治療皮膚t細(xì)胞淋巴瘤的組合物和方法
【專利說(shuō)明】治療皮膚T細(xì)胞淋巴瘤的組合物和方法
[0001] 相關(guān)申請(qǐng)的交叉引用
[0002] 本申請(qǐng)要求35U.S.C. § 119 (e)下2013年1月7日提交的美國(guó)臨時(shí)申請(qǐng)?zhí)?61/749, 739的優(yōu)先權(quán)，該申請(qǐng)?jiān)诖艘云淙客ㄟ^(guò)引用被并入本文。
[0003] 關(guān)于聯(lián)邦資助的研究或開(kāi)發(fā)的聲明
[0004] 該發(fā)明在國(guó)立衛(wèi)生研究院授予的授權(quán)號(hào)5R01CA122569-4和R01FD004092下由政 府支持作出。政府在發(fā)明中具有一定的權(quán)利。
[0005] 發(fā)明背景
[0006] 皮膚T細(xì)胞淋巴瘤（CTCL)是一種相對(duì)罕見(jiàn)的疾病，在美國(guó)具有每年每100, 000個(gè) 人約0. 29例的發(fā)病率。即使在東部歐洲CTCL被報(bào)道為通常的約一半，但是該偏差可歸于 疾病的醫(yī)生知曉差異而不是發(fā)生的真正差異。在美國(guó)，每年有約1，500個(gè)鑒定的新病例，并 且每年約100-200例死亡。CTCL通常見(jiàn)于老年人（診斷的年齡中值是55-60歲），并且攻 擊男人是女人的兩倍。診斷的平均預(yù)期壽命是7-10年，甚至沒(méi)有治療。
[0007] CTCL是白血細(xì)胞的不痛性（低級(jí)）癌癥，其主要影響皮膚，其次只影響其它部位。 該疾病包括稱作輔助T(TH)細(xì)胞的T淋巴細(xì)胞的不能控制的增殖。輔助T細(xì)胞的增殖導(dǎo)致 這些異常細(xì)胞滲透或浸潤(rùn)進(jìn)皮膚的真皮和表皮層。皮膚可與癢的、輕微脫皮損害反應(yīng)，雖然 最大浸潤(rùn)的部位不必然對(duì)應(yīng)損害部位。損害最常位于軀干，但是可存在于身體的任何部分。 在最常見(jiàn)的疾病--也稱作蕈樣肉芽腫?。∕F)--過(guò)程中，斑塊狀損害發(fā)展成可觸知的斑 塊，其是深紅色并具有更限定的邊緣。最后，皮膚腫瘤可發(fā)展。最后，癌癥可發(fā)展成皮膚外 累及，常常在淋巴結(jié)或內(nèi)臟中。在稀有病例中，受累者可發(fā)展塞扎里綜合征（SS)，MF的白血 病變形。
[0008]CTCL的增殖性T淋巴細(xì)胞被表征為表型CD4+/CD45R0+/CLA+/CCR4+。MF和SS在 外周血的累及方面不同。MF通常出現(xiàn)，而沒(méi)有通過(guò)循環(huán)惡性T細(xì)胞的外周血的明顯累及，而 SS通常包括散布到血流中的惡性T細(xì)胞。外周血的累及通常與細(xì)胞介導(dǎo)的免疫有關(guān)，包括 TH1型細(xì)胞因子如，例如，IFN-y和E-2的產(chǎn)生減少，和TH2-型細(xì)胞因子如，例如，E-4和 IL-5的產(chǎn)生增加。
[0009]CTCL患者，特別地SS患者，IL-12產(chǎn)生缺乏，至少部分由減少數(shù)目的髓樣樹(shù)突細(xì) 胞--其是重要的IL-12生產(chǎn)者--產(chǎn)生。IL-12刺激NK細(xì)胞和T細(xì)胞的增殖，增加NK細(xì) 胞的細(xì)胞溶解活性，并刺激IFN-y產(chǎn)生，這反過(guò)來(lái)增加DCs和單核細(xì)胞引起的IL-12的產(chǎn) 生。
[0010]TH1型細(xì)胞因子的外源施用在治療的患者中產(chǎn)生可測(cè)量的臨床反應(yīng)。例如， IFN-a、IFN-Y和/或IL-12的施用已用于這樣的治療，但是具有低副作用發(fā)生和刺激免 疫系統(tǒng)多個(gè)組分的能力的有效治療劑的鑒定繼續(xù)。
[0011] 近年已有較多的努力來(lái)發(fā)現(xiàn)通過(guò)刺激免疫系統(tǒng)的某些關(guān)鍵方面，以及通過(guò)抑制某 些其它方面來(lái)起作用的新藥化合物（參見(jiàn)，例如，美國(guó)專利號(hào)6, 039, 969和6, 200, 592)。這 些化合物，在本文稱作免疫應(yīng)答改性劑（IRMs)，似乎通過(guò)導(dǎo)致細(xì)胞因子生物合成、共刺激分 子的誘導(dǎo)和增加的抗原遞呈能力的稱作Toll樣受體（TLRs)的基本免疫系統(tǒng)機(jī)制起作用。
[0012] 它們可用于治療多種多樣的疾病和狀況。例如，某些IRMs可用于治療病毒疾病 (例如，人乳頭瘤病毒、肝炎、皰疹）、瘤形成（例如，基底細(xì)胞癌、鱗狀細(xì)胞癌、光化性角化 病、黑素瘤）、和TH2介導(dǎo)的疾病（例如，哮喘、變態(tài)反應(yīng)性鼻炎，、特應(yīng)性皮炎）、自身免疫疾 病（例如，多發(fā)性硬化），并且還用作疫苗佐劑。
[0013] 許多IRM化合物是小的有機(jī)分子咪唑并喹啉胺衍生物（參見(jiàn)，例如，美國(guó)專利 號(hào)4, 689, 338)，但是許多其它化合物種類也已知（參見(jiàn)，例如，美國(guó)專利號(hào)5, 446, 153 ; 6, 194,425 ;和6, 110,929 ;和國(guó)際公開(kāi)號(hào)TO2005/079195)，并且更多的仍然正被發(fā)現(xiàn)。其 它IRMs具有更高的分子量，如寡核苷酸，包括CpGs(參見(jiàn)，例如，美國(guó)專利號(hào)6, 194, 388)。
[0014] 本領(lǐng)域仍然存在對(duì)可用于治療難治的疾病或病癥如CTCL的新的和改進(jìn)的組合物 的需要。本發(fā)明解決這種需要。
[0015] 發(fā)明概述
[0016] -方面，本發(fā)明包括在需要其的對(duì)象中治療或改善皮膚T細(xì)胞淋巴瘤（CTCL)的方 法。在某些非限制的實(shí)施方式中，方法包括局部、經(jīng)皮、真皮內(nèi)或病灶內(nèi)施用給對(duì)象治療有 效量的包括免疫應(yīng)答改性劑（IRM)化合物的藥物組合物，借此對(duì)象中的CTCL被治療或改 善。
[0017] 另一方面，本發(fā)明包括增加遭受CTCL的對(duì)象中細(xì)胞介導(dǎo)的免疫應(yīng)答的方法。在某 些非限制的實(shí)施方式中，方法包括局部、經(jīng)皮、真皮內(nèi)或病灶內(nèi)施用給對(duì)象治療有效量的包 括IRM化合物的藥物組合物，借此對(duì)象中的細(xì)胞介導(dǎo)的免疫應(yīng)答增加。
[0018] 在以上方面中的任意或本文描述的發(fā)明的任何方面的多種實(shí)施方式中，施用給對(duì) 象的組合物是局部的。在發(fā)明的某些實(shí)施方式中，IRM化合物包括4-氨基-a，a-二甲 基-2-乙氧基甲基-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉（quinolin)-l-乙醇或其藥學(xué)上可接受的 鹽。在發(fā)明的其它實(shí)施方式中，組合物包括凝膠。在發(fā)明的其它實(shí)施方式中，組合物包括約 0. 01% (w/w)IRM至約0. 5% (w/w)的IRM。在發(fā)明的其它實(shí)施方式中，組合物包括約0. 03% (w/w)IRM至約 0? 06% (w/w)的IRM。
[0019] 在以上方面中的任意或本文描述的發(fā)明的任何方面的多種實(shí)施方式中，將組合物 施加到對(duì)象的至少一個(gè)CTCL損害。在發(fā)明的某些實(shí)施方式中，施用導(dǎo)致施加組合物的至少 一個(gè)CTCL損害的至少部分清除。在發(fā)明的其它實(shí)施方式中，施用導(dǎo)致未施加組合物的至少 一個(gè)CTCL損害的至少部分清除。在發(fā)明的其它實(shí)施方式中，施用導(dǎo)致對(duì)象中全部CTCL損害 的50%或更大的清除。在發(fā)明的其它實(shí)施方式中，施用給對(duì)象的IRM的量是約1yg/kg至 約10mg/kg。在發(fā)明的其它實(shí)施方式中，施用給對(duì)象的IRM的量是約100ng/損害至約lmg/ 損害。在發(fā)明的其它實(shí)施方式中，組合物以每天至少一次、每周至少一次、或每月至少一次 的頻率施用給對(duì)象。在發(fā)明的其它實(shí)施方式中，組合物在至少一天、至少一周、至少一個(gè)月、 或至少一年的期間里重復(fù)施用給對(duì)象。
[0020] 在以上方面中的任意或本文描述的發(fā)明的任何方面的多種實(shí)施方式中，施用激活 對(duì)象中系統(tǒng)性細(xì)胞介導(dǎo)的抗腫瘤免疫應(yīng)答。在發(fā)明的某些實(shí)施方式中，施用引起對(duì)象中至 少一個(gè)損害中活化的NK細(xì)胞或活化的T細(xì)胞的浸潤(rùn)。在發(fā)明的其它實(shí)施方式中，施用導(dǎo)致 對(duì)象中至少一個(gè)損害中增加水平的粒酶或IFNa。在發(fā)明的其它實(shí)施方式中，施用激活對(duì)象 血液中循環(huán)髓樣樹(shù)突細(xì)胞或循環(huán)NK細(xì)胞。在發(fā)明的其它實(shí)施方式中，活化的循環(huán)髓樣樹(shù)突 細(xì)胞具有增加⑶80表達(dá)。
[0021] 在以上方面中的任意或本文描述的發(fā)明的任何方面的多種實(shí)施方式中，組合物在 第一治療期期間和第二治療期期間施用給對(duì)象，其中第一治療期和第二治療期由非治療期 分開(kāi)。在發(fā)明的某些實(shí)施方式中，組合物在第一治療期期間以每天至少一次、每周至少一 次、或每月至少一次的頻率施用給對(duì)象。在發(fā)明的其它實(shí)施方式中，凝膠在第二治療期期間 以每天至少一次、每周至少一次、或每月至少一次的頻率施用給對(duì)象。在發(fā)明的其它實(shí)施方 式中，第一治療期是至少約兩周、至少約三周、至少約四周、至少約五周、至少約六周、至少 約七周或至少約八周。在發(fā)明的其它實(shí)施方式中，第二治療期是至少約兩周、至少約三周、 至少約四周、至少約五周、至少約六周、至少約七周或至少約八周。在發(fā)明的其它實(shí)施方式 中，將第一治療期和第二治療期分開(kāi)的非治療期是至少約一周、至少約兩周、至少約三周或 至少約四周。在發(fā)明的其它實(shí)施方式中，對(duì)象是哺乳動(dòng)物。在發(fā)明的其它實(shí)施方式中，哺乳 動(dòng)物是人。
[0022] 附圖簡(jiǎn)述
[0023] 當(dāng)與附圖連起來(lái)閱讀時(shí)，以下發(fā)明優(yōu)選實(shí)施方式的詳細(xì)描述將被更好地理解。為 了說(shuō)明發(fā)明的目的，附圖中顯示目前優(yōu)選的實(shí)施方式。然而，應(yīng)當(dāng)理解，發(fā)明不限于附圖中 顯示的實(shí)施方式的精確排列和機(jī)構(gòu)。
[0024] 圖1，包括圖1A-1B，包括本申請(qǐng)中描述的臨床試驗(yàn)中招收的患者的照片。圖1A顯 示瑞喹莫德施用之前的皮膚損害，圖1B顯示治療第8周結(jié)束時(shí)的皮膚損害。這些結(jié)果證明 瑞喹莫德清除治療的損害并引起遠(yuǎn)的損害的消退。
[0025] 圖2是顯示研究中招收的患者外周血中⑶80陽(yáng)性髓樣樹(shù)突細(xì)胞的百分比的圖。這 些結(jié)果指示CD80表達(dá)在這些細(xì)胞中在治療的最初八周期間活化并在四周治療間隙之后第 12周結(jié)束再次活化。
[0026] 發(fā)明詳述
[0027] 本發(fā)明包括治療對(duì)象中皮膚T細(xì)胞淋巴瘤（CTCL)的方法。具有晚期CTCL的患者 具有顯著受損的產(chǎn)生細(xì)胞介導(dǎo)的免疫應(yīng)答的能力，該損傷使得患者的免疫系統(tǒng)難以控制和 含有CTCL。在非限制的實(shí)施方式中，發(fā)明利用免疫應(yīng)答改性劑（IRM)化合物，通過(guò)其它仍然 響應(yīng)的免疫細(xì)胞群來(lái)刺激免疫應(yīng)答以輔助控制和含有CTCL。
[0028] 本發(fā)明部分基于料想不到的發(fā)現(xiàn)，包括瑞喹莫德（4-氨基_a，a-二甲基-2-乙 氧基甲基-1H-咪唑并[4, 5-c]喹啉-1-乙醇或其鹽）的制劑對(duì)于治療CTCL特別有利，因 為它對(duì)治療的靶損害提供局部的促炎效應(yīng)，而遠(yuǎn)的損害由于系統(tǒng)免疫活化也響應(yīng)。
[0029] 如本文所描述的，治療的靶損害顯示活化的細(xì)胞毒性T細(xì)胞和NK細(xì)胞一一顯示增 加的粒酶和IFN-y表達(dá)--的顯著的損害內(nèi)移入。公開(kāi)內(nèi)容進(jìn)一步提供系統(tǒng)免疫增加的 證據(jù)，包括血液中循環(huán)髓樣樹(shù)突細(xì)胞和NK細(xì)胞的漸進(jìn)活化。在【具體實(shí)施方式】中，本發(fā)明的 制劑引起局部治療的革G損害以及遠(yuǎn)處損害的尚臨床應(yīng)答率，并具有顯者提尚系統(tǒng)性細(xì)胞免 疫的能力。本文的公開(kāi)內(nèi)容不僅與CTCL，還與其它皮膚癌的治療有關(guān)。0
[0030] 定義
[0031] 除非另外限定，本文使用的所有的技術(shù)和科學(xué)術(shù)語(yǔ)通常具有與該發(fā)明所屬領(lǐng)域技 術(shù)人員通常理解的相同的意思。雖然與本文描述的方法和材料相似或相等的任何方法和材 料可用于本發(fā)明的實(shí)施或測(cè)試，但是描述優(yōu)選方法和材料。
[0032] 如本文所用，以下術(shù)語(yǔ)中的每個(gè)具有與它在該部分中相關(guān)的意思。
[0033] 本文使用冠詞"一（a)"和"一（an)"來(lái)指一個(gè)或超過(guò)一個(gè)（S卩，至少一個(gè)）的冠 詞的語(yǔ)法對(duì)象。作為實(shí)例，"一要素"指一個(gè)要素或超過(guò)一個(gè)要素。
[0034] 如本文所用，"約"當(dāng)提到可測(cè)量的值如量、短暫的持續(xù)時(shí)間等時(shí)，意為包括與指定 值± 20 %或± 10 %、更優(yōu)選± 5 %、甚至更優(yōu)選± 1 %和更優(yōu)選± 0. 1 %的變化，因?yàn)檫@樣的 變化適合進(jìn)行公開(kāi)的方法。
[0035] 如本文所用，術(shù)語(yǔ)"IRM"指免疫應(yīng)答改性劑。
[0036] "激動(dòng)劑"如本文所用指可與受體（例如，TLR)結(jié)合引起細(xì)胞活性的化合物。激動(dòng) 劑可以是直接結(jié)合受體的配體?？蛇x地，激動(dòng)劑可通過(guò)以下間接地與受體結(jié)合，例如，（a)與 直接結(jié)合受體的另一個(gè)分子形成復(fù)合物，或（b)另外導(dǎo)致另一個(gè)化合物的修飾以便其它化 合物直接結(jié)合受體。激動(dòng)劑可被稱作特定TLR的激動(dòng)劑（例如，TLR6激動(dòng)劑）或TLR的特 定組合的激動(dòng)劑（例如，TLR7/8激動(dòng)劑一TLR7和TLR8的激動(dòng)劑）。
[0037] "細(xì)胞介導(dǎo)的免疫活性"如本文所用，指認(rèn)為是細(xì)胞介導(dǎo)的免疫應(yīng)答--如，例如， 至少一種TH1細(xì)胞因子產(chǎn)生的增加一一的部分的生