一種甘精胰島素注射液的制備方法及其制備的甘精胰島素注射液的制作方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明屬于藥物制劑學(xué)領(lǐng)域，具體涉及一種甘精胰島素注射液的制備方法及其制 備的甘精胰島素注射液。
【背景技術(shù)】
[0002] 甘精胰島素是長(zhǎng)效的人胰島素類似物，用于成人和兒童I型糖尿病以及成人II型 糖尿病。其經(jīng)皮下注射后能形成穩(wěn)定的六聚體，增加分子間的結(jié)合力，延緩溶解和吸收的時(shí) 間，持續(xù)釋放少量甘精胰島素，從而具有可預(yù)見的、有長(zhǎng)效作用的、平穩(wěn)、無峰值的血藥濃度 /時(shí)間特性。甘精胰島素因其長(zhǎng)效特性，患者僅需要每天一次在固定的時(shí)間皮下注射給藥。 但是，I型糖尿病患者和口服降糖藥失效的II型糖尿病患者需要終身使用胰島素類產(chǎn)品控 制血糖，因此在有效的前提下，保證用藥的安全顯得尤為重要。
[0003] 甘精胰島素在接近中性的生理?xiàng)l件下溶解度低，溶液出現(xiàn)沉淀而呈渾濁狀，而在 酸性環(huán)境中能夠完全溶解，溶液呈無色透明狀。因此，現(xiàn)有的甘精胰島素注射液均以酸性、 均一、澄明的溶液形式注射使用。例如，美國(guó)專利US5656722公開了一種甘精胰島素注射液 的制備方法，是先將處方量的輔料溶于無菌溶媒中，在PH4的條件下，再加入甘精胰島素。 中國(guó)專利CN201110056210. 9公開了通過加入吐溫等表面活性劑制備穩(wěn)定性提高的酸性胰 島素制劑的方法，其中所述酸性胰島素制劑的制備方法是將胰島素或胰島素類似物先混懸 在一部分注射用水中，在PH3-4下使溶解，再加入吐溫等其他輔料，用鹽酸或氫氧化鈉將pH 調(diào)至4. 0,并將混合物定容至終體積。中國(guó)專利CN201110009384. X公開了通過加入PEG、 并用枸櫞酸調(diào)節(jié)pH來制備質(zhì)量穩(wěn)定、安全性好的甘精胰島素注射液的方法。具體方法如 下：步驟1.甘精胰島素加入注射用水中，用枸櫞酸調(diào)節(jié)PH至3. 5-4. 5使之溶解，加入PEG， 0-5°C攪拌放置12-24h ;步驟2.其他輔料加入注射用水中，用枸櫞酸調(diào)節(jié)pH至3. 5-4. 5 ;步 驟3.前者在攪拌條件下加入后者中，混勻，調(diào)節(jié)pH至3. 8-4. 2。
[0004] 由于甘精胰島素在過酸過堿環(huán)境中穩(wěn)定性均會(huì)大大降低，因熱和物理機(jī)械應(yīng)力發(fā) 生凝聚的趨勢(shì)增加，而注射劑制備過程中不可避免地要使用攪拌等物理手段，從而給制劑 帶來不希望的雜質(zhì)。
[0005] 藥品制備方法的改進(jìn)是提升其質(zhì)量的有效手段。因此，有必要開發(fā)出一種新的甘 精胰島素注射液的制備方法，達(dá)到減少工藝雜質(zhì)、提高甘精胰島素注射液質(zhì)量的目的。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0006] 針對(duì)上述問題，本發(fā)明的一個(gè)目的在于提供一種甘精胰島素注射液的制備方法。 基于臨床用藥的安全性考慮，遵循"在滿足需要的前提下，注射劑所用輔料的種類及用量 應(yīng)盡可能少"的基本原則，本發(fā)明通過優(yōu)化甘精胰島素注射液的制備工藝，達(dá)到縮短配制周 期、降低工藝能耗、提高甘精胰島素注射液質(zhì)量的目的。
[0007] 為了實(shí)現(xiàn)上述技術(shù)效果，本發(fā)明采用如下的技術(shù)方案：
[0008] -種甘精胰島素注射液的制備方法，所述甘精胰島素注射液由甘精胰島素、甘油、 間甲酚、氯化鋅、鹽酸、氫氧化鈉和注射用水組成；包括如下步驟：
[0009] (1)甘油用部分注射用水溶解，配制成甘油溶液；
[0010] (2)所述甘油溶液分為三份，分別加入甘精胰島素、間甲酚和氯化鋅，混合均勻，得 到甘精胰島素-甘油溶液、間甲酚-甘油溶液和氯化鋅-甘油溶液；
[0011] (3)所述甘精胰島素-甘油溶液與間甲酚-甘油溶液混合，攪拌均勻，得到混合溶 液I ;
[0012] (4)攪拌下，向所述混合溶液I中加入鹽酸溶液至pH = 3. 0~3. 5且溶液澄清；
[0013] (5)向步驟4中得到的溶液中加入所述氯化鋅-甘油溶液，攪拌均勻；
[0014] (6)攪拌下，向步驟5中得到的溶液中加入氫氧化鈉溶液至pH = 3. 5~4. 5 ;
[0015] (7)用注射用水定容至終體積。
[0016] 優(yōu)選的，所述步驟1中，注射用水的用量占所述甘精胰島素注射液總體積的 60%~80%〇
[0017] 優(yōu)選的，所述步驟2中，用于制備所述甘精胰島素-甘油溶液的甘油溶液不少于所 述甘油溶液總體積的30% ;用于制備所述間甲酚-甘油溶液的甘油溶液不少于所述甘油溶 液總體積的50% ;剩余的甘油溶液用于制備所述氯化鋅-甘油溶液。
[0018] 更優(yōu)選的，所述步驟2中，用于制備所述甘精胰島素-甘油溶液的甘油溶液占所述 甘油溶液總體積的30 %~40%。
[0019] 更優(yōu)選的，所述步驟2中，用于制備所述間甲酚-甘油溶液的甘油溶液占所述甘油 溶液總體積的50 %~60 %。
[0020] 進(jìn)一步優(yōu)選的，所述步驟2中，所述甘油溶液按照體積比3~4:5~6:2~1分為 三份（三份甘油溶液的體積百分比之和為100% )，分別加入甘精胰島素、間甲酚和氯化鋅， 混合均勻，得到甘精胰島素-甘油溶液、間甲酚-甘油溶液和氯化鋅-甘油溶液。
[0021] 優(yōu)選的，所述步驟4中，所述鹽酸溶液的濃度為0. lmol/L。
[0022] 還優(yōu)選的，所述步驟4中，調(diào)節(jié)pH = 3. 1~3. 2。
[0023] 優(yōu)選的，所述步驟6中，所述氫氧化鈉溶液的濃度為0. lmol/L。
[0024] 還優(yōu)選的，所述步驟6中，調(diào)節(jié)pH = 4. 0。
[0025] 作為一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方式，本發(fā)明提供一種甘精胰島素注射液的制備方法，所述 甘精胰島素注射液由甘精胰島素、甘油、間甲酚、氯化鋅、鹽酸、氫氧化鈉和注射用水組成； 具體的操作步驟包括：
[0026] (1)甘油用占所述甘精胰島素注射液總體積60%~80%的注射用水溶解，配制成 甘油溶液；
[0027] (2)所述甘油溶液按照體積比3~4:5~6:2~1分為三份（三份甘油溶液的體 積百分比之和為100% )，分別加入甘精胰島素、間甲酚和氯化鋅，混合均勻，得到甘精胰島 素-甘油溶液、間甲酚-甘油溶液和氯化鋅-甘油溶液；
[0028] (3)所述甘精胰島素-甘油溶液與間甲酚-甘油溶液混合，攪拌均勻，得到混合溶 液I ;
[0029] (4)攪拌下，向所述混合溶液I中加入0· lmol/L鹽酸溶液至pH = 3. 1~3. 2且溶 液澄清；
[0030] (5)向步驟4中得到的溶液中加入所述氯化鋅-甘油溶液，攪拌均勻；
[0031] (6)攪拌下，向步驟5中得到的溶液中加入0· lmol/L氫氧化鈉溶液至pH = 4. 0 ;
[0032] (7)用注射用水定容至終體積。
[0033] 本發(fā)明所述制備方法，還包括過濾除菌。
[0034] 本發(fā)明的另一個(gè)目的，在于提供通過上述制備方法得到的甘精胰島素注射液。
[0035] 優(yōu)選的，所述甘精胰島素注射液中，含有甘精胰島素40-500IU/mL、甘油 9. 2_23mg/mL、間甲酯 1. 7-5. Omg/mL、梓 5 μ g_200 μ g/mL。
[0036] 更優(yōu)選的，所述甘精胰島素注射液含有甘精胰島素100IU/mL、甘油17mg/mL、間甲 酷 2. 7mg/mL、鋅 30 μ g/mL。
[0037] 還優(yōu)選的，所述甘精胰島素注射液含有甘精胰島素100IU/mL、甘油16mg/mL、間甲 酷 3. 2mg/mL、鋅 27 μ g/mL。
[0038] 本發(fā)明通過優(yōu)化甘精胰島素注射液的制備工藝，使制備周期由現(xiàn)有技術(shù)的90分 鐘以上縮短到30分鐘左右，至少節(jié)省近三分之二的時(shí)間。由于制備時(shí)間的縮短，使成品的 工藝雜質(zhì)大幅減少，提高注射液的質(zhì)量，保證患者用藥安全。本發(fā)明方法制備的甘精胰島素 注射液，不含PEG等高分子輔料和吐溫等表面活性劑，減少不良反應(yīng)發(fā)生的機(jī)率，因此更安 全，更適于患者長(zhǎng)期使用。
【具體實(shí)施方式】
[0039] 以下參照具體的實(shí)施例來說明本發(fā)明。本領(lǐng)域技術(shù)人員能夠理解，這些實(shí)施例僅 用于說明本發(fā)明，其不以任何方式限制本發(fā)明的范圍。凡是不背離本發(fā)明構(gòu)思的改變或等 同替代均包括在本發(fā)明的保護(hù)范圍之內(nèi)。
[0040] 下述實(shí)施例中的實(shí)驗(yàn)方法，如無特殊說明，均為常規(guī)方法。下述實(shí)施例中所用的藥 材原料、試劑材料等，如無特殊說明，均為市售購(gòu)買產(chǎn)品。
[0041] 制備方法1 (本發(fā)明提供的制備方法）：（1)取IL燒杯，加入轉(zhuǎn)子，置于磁力攪拌器 上，加入甘油和600mL注射用水，攪拌下使甘油溶解，得到甘油溶液；（2)甘精胰島素、間甲 酚、氯化鋅分別用180mL、300mL、120mL所述甘油溶液預(yù)溶，得到甘精胰島素-甘油溶液、間 甲酚-甘油溶液和氯化鋅-甘油溶液；（3)所述甘精胰島素-甘油溶液與間甲酚-甘油溶 液混合，攪拌均勻，得到混合溶液I ; (4)攪拌下，向所述混合溶液I中加入0. lmol/L的鹽酸 溶液至pH = 3. 0~3. 5,甘精胰島素迅速溶解，溶液澄清；（5)加入氯化鋅-甘油溶液，攪拌 均勻；（6)用注射用水定容至900mL，加入0. lmol/L的氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)pH = 4. 0 ; (7)用 注射用水定容至1L，過濾除菌即得。
[0042] 制備方法2 (本發(fā)明提供的制備方法）：（1)取IL燒杯，加入轉(zhuǎn)子，置于磁力攪拌 器上，加入甘油和800mL注射用水，攪拌下使甘油溶解，得到甘油溶液；（2)甘精胰島素、間 甲酚、氯化鋅分別用320mL、400mL、80mL甘油溶液預(yù)溶，得到甘精胰島素-甘油溶液、間甲 酚-甘油溶液和氯化鋅-甘油溶液；(3)所述甘精胰島素-甘油溶液和間甲酚-甘