舞茸提取物在制備抗抑郁癥藥物中的用圖
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及制藥領(lǐng)域，特別涉及舞茸提取物在抗抑郁癥中的用途。
【背景技術(shù)】
[0002] 抑郁癥已成為現(xiàn)代社會(huì)的常見病和多發(fā)病，其發(fā)病率還在不斷升高。病癥以情緒 低落、興趣減退、思維遲緩、以及言語與動(dòng)作減少為特征，重癥抑郁有厭世或自殺的念頭。這 類疾病對(duì)患者及其家屬造成的痛苦，以及對(duì)社會(huì)造成的損失，是許多其他疾病所無法比擬 的。根據(jù)世界衛(wèi)生組織（WHO)發(fā)表的報(bào)告，情感障礙目前已成為世界第四大疾患，全球的抑 郁癥患者已達(dá)3. 4億人。目前抑郁癥在中國(guó)發(fā)病率大約為4%。中國(guó)至少有2600萬人患有 抑郁癥，抑郁癥在中國(guó)造成的總經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)達(dá)到622億元人民幣。美國(guó)估計(jì)有1700萬人患有 抑郁癥，300萬人患躁郁癥，每年治療情感障礙的費(fèi)用高達(dá)440億美元（冠心病為430億美 元）。在過去對(duì)情感障礙研宄的40年中，特別引人注目的是其發(fā)病率和死亡率高，據(jù)報(bào)道自 殺率尚達(dá)10%以上，中國(guó)每年有25萬人自殺。
[0003] 目前主要使用的藥物是五羥色胺再攝取抑制劑等，使用這類藥物起效慢，作用譜 窄，副作用大，停藥后易復(fù)發(fā)。目前，抗抑郁治療領(lǐng)域急需起效快，副作用小，更為有效的治 療藥物。
[0004] 目前的抗抑郁藥物及其弱點(diǎn)：當(dāng)前的抗抑郁藥大致可分為三類：即單胺氧化酶抑 制劑、三環(huán)類抗抑郁劑及雜環(huán)類抗抑郁劑。現(xiàn)有的抗抑郁藥物遠(yuǎn)遠(yuǎn)不能滿足病人的需求，其 不足之處大主要集中表現(xiàn)為起效慢、抗抑郁譜窄、副作用大、易復(fù)發(fā)等。開發(fā)起效快、抗抑郁 譜廣泛、毒副作用較小的新藥，在這個(gè)領(lǐng)域是非常迫切的需要，將帶來巨大的經(jīng)濟(jì)回報(bào)。
[0005] 本發(fā)明所述的抗抑郁癥藥的制備涉及到舞茸提取物，這種成分是來自于一種真 菌舞茸（maitake)，又名灰樹花：別名又稱貝葉多孔菌、云蕈、千佛菌、栗子蘑、蓮花菇。拉 丁學(xué)名為Griflola frondosa (Dick. Fr.) S.F. Gray)。灰樹花在分類地位上隸屬于屬 于真菌界、擔(dān)子菌亞門（Basidiomycotina)、層菌綱（Hgmenomycetes)、無隔擔(dān)子菌亞綱 (Holobasidiomyceidae)、非裙菌目（Aphyllophrales)、多孔菌科（Polyporaceae)、樹花菌 屬（Grigola)，是一種大型食、藥兩用真菌，原產(chǎn)于北美，在日本東北部也有發(fā)現(xiàn)。灰樹花 (舞茸）作為一個(gè)真菌物種，最早由意大利人發(fā)現(xiàn)，因此，舞茸是以意大利人命名的。
[0006] 目前舞茸的提取物已制備成藥物，包括舞茸地復(fù)仙，英文名為maitake d-fraction(或舞鸞D-fraction)，是從舞鸞中提取的蛋白多糖體，這種成分可有效提高人 體免疫力，有效控制腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)，防止腫瘤的轉(zhuǎn)移和復(fù)發(fā)，減輕化療副作用。在多個(gè)國(guó)家 已為治療癌癥通過了臨床試驗(yàn)。
[0007] 舞茸中含有以β-(1-6)結(jié)合為主鏈β-(1-3)結(jié)合為側(cè)鏈的葡聚糖，和以 β-(1-3)結(jié)合為主鏈β-(1-6)結(jié)合為側(cè)鏈的活性葡聚糖，實(shí)驗(yàn)證明這些活性葡聚糖可通 過活化免疫功能而顯著抑制腫瘤的生長(zhǎng)。舞茸提取物包括舞茸多糖，舞茸多糖的結(jié)構(gòu)如圖 1所示。
[0008] 日本學(xué)者最早進(jìn)行舞茸提取物的研宄。Ohno等從舞茸子實(shí)體中提取得到一種具 有抗腫瘤活性的多糖Grifolan (GRN)，證實(shí)，其結(jié)構(gòu)為每隔3個(gè)糖基的(：6上具有一個(gè)鏈的 β-1,3-葡聚糖，分子量約為500000,如圖1所示。接著Ohno研宄了這種多糖的構(gòu)象，發(fā) 現(xiàn)其在固體狀態(tài)下表現(xiàn)為兩種構(gòu)象，即天然型和螺旋型。提取得到的多糖為天然型，而劇烈 條件下為螺旋型，兩種構(gòu)象的多糖均具有顯著的抗腫瘤活性。
[0009] 我國(guó)也己開展對(duì)舞茸提取物的研宄，從舞茸子實(shí)體和菌絲體中分別提取得到子 實(shí)體多糖F-D和菌絲體多搪M-D ;F-D和M-D都是含蛋白質(zhì)的蛋白聚糖，均存在日-1，3和 P-1，6糖昔鍵，F(xiàn)-D由巖藻糖、阿拉伯糖、木糖、甘露糖、半乳糖、葡萄糖組成，M-D由鼠李糖、 巖藻糖、阿拉伯糖、木糖、甘露糖、半乳糖、葡萄糖組成。
[0010] 我國(guó)就是最早利用真菌治病的國(guó)家，真菌具有很高的藥用價(jià)值，野生的舞茸（灰 樹花）呈淡灰色，在我國(guó)北方長(zhǎng)在柿樹、板栗樹、榆樹的根部周圍，所以在我國(guó)北方又稱為 栗蘑，我國(guó)科學(xué)家從舞茸中也曾發(fā)現(xiàn)可以高效抗癌的物質(zhì)舞茸提取物，研宄表明其抗癌活 性比化療藥物絲裂霉素還高35%，是靈芝的16. 5倍！
[0011] 美國(guó)國(guó)家癌癥研宄院早在1992年證實(shí)，舞茸的萃取物有抵抗艾滋病病毒的功效。 日本的難波宏彰博士除在實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)舞茸對(duì)乳腺癌、肺癌、肝癌也有療效；還可改善腫瘤 的化學(xué)療法帶來的種種不良反應(yīng)，如缺乏食欲、嘔吐、惡心、頭發(fā)脫落以及白細(xì)胞減少等等； 此外，研宄還證實(shí)舞茸的提取物一舞茸地復(fù)仙有助于控制血糖、抑制脂肪細(xì)胞堆積、降低血 壓、增強(qiáng)免疫力的功效。1986年，日本神戶藥科大學(xué)難波宏彰教授在日本藥學(xué)雜志上發(fā)表 了關(guān)于舞茸提取物一D(Maitake-D)的研宄報(bào)告。報(bào)告指出：舞茸多糖有A、B、C、D四種，它 們都有抗癌作用，但D組分的效果最好。舞茸多糖的單獨(dú)應(yīng)用抑瘤率為86.6% (1.0mg/kg 體重），和國(guó)際上通用的化療藥物絲裂霉素的藥效對(duì)比實(shí)驗(yàn)則舞茸提取物單獨(dú)給藥，抑瘤率 80%，絲裂霉素單獨(dú)給藥，抑瘤率45 %，而二者合并給藥，抑瘤率98 %。該方法，在美國(guó)、加 拿大日本、已經(jīng)作為臨床抗癌的首選方法，被稱為"第四種癌癥治療法"。
[0012] 經(jīng)美國(guó)、日本對(duì)多糖的免疫特性研宄。包括眾多臨床實(shí)驗(yàn)研宄發(fā)現(xiàn)，舞茸提取物可 有效激活人體免疫系統(tǒng)，活化免疫細(xì)胞，如NK細(xì)胞，抗毒T細(xì)胞，吞噬細(xì)胞等，活化吞噬細(xì) 胞、自然殺手細(xì)胞等免疫細(xì)胞，誘導(dǎo)白細(xì)胞介素，干擾素-γ，腫瘤壞死因子-α等細(xì)胞因子 的分泌。與免疫治療藥物（干擾素2)有協(xié)同作用，從而可以達(dá)到抑制腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)，誘導(dǎo) 癌細(xì)胞凋亡的功效。
[0013] 今天，在世界上已經(jīng)有美國(guó)、日本、加拿大和中國(guó)等二十多個(gè)國(guó)家的3000多名腫 瘤醫(yī)生應(yīng)用并驗(yàn)證了舞茸提取物的臨床療效，舞茸提取物也被歐美等西方國(guó)家作為腫瘤治 療的一線臨床用藥。但是經(jīng)過廣泛的文獻(xiàn)查詢，應(yīng)用舞茸提取物治療抑郁癥者尚未見有文 獻(xiàn)報(bào)道。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0014] 本發(fā)明提供舞茸提取物作為抗抑郁癥藥物及用它制備而得的抗抑郁癥藥物。這種 藥物具有抗抑郁效果顯著、副作用小等優(yōu)點(diǎn)，技術(shù)方案如下：
[0015] 舞茸提取物在制備抗抑郁癥藥物中的用途，其特征在于，所述抗抑郁癥藥物的藥 效活性成分為舞茸提取物。
[0016] 舞茸提取物在制備抗抑郁癥藥物中的用途，其特征在于，所述抗抑郁癥藥物的藥 效活性成分包括舞茸提取物。
[0017] 所述抗抑郁癥藥物是指預(yù)防或治療抑郁癥的藥物。
[0018] 所述抗抑郁癥藥物的劑型為片劑、膠囊、溶液、懸浮液、注射液或滴注液。
[0019] -種抗抑郁癥的藥物，其特征在于：其藥效活性成分包括舞茸提取物。
[0020] 所述抗抑郁癥是指預(yù)防或治療抑郁癥。
[0021] 其劑型為片劑、膠囊、溶液、懸浮液、注射液或滴注液。
[0022] 所述藥物，還包括制藥學(xué)上可接受的輔助成分。
[0023] 所述藥物，還包括有與舞茸提取物或其衍生物配合使用時(shí)對(duì)治療抑郁癥有積極作 用的藥物成分，或使舞茸提取物穩(wěn)定性提高的成分。
[0024] 一種抗抑郁癥的方法，其特征在于：向受試者按時(shí)提供治療有效劑量的藥劑，所述 藥劑的藥效成分包括舞茸提取物。
[0025] 上述方法，所述按時(shí)提供治療有效劑量的藥劑指每天0. 5mg~1000 mg舞茸提取物 /kg體重，給藥方式為口服、滴注或注射；給藥對(duì)象為哺乳動(dòng)物，所述哺乳動(dòng)物包括人。
[0026] 所述給藥劑量為每天注射舞鸞提取物低劑量（5mg/kg)、中劑量（8mg/kg)和舞鸞 提取物高劑量（12. 5mg/kg)，本發(fā)明發(fā)明人發(fā)現(xiàn)舞茸提取物對(duì)哺乳動(dòng)物具有顯著的抗抑郁 效果。經(jīng)實(shí)驗(yàn)研宄發(fā)現(xiàn)，在哺乳動(dòng)物小鼠實(shí)驗(yàn)中，舞茸提取物具有明顯的且較強(qiáng)的抗抑郁癥 效果，且抗抑郁效果可以持續(xù)產(chǎn)生。抑郁癥患者普遍主訴有炎性疼痛癥狀，如頭痛，胃痛，背 痛等等。舞茸提取物在抗抑郁的同時(shí)，還能改善病人的炎性癥狀。許多腫瘤疾病患者經(jīng)化 療、放療治療后，并發(fā)抑郁癥，舞茸提取物可同時(shí)起到抗腫瘤和抗抑郁的作用。因此舞茸提 取物能夠綜合性地改善抑郁癥病人的各種癥狀，包括精神抑郁癥狀、疼痛、炎癥等等。它的 抗抑郁效果在動(dòng)物模型中顯著、快速、并且持久。目前使用的抗抑郁藥物見效很慢，一般需 要幾個(gè)星期。亟待發(fā)展快速見效的抗抑郁藥物。
[0027] 本發(fā)明所采用的舞茸提取物，可商購獲得，包括舞茸地復(fù)仙（maitake d-fraction)，平均分子量是100萬，它的結(jié)構(gòu)圖如圖1所示，是從真菌多孔菌科，樹花菌屬， 灰樹花（Griflola frondosa)中分離出的多糖化合物中的一種，能長(zhǎng)期被人類服用，它的 毒副作用至今未見報(bào)道，在試驗(yàn)過程未見常規(guī)抗抑郁藥物的鎮(zhèn)定、誘發(fā)癲癇、共濟(jì)失調(diào)等缺 點(diǎn)。具有成為快速的、高效的、無毒副作用的抗抑郁新藥的潛力，具有很強(qiáng)的工業(yè)實(shí)用性和 巨大的商業(yè)價(jià)值。
[0028] 本發(fā)明采用的藥物篩選試驗(yàn)為：小鼠強(qiáng)迫游泳和懸尾試驗(yàn)，是常用的兩種動(dòng)物行 為絕望抑郁癥模型試驗(yàn)，能較好保證篩選結(jié)果的可靠性。
[0029] 小鼠強(qiáng)迫游泳試驗(yàn)已用于很多抗抑郁藥物的篩選試驗(yàn)。而且大多數(shù)有臨床治療作 用的抗抑郁藥也被證實(shí)在強(qiáng)迫游泳試驗(yàn)中能有效地減少不動(dòng)時(shí)間。所謂不動(dòng)是指"動(dòng)物在 水中停止掙扎，或呈漂浮狀態(tài)，僅露出鼻孔保持呼吸，僅有細(xì)小的肢體運(yùn)動(dòng)，以保持頭部浮 在水面"。在測(cè)試前給擬篩選的藥物。由于動(dòng)物在強(qiáng)迫狀態(tài)下游泳使動(dòng)物不能逃出惡劣環(huán) 境，導(dǎo)致動(dòng)物行為絕望。此種模型方法簡(jiǎn)便，可靠，已廣泛用于抗抑郁藥劑的篩選和評(píng)價(jià)。
[0030] 小鼠懸尾試驗(yàn)是小鼠在懸尾狀態(tài)下不再掙扎，呈現(xiàn)特有的安靜不動(dòng)狀態(tài)，抗抑郁 藥可明顯縮短不動(dòng)狀態(tài)的持續(xù)時(shí)間。測(cè)試時(shí)，將小鼠尾部用夾子固定、倒懸。勿使小鼠尾部 扭曲折疊。計(jì)錄不動(dòng)時(shí)間。不動(dòng)指標(biāo)為："動(dòng)物除呼吸外所有肢體均不動(dòng)"。懸尾試驗(yàn)對(duì)各 種抗抑郁藥均很敏感，而且避免了游泳試驗(yàn)中溫度和動(dòng)物運(yùn)動(dòng)功能障礙的干擾，因而在用 一些鼠種篩選抗抑郁藥物時(shí)，可以有效地驗(yàn)證和補(bǔ)充強(qiáng)迫游泳實(shí)驗(yàn)的結(jié)果。
[0031] 本發(fā)明提供的舞茸提取物作為抗抑郁癥藥物的用途，不限于如圖1所示結(jié)構(gòu)式的 舞茸提取物在制備抗抑郁癥中的用途，將舞茸提取物制備成舞茸提取物的鹽、酯或其與糖 所成的甙是本領(lǐng)域技術(shù)人員所具備的常規(guī)實(shí)驗(yàn)技能，舞茸提取物的鹽、酯或其與糖所成的 甙與舞茸提取物具有相似的藥效作用是本領(lǐng)域技術(shù)人員可以合理預(yù)料的，因此本發(fā)明還請(qǐng) 求保護(hù)舞茸提取物的鹽、酯或其與糖所成的甙在制備抗抑郁癥藥物中的用途。
[0032] 本發(fā)明提供的舞茸提取物制備抗抑郁癥藥物的用途，所制備而得的抗抑郁癥藥 物，可以基于制藥領(lǐng)域的技術(shù)人員的常識(shí)而加入不影響藥物藥效的輔助成分，如載體、賦型 劑等。由于該藥物通過口服、注射、皮下包埋等方式均可見效，因此，劑型可以是多樣的