一種加替沙星-聚癸二酸酐局部緩釋組合物及其應用
【技術領域】
[0001]本發(fā)明屬于緩釋劑制備技術領域，具體涉及一種加替沙星-聚癸二酸酐局部緩釋組合物及其應用。
【背景技術】
[0002]藥物控制釋放技術使得臨床骨科中常見的感染問題得到了很好的解決。開放性損傷常引起骨感染，全身大劑量應用抗生素引起許多副作用的發(fā)生，并且效果不是十分理想。Buchholz應用骨水泥預防骨感染獲得成功，但是，由于存在二期拔鏈等缺點，在臨床預防骨感染的應用受到限制。探索一種以可降解材料為載體的預防骨感染方法具有很好的應用價值。理想的藥物緩釋材料應滿足以下要求:(I)釋藥速率緩慢無突釋現(xiàn)象。(2)釋藥周期連續(xù)可調。滿足實際治療要求。(3)良好的釋藥安全性和生物相容性。(4)生物可降解性。
[0003]目前，尚沒有一種可降解，無毒，成本低，組織相容性好，釋藥速率緩慢無突釋現(xiàn)象的藥物緩釋劑研發(fā)成功。

【發(fā)明內容】

[0004]本發(fā)明的目的在于提供一種加替沙星-聚癸二酸酐局部緩釋組合物及其應用。
[0005]一種加替沙星-聚癸二酸酐局部緩釋組合物，所述組合物包含10-30%重量份數(shù)的加替沙星和70-90%重量份數(shù)的聚癸二酸酐。
[0006]一種加替沙星-聚癸二酸酐局部緩釋組合物的制備方法，按照如下步驟進行:
[0007](I)將聚癸二酸酐與加替沙星原料藥在研缽內充分混合，研磨，得到混合物粉末；
[0008](2)將混合物粉末加入模具內，添加量為模具體積的1/10-1/5，壓緊，放入紅外恒溫箱內，調溫度至90-100°C，待混合物粉末成為熔融狀態(tài)，再加入占模具1/10-1/5體積的混合物粉末，然后再加熱，如此反復，直到模具被填滿為止，冷卻，干燥，脫模，制成藥棒；
[0009](3)將藥棒密封，6tlCo輻照滅菌，輻照劑量為15_25kGy，_40°C保存?zhèn)溆谩?br>[0010]所述藥棒的重量為39-41mg，大小為直徑3mmX長5mm，加替沙星含量為20wt%。
[0011]所述研磨過程在瑪瑙研缽內進行。
[0012]上述加替沙星-聚癸二酸酐局部緩釋組合物在預防和治療骨感染中的應用。
[0013]本發(fā)明的有益效果:本發(fā)明的加替沙星是一種成本很低的局部抗生素植入制劑，聚癸二酸酐是一種無毒、無致畸，組織相容性好，可被機體完全降解的一種生物材料，具有良好的載藥及藥物緩釋能力，加替沙星體內釋藥平穩(wěn)，并且可持續(xù)80天，加替沙星可用于預防和治療骨感染。
【附圖說明】
[0014]圖1為用高效液相色譜法測定各組織內加替沙星濃度圖。
[0015]圖2為空白聚癸二酸酐棒兔體內植入5周后，肺組織取材電鏡圖，肺泡腔及肺泡隔大小及厚度正常，未見明顯病變HEX 100。
[0016]圖3為空白聚癸二酸酐棒兔體內植入5周后，肝組織取材電鏡圖，肝小葉中央靜脈完整，肝細胞呈放射狀排列，未見明顯病變HE X 100。
[0017]圖4為空白聚癸二酸酐棒兔體內植入5周后，腎組織取材電鏡圖，皮質區(qū)腎小球未見異常，腎小管未見明顯病變HEX 100。
[0018]圖5為空白聚癸二酸酐棒兔體內植入5周后，心肌組織取材電鏡圖，心肌細胞及心肌間質未見異常HEX 100。
[0019]圖6為空白聚癸二酸酐棒兔體內植入5周后，骨賂肌取材電鏡圖，未見明顯病變HEXlOo
[0020]圖7為空白聚癸二酸酐兔體內降解5周后電鏡圖，呈表面溶蝕降解，溶蝕面與非溶蝕面分界清楚SEMX 1000。
【具體實施方式】
[0021]下面結合附圖和具體實施例對本發(fā)明做進一步說明。
[0022]實施例1
[0023]一種加替沙星-聚癸二酸酐局部緩釋組合物，所述組合物包含20%重量份數(shù)的加替沙星和80%重量份數(shù)的聚癸二酸酐。
[0024]一種加替沙星-聚癸二酸酐局部緩釋組合物的制備方法，按照如下步驟進行:
[0025](I)將聚癸二酸酐與加替沙星原料藥在研缽內充分混合，在瑪瑙研缽內進行研磨，得到混合物粉末；
[0026](2)將混合物粉末加入模具內，添加量為模具體積的1/10-1/5，壓緊，放入紅外恒溫箱內，調溫度至90-100°C，待混合物粉末成為熔融狀態(tài)，再加入占模具1/10-1/5體積的混合物粉末，然后再加熱，如此反復，直到模具被填滿為止，冷卻，干燥，脫模，制成藥棒；所述藥棒的重量為39-41mg，大小為直徑3mmX長5mm，加替沙星含量為20wt%。
[0027](3)將藥棒密封，6tlCo輻照滅菌，輻照劑量為15_25kGy，_40°C保存?zhèn)溆谩?br>[0028]加替沙星-聚癸二酸酐緩釋制劑體內降解實驗
[0029]取30只新西蘭大耳白兔進行體內降解實驗，實驗前一天，將30只兔右側髂腰部及右后肢用脫毛液脫毛，在右側膝關節(jié)上3cm處做股骨前外側縱行切口，切開皮膚、皮下骨膜，用3mm鉆頭的手鉆，在該處鉆2個縱向相連，部分重疊的骨洞，用咬骨鉗將骨洞修整成3_X 6_大小的骨窗，將加替沙星-聚癸二酸酐局部緩釋組合物植入兔股骨髓腔內，骨蠟封閉骨窗，按照術后1、2、3、6、9、12、15、18、25、30d分為10組，每組3只，按各時間點處死各組動物，無菌心臟采血3ml，肝素抗凝，4000r/min離心15min，吸取上清液，_20°C存放待測。各組動物采集完心臟血后，空氣栓塞法處死各組動物，取出右側股骨，用尖嘴咬骨鉗咬開股骨，以離藥棒兩端Icm處為中心點，在中心點兩側0.5cm寬度內，采取松質骨及骨干皮質骨標本，骨髓標本取自距藥棒邊緣0.5cm處的干骺端。用研缽、研棒進一步粉碎骨標本，稱骨粉lOOmg，加入含有2ml0.lmol/L (PH = 7.0)的PBS試管中，充分勻漿10分鐘，4000r/min離心15分鐘，吸取上清液，_20°C存放待測。取骨髓組織lOOmg，加入含有2ml0.lmol/L(PH=7.0)的PBS試管中，充分勻漿10分鐘，4000r/min離心15分鐘，吸取上清液，_20°C存放待測。用高效液相色譜法(high performance liquid chromatogram,HPLC)測定各組織內加替沙星濃度(如圖1所示)。掃描電鏡觀察加替沙星-聚癸二酸酐局部緩釋組合物植入前后結構變化。
[0030]用高效液相色譜法測定血，骨髓組織和骨組織內加替沙星濃度，在30天時，骨和骨髓組織內加替沙星濃度均遠高于金黃色葡萄球菌最小抑菌濃度0.lug/ml。并且在同一時間點，血藥濃度小于骨髓組織和骨組織內藥物濃度。通過掃描電鏡觀察，加替沙星-聚癸二酸酐緩釋制劑降解是表面溶蝕降解，表面降解殘留物為小球狀，而加替沙星-聚癸二酸酐緩釋制劑內部結構未發(fā)生變化，在藥物持續(xù)釋放過程中，藥棒未發(fā)生崩解和碎片化。
[0031]加替沙星-聚癸二酸酐局部緩釋組合物是一種成本很低的局部抗生素植入制劑，并且聚癸二酸酐是一種無毒、無致畸，組織相容性好