一種地特胰島素注射液的制備方法及其制備的地特胰島素注射液的制作方法
【技術領域】
[0001] 本發(fā)明屬于藥物制劑學領域，具體涉及一種地特胰島素注射液的制備方法及其制 備的地特胰島素注射液。
【背景技術】
[0002] 地特胰島素是長效的人胰島素類似物，用于成人和兒童I型糖尿病以及成人II型 糖尿病。地特胰島素經(jīng)皮下注射后能形成穩(wěn)定的雙六聚體，作用穩(wěn)定而持久，并且還可以與 血漿白蛋白可逆性結合，具有相對平緩的時間作用曲線，在有效控制空腹血糖的同時，引起 血糖波動及低血糖不良反應較少。地特胰島素因其長效特性，患者僅需要每天1-2次在固 定的時間皮下注射給藥。I型糖尿病患者和口服降糖藥失效的II型糖尿病患者需要終身使 用胰島素類產(chǎn)品控制血糖，因此在有效的前提下，保證藥品的安全顯得尤為重要。
[0003] 現(xiàn)有的地特胰島素注射液均以中性、均一、澄明的溶液形式注射使用，為保證其安 全、有效、質(zhì)量可控，地特胰島素注射液中除有效成分地特胰島素外還含有其他輔料。例如， 公告號CN1120019C的中國專利公開了通過加入甘油和/或甘露醇及氯化鈉提高地特胰島 素注射液穩(wěn)定性的方法，以減少在貯藏過程相關物質(zhì)和高分子蛋白等雜質(zhì)的生成。公考號 CN101389650B的中國發(fā)明專利公開了具有高鋅原子含量的、穩(wěn)定性提高的地特胰島素注射 液。上述現(xiàn)有技術都從調(diào)整輔料方面入手來解決制劑穩(wěn)定性的問題，并未考慮通過優(yōu)化制 備方法減少工藝雜質(zhì)的產(chǎn)生，從而達到提高地特胰島素注射液質(zhì)量的目的。
[0004][0005] 藥品制備方法的改進是提升其質(zhì)量的有效手段。因此，有必要開發(fā)出一種新的地 特胰島素注射液的制備方法，達到減少工藝雜質(zhì)、提高地特胰島素注射液質(zhì)量的目的。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0006] 針對上述問題，本發(fā)明的一個目的在于提供一種地特胰島素注射液的制備方法。 本發(fā)明通過優(yōu)化地特胰島素注射液的制備工藝，達到提高地特胰島素注射液質(zhì)量、縮短配 制周期、降低工藝能耗的目的。
[0007] 為了實現(xiàn)上述技術效果，本發(fā)明采用如下的技術方案：
[0008] -種地特胰島素注射液的制備方法，所述地特胰島素注射液由地特胰島素、甘油、 間甲酚、苯酚、醋酸鋅、氯化鈉、磷酸氫二鈉、鹽酸、氫氧化鈉和注射用水組成；包括如下步 驟：
[0009] (1)甘油用部分注射用水溶解，配制成甘油溶液；
[0010] ⑵所述甘油溶液分為三份，分別加入地特胰島素、間甲酚和苯酷，混合均勾，得到 地特胰島素-甘油溶液、間甲酚-甘油溶液和苯酚-甘油溶液；
[0011] (3)將所述地特胰島素-甘油溶液、間甲酚-甘油溶液和苯酚-甘油溶液混合，攪 拌均勻，得到混合溶液I ;
[0012] (4)攪拌下，向所述混合溶液I中加入氫氧化鈉溶液至pH = 9. 0~9. 5且溶液澄 清；
[0013] (5)醋酸鋅、氯化鈉、磷酸氫二鈉分別用部分注射用水溶解，配制成醋酸鋅溶液、氯 化鈉溶液和磷酸氫二鈉溶液；
[0014] (6)向步驟4中得到的溶液中依次順序加入步驟5中得到的醋酸鋅溶液、氯化鈉溶 液和磷酸氫二鈉溶液，攪拌均勻；
[0015] (7)攪拌下，向步驟6中得到的溶液中加入鹽酸溶液至pH = 7. 3~7. 5 ;
[0016] (8)用注射用水定容至終體積。
[0017] 優(yōu)選的，所述步驟1中，注射用水的用量占所述地特胰島素注射液總體積的 60%~80%〇
[0018] 優(yōu)選的，所述步驟2中，用于制備所述地特胰島素-甘油溶液的甘油溶液不少于所 述甘油溶液總體積的30% ;用于制備所述間甲酚-甘油溶液的甘油溶液不少于所述甘油溶 液總體積的50% ;剩余的甘油溶液用于制備所述苯酚-甘油溶液。
[0019] 更優(yōu)選的，所述步驟2中，用于制備所述地特胰島素-甘油溶液的甘油溶液占所述 甘油溶液總體積的30 %~40%。
[0020] 更優(yōu)選的，所述步驟2中，用于制備所述間甲酚-甘油溶液的甘油溶液占所述甘油 溶液總體積的50 %~60 %。
[0021] 進一步優(yōu)選的，所述步驟2中，所述甘油溶液按照體積比3~4:5~6:2~1分為 三份（三份甘油溶液的體積百分比之和為100% )，分別加入地特胰島素、間甲酚和苯酚，混 合均勻，得到地特胰島素-甘油溶液、間甲酚-甘油溶液和苯酚-甘油溶液。
[0022] 優(yōu)選的，所述步驟4中，所述氫氧化鈉溶液的濃度為0. lmol/L。
[0023] 還優(yōu)選的，所述步驟4中，調(diào)節(jié)pH = 9. 1~9. 2。
[0024] 優(yōu)選的，所述步驟5中，配制所述醋酸鋅溶液、氯化鈉溶液和磷酸氫二鈉溶液的注 射用水的用量各自獨立地占所述地特胰島素注射液總體積的〇. 3%~0. 5%。
[0025] 優(yōu)選的，所述步驟7中，所述鹽酸溶液的濃度為0. lmol/L。
[0026] 還優(yōu)選的，所述步驟7中，調(diào)節(jié)pH = 7. 4。
[0027] 作為一個優(yōu)選的實施方式，本發(fā)明提供一種地特胰島素注射液的制備方法，所述 地特胰島素注射液由地特胰島素、甘油、間甲酚、苯酚、醋酸鋅、氯化鈉、磷酸氫二鈉、鹽酸、 氫氧化鈉和注射用水組成；具體的操作步驟包括：
[0028] (1)甘油用占所述地特胰島素注射液總體積60%~80%的注射用水溶解，配制成 甘油溶液；
[0029] (2)所述甘油溶液按照體積比3~4:5~6:2~1分為三份（三份甘油溶液的 體積百分比之和為100% )，分別加入地特胰島素、間甲酚和苯酚，混合均勻，得到地特胰島 素-甘油溶液、間甲酚-甘油溶液和苯酚-甘油溶液；
[0030] (3)所述地特胰島素-甘油溶液、間甲酚-甘油溶液和苯酚-甘油溶液混合，攪拌 均勻，得到混合溶液I ;
[0031] (4)攪拌下，向所述混合溶液I中加入0· lmol/L氫氧化鈉溶液至pH = 9. 1~9. 2 且溶液澄清；
[0032] (5)醋酸鋅、氯化鈉、磷酸氫二鈉各自獨立地用占所述地特胰島素注射液總體積 0. 3%~0. 5%的注射用水溶解，配制成醋酸鋅溶液、氯化鈉溶液和磷酸氫二鈉溶液；
[0033] (6)向步驟4中得到的溶液中依次順序加入步驟5中得到的醋酸鋅溶液、氯化鈉溶 液和磷酸氫二鈉溶液，攪拌均勻；
[0034] (7)攪拌下，向步驟6中得到的溶液中加入0. lmol/L鹽酸溶液至pH = 7. 4 ;
[0035] (8)用注射用水定容至終體積。
[0036] 本發(fā)明所述制備方法，還包括過濾除菌。
[0037] 本發(fā)明的另一個目的，在于提供一種通過上述制備方法得到的地特胰島素注射 液。
[0038] 優(yōu)選的，所述地特胰島素注射液中，含有地特胰島素40-500IU/mL、甘油 14. 72-18. 4mg/mL、間甲酯 0· 5-4. Omg/mL、苯酷 0· 5-4. Omg/mL、梓 52-111. 8 μ g/mL、氣化納 0· 29-3. 5mg/mL、憐酸氛二納 0· 85-0. 9mg/mL。
[0039] 更優(yōu)選的，所述地特胰島素注射液含有地特胰島素100IU/mL、甘油16mg/mL、間甲 酷 2. 06mg/mL、苯酷 I. 8mg/mL、鋅 65. 4 μ g/mL、氯化鈉 I. 17mg/mL、磷酸氫二鈉 0· 89mg/mL。
[0040] 還優(yōu)選的，所述地特胰島素注射液含有地特胰島素100IU/mL、甘油17mg/mL、間甲 酷 2. 2mg/mL、苯酷 I. 5mg/mL、鋅 65. 4 μ g/mL、氯化鈉 I. lmg/mL、磷酸氫二鈉 0· 89mg/mL。
[0041] 本發(fā)明通過優(yōu)化地特胰島素注射液的制備工藝，使制備周期由現(xiàn)有技術的120分 鐘縮短到40分鐘左右，節(jié)省近三分之二的時間。由于制備時間的縮短，使成品的工藝雜質(zhì) 大幅減少，從而提高了注射液的質(zhì)量，保證患者用藥安全。
【具體實施方式】
[0042] 以下參照具體的實施例來說明本發(fā)明。本領域技術人員能夠理解，這些實施例僅 用于說明本發(fā)明，其不以任何方式限制本發(fā)明的范圍。凡是不背離本發(fā)明構思的改變或等 同替代均包括在本發(fā)明的保護范圍之內(nèi)。
[0043] 下述實施例中的實驗方法，如無特殊說明，均為常規(guī)方法。下述實施例中所用的藥 材原料、試劑材料等，如無特殊說明，均為市售購買產(chǎn)品。
[0044] 制備方法1 (本發(fā)明提供的制備方法）：（1)取IL燒杯，加入轉子，置于磁力攪拌 器上，加入甘油和600mL注射用水，攪拌使甘油溶解配制成甘油溶液；（2)地特胰島素、間 甲酚、苯酚分別用180mL、300mL、120mL所述甘油溶液預溶，得到地特胰島素-甘油溶液、間 甲酚-甘油溶液和苯酚-甘油溶液；（3)所述地特胰島素-甘油溶液、間甲酚-甘油溶液 和苯酚-甘油溶液混合，攪拌均勻，得到混合溶液I ;(4)攪拌下，向所述混合溶液I中加入 0. lmol/L的氫氧化鈉溶液至pH = 9. 0~9. 5,使地特胰島素迅速溶解，溶液澄清；（5)取3 只25mL燒杯，分別加入醋酸鋅、氯化鈉和磷酸氫二鈉，并分別加入5mL注射用水溶解配制 成醋酸鋅溶液、氯化鈉溶液和磷酸氫二鈉溶液；(6)向混合溶液I中依次順序加入醋酸鋅溶 液、氯化鈉溶液和磷酸氫二鈉溶液，攪拌均勻；（7)用注射用水定容至900mL，加入0. lmol/L 的鹽酸溶液調(diào)節(jié)pH = 7. 4 ; (8)用注射用水定容至1L，過濾除菌即得。
[0045] 制備方法2(本發(fā)明提供的制備方法）：（1)取IL燒杯，加入轉子，置于磁力攪拌 器上，加入甘油和800mL注射用水，攪拌使甘油溶解配制成甘油溶液；（2)地特胰島素、間 甲酚、苯酚分別用320mL、400mL、80mL所述甘油溶液預溶，得到地特胰島素-甘油溶液、間 甲酚-甘油溶液和苯酚-甘油溶液；（3)所述地特胰島素-甘油溶液、間甲酚-甘油溶液 和苯酚-甘油溶液混合，攪拌均勻，得到混合溶液I ;(4)攪拌下，向所述混合溶液I中加入 0. lmol/L的氫氧化鈉溶液至pH = 9. 1~9. 2,使地特胰島素迅速溶解，溶液澄清；（5)取 25mL燒杯3只，分別加入醋酸鋅、氯化鈉和磷酸氫二鈉，并分別加入3mL注射用水溶解配制 成醋酸鋅溶液、氯化鈉溶液和磷酸氫二鈉溶液；(6)向混合溶液I中依次順序加入醋酸鋅溶 液、氯化鈉溶液和磷酸氫二鈉溶液，攪拌均勻；（7)用注射用水定容至900mL，加入0. lmol/L 的鹽酸溶液調(diào)節(jié)pH = 7. 4 ; (8)用注射用水定容至1L，過濾除菌即得