含量極低，總雜含量也 控制在較低的范圍內(nèi)，并且隨著貯存時間的延長其含量變化較小。本發(fā)明提供的烏拉地爾 晶體化合物在水中的溶解性、流動性較現(xiàn)有技術(shù)相比得到明顯的改善，利用該新晶型化合 物制得的粉針劑，穩(wěn)定性好，與溶劑配伍后穩(wěn)定性好，不溶性微粒含量極低，非常適于臨床 應(yīng)用。
【附圖說明】
[0015] 圖1為本發(fā)明實施例1制備的烏拉地爾晶體使用Cu-Ka射線測量得到的X-射線 粉末衍射圖譜。
【具體實施方式】
[0016] 下面通過具體實施例對本發(fā)明的
【發(fā)明內(nèi)容】
作進一步詳細的說明，但并不因此而限 定本發(fā)明的內(nèi)容。
[0017] 實施例1:烏拉地爾晶體的制備 將烏拉地爾溶于35°C的體積為烏拉地爾重量的10倍的甲醇和乙腈的混合溶劑中，甲 醇和乙腈的體積比為3:1，溶解完成之后，加入體積為烏拉地爾重量的6倍的乙醚溶劑，在2 小時內(nèi)將溫度降到室溫，在室溫保持3小時，然后，再進一步降溫至-5°C，然后，在-5 °C放置 3小時，析出晶體，即得到烏拉地爾晶體。
[0018] 制備得到的烏拉地爾晶體使用Cu-Ka射線測量得到的X-射線粉末衍射圖如圖1 所示。
[0019] 實施例2:烏拉地爾組合物的制備 組成為：本發(fā)明制備的烏拉地爾晶體1重量份，精氨酸0. 001重量份。
[0020] 制備方法為： (1) 按比例稱取烏拉地爾晶體和精氨酸，充分混合； (2) 分裝至滅菌后的西林瓶中并加塞。
[0021] 實施例3:烏拉地爾組合物的制備 組成為：本發(fā)明制備的烏拉地爾晶體1重量份，精氨酸0. 002重量份。
[0022] 制備方法為： (1) 按比例稱取烏拉地爾晶體和精氨酸，充分混合； (2) 分裝至滅菌后的西林瓶中并加塞。
[0023] 實施例4:烏拉地爾組合物的制備 組成為：本發(fā)明制備的烏拉地爾晶體1重量份，精氨酸0. 003重量份。
[0024] 制備方法為： (1) 按比例稱取烏拉地爾晶體和精氨酸，充分混合； (2) 分裝至滅菌后的西林瓶中并加塞。
[0025] 試驗例1:溶解性試驗 將以下烏拉地爾的溶解度進行檢測： 對比例1 :市售烏拉地爾(華裕(無錫）制藥有限公司）； 對比例2:按照專利CN102295607B的實施例1制備； 對比例3:按照專利CN102267951B的實施例1制備。
[0026] 測定在20°C條件下100g水的飽和溶液中烏拉地爾的質(zhì)量，實驗結(jié)果如表1所示。
[0027]表1溶解度對比試驗結(jié)果 CN105106124A 說明書 4/5 頁
由表1可以看出，本發(fā)明烏拉地爾的水溶性大大提高，給制劑制備帶來了方便。
[0028] 試驗例2:流動性試驗 方法：按照本發(fā)明實施例1的方法制備烏拉地爾晶型化合物三批樣品，分別取樣，采用 固定漏斗法，將漏斗置于坐標紙上的適宜高度，使烏拉地爾從漏斗口自由流下，直到形成的 圓錐體頂部與漏斗口接觸，測出烏拉地爾堆積層的斜邊與水平線的夾角（休止角0 )，結(jié)果 見表2所示。
[0029] 表2烏拉地爾的流動性試驗結(jié)果
試驗例3:加速試驗 將本發(fā)明實施例1及對比例樣品在40°C、相對濕度75%的條件下加速試驗6個月，試驗 結(jié)果見表3。
[0030] 表3加速試驗結(jié)果
由表3可以看出，實施例1所含總雜、單雜及雜質(zhì)I的量明顯低于對比例，且經(jīng)加速試 驗后無顯著變化，而對比例所含總雜、單雜及雜質(zhì)I的量不僅高，而且經(jīng)加速試驗后變化顯 著。
【主權(quán)項】
1. 一種治療重癥高血壓的藥物烏拉地爾組合物，其特征在于，所述的組合物的組成為： 烏拉地爾1重量份，精氨酸0. 001-0. 003重量份；所述的烏拉地爾為晶體，使用Cu-K a射線 測量得到的X-射線粉末衍射圖如圖1所示。2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的治療重癥高血壓的藥物烏拉地爾組合物，其特征在于，所述 的組合物的組成為：烏拉地爾1重量份，精氨酸0. 002重量份。3. 根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的治療重癥高血壓的藥物烏拉地爾組合物，其特征在于，所 述的組合物的劑型為注射劑，所述的注射劑的制備方法包括以下步驟： (1) 按比例稱取烏拉地爾晶體和精氨酸，充分混合； (2) 分裝至滅菌后的西林瓶中并加塞。4. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的治療重癥高血壓的藥物烏拉地爾組合物，其特征在于，所述 烏拉地爾的晶體制備方法為： 將烏拉地爾溶于35°C的體積為烏拉地爾重量的10倍的甲醇和乙腈的混合溶劑中，甲 醇和乙腈的體積比為3:1，溶解完成之后，加入體積為烏拉地爾重量的6倍的乙醚溶劑，在2 小時內(nèi)將溫度降到室溫，在室溫保持3小時，然后，再進一步降溫至-5 °C，然后，在-5 °C放置 3小時，析出晶體，即得到烏拉地爾晶體。
【專利摘要】本發(fā)明涉及一種治療重癥高血壓的藥物烏拉地爾組合物，屬于醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域。所述的組合物的組成為：烏拉地爾，精氨酸；所述的烏拉地爾為晶體，使用Cu-Kα射線測量得到的X-射線粉末衍射圖如圖1所示。本發(fā)明所提供的烏拉地爾的新晶型不同于現(xiàn)有技術(shù)的晶型結(jié)構(gòu)，通過試驗驗證，該新晶型化合物較現(xiàn)有技術(shù)相比穩(wěn)定性好，雜質(zhì)I含量極低，總雜含量也控制在較低的范圍內(nèi)，并且隨著貯存時間的延長其含量變化較小。本發(fā)明提供的烏拉地爾晶體化合物在水中的溶解性、流動性較現(xiàn)有技術(shù)相比得到明顯的改善，利用該新晶型化合物制得的粉針劑，穩(wěn)定性好，與溶劑配伍后穩(wěn)定性好，不溶性微粒含量極低，非常適于臨床應(yīng)用。
【IPC分類】A61K9/14, A61K31/513, A61P9/12, C07D239/545
【公開號】CN105106124
【申請?zhí)枴緾N201510629461
【發(fā)明人】劉學鍵
【申請人】青島華之草醫(yī)藥科技有限公司
【公開日】2015年12月2日
【申請日】2015年9月29日