含有瑞巴派特的藥物組合物及其制備方法
【技術領域】：
[0001] 本發(fā)明涉及含有瑞巴派特的藥物組合物，其可通過簡單的方法來制備并且使分散 的瑞巴派特細粒保持穩(wěn)定狀態(tài)；以及其制備方法。
[0002] 發(fā)明背景：
[0003] 瑞巴派特在胃腸道中表現(xiàn)出抗炎癥和潰瘍的效果并且已經被用作藥物。另外，瑞 巴派特具有增加眼角膜和結膜中杯狀細胞密度的作用，一種增加眼中粘液的作用，以及增 加淚液的作用，并且已知作為治療干眼，即，干眼綜合癥的藥劑（JP-A-9-301866)。
[0004] 然而，瑞巴派特在對眼睛和粘膜組織刺激性小和機能障礙缺點少的生理中性pH 值范圍內不具有足夠和長期穩(wěn)定的可溶性，并因此不可能制備水溶液形式的瑞巴派特制 齊IJ，因為瑞巴派特是酸性化合物。另一方面，有可能采用表面活性劑例如離子型表面活性劑 和非離子型表面活性劑或增溶劑例如環(huán)糊精衍生物來制備瑞巴派特水溶液。但是在給藥該 制劑時，這類表面活性劑和這類增溶劑可能具有溶解于該溶液中的粘膜內生物成分并且可 能妨礙瑞巴派特的活性，這是一種使粘膜穩(wěn)定化并保護粘膜的作用。
[0005] 相反，采用含有分散的瑞巴派特的藥物水懸浮液，上述關于瑞巴派特的低可溶性 缺點將被克服并因此有可能制備一種瑞巴派特制劑。然而，瑞巴派特通常是以通過使瑞巴 派特針狀晶體（初級顆粒，平均粒度：短標距0. 1-0. 5 μ m，長標距0. 2-4 μ m)膠結形成其次 級顆粒（平均粒度：l〇-5〇ym)而制備的粉劑形式存在，并因此被認為是難以由瑞巴派特細 粒制備瑞巴派特懸浮液。因此，在先前技術下，為了使膠結瑞巴派特即二級顆粒同等地分散 為細粒，必須將纖維素衍生物即稱為懸浮劑、表面活性劑等的水溶性聚合物添加到含有瑞 巴派特的混合物中，并進一步利用專用的分散/懸浮裝置例如高壓勻漿器、膠體磨、渦輪型 攪拌裝置、高速旋轉剪切攪拌裝置和超聲發(fā)生器強力攪拌該混合物。
[0006] 此外，即使有可能將瑞巴派特以細粒分散在水溶液中，先前技術也還有一些問題， 艮P，隨著保存時間的過去，瑞巴派特細粒將會再膠結以再形成次級顆?；蛟龃缶Я＃恋淼?懸浮顆粒不容易再分散為細粒。
[0007] 而專利CN101528229B中，其用水溶性的聚乙烯醇與瑞巴派特混合克服了先前的 技術問題，但僅限于用聚乙烯醇才能實現(xiàn)生產出理想的瑞巴派特的藥物水懸浮液。
[0008] 在這樣的先前技術背景下，理想的是研發(fā)一種含有瑞巴派特的藥物水懸浮液以便 采用簡單的方法就能夠使瑞巴派特穩(wěn)定地分散為細粒并且細粒能夠不再膠結，并且不局限 于只用聚乙烯醇就能得到理想的瑞巴派特的藥物水懸浮液。
[0009] 本發(fā)明的公開
[0010] (本發(fā)明要解決的問題）
[0011] 為了克服上述先前技術的問題，已經獲得了本發(fā)明。本發(fā)明提供了一種含有瑞巴 派特的藥物水懸浮液，其可通過簡單的方法來制備并且保持瑞巴派特穩(wěn)定的分散細粒狀態(tài) 而不會使細粒膠結。這是本發(fā)明的一個目的。
[0012] (解決問題的手段）
[0013] 本發(fā)明人已經進行了廣泛的研究來達到上述目的，然后已經發(fā)現(xiàn)在沒有特定的 分散或懸浮裝置下將選自聚氧丙烯乙二醇與環(huán)氧乙烷形成的嵌段共聚物（優(yōu)選泊洛沙姆 407)加入到含有瑞巴派特水溶性鹽的水溶液中得混合溶液，繼而將酸性水溶液滴加如上述 混合溶液中，從而得到同等地分散于水溶液中的瑞巴派特細粒并且所得懸浮液能夠以穩(wěn)定 的懸浮狀態(tài)存儲而沒有瑞巴派特細粒再膠結。根據(jù)該新發(fā)現(xiàn)和進一步的另外改進，已經完 成了本發(fā)明。
[0014] 本發(fā)明提供了如下所述的含有瑞巴派特的藥物組合物及其制備方法。
[0015] 含有瑞巴派特和包括至少一種選自聚氧丙烯乙二醇與環(huán)氧乙烷形成的嵌段共聚 物的水懸浮液。
[0016] [1]的水懸浮液，其還包括鈉鹽化合物。
[0017] [1]的水懸浮液或其鈉鹽化合物，其中瑞巴派特為0. 1-30W/V%，并且包括至少一 種選自選自聚氧丙烯乙二醇與環(huán)氧乙烷形成的嵌段共聚物為0. 01-4w/v%。
[0018] [1]、[4]、[5]中任一種的水懸浮液，其為眼藥制劑。
[0019] 一種含有瑞巴派特的水懸浮液的制備方法，該方法包括：
[0020] (1)第一步：準備適當溶度的水性酸溶液，以及
[0021] (2)第二步：將瑞巴派特細粒制成含有瑞巴派特水溶性鹽的水溶液并添加至少一 種選自聚氧丙烯乙二醇與環(huán)氧乙烷形成的嵌段共聚物，
[0022] (3)第三步：將第一步所得水性酸溶液加入到第二步所得溶液中，將兩者混合而 得到含有瑞巴派特的水懸浮液。
[0023](本發(fā)明效果）
[0024] 根據(jù)本發(fā)明的藥物水懸浮液，瑞巴派特同等地以細粒狀態(tài)分散并且所得懸浮液能 夠以穩(wěn)定分散的狀態(tài)被儲存，即使在將其長期儲存時也不會使瑞巴派特細粒再膠結和使晶 粒增大。即使當瑞巴派特沉淀時，也有可能用手搖動而容易地重新得到細晶粒的同等地分 散狀態(tài)。
[0025] 此外，本發(fā)明藥物水懸浮液含有至少一種選自聚氧丙烯乙二醇與環(huán)氧乙烷形成的 嵌段共聚物，并因此不必采用用于強力攪拌的分散/懸浮裝置，而且采用通常的攪拌就足 夠了，即僅進行混合以使已膠結形成次級顆粒的瑞巴派特分散成為細粒狀態(tài)。因此，本發(fā)明 的藥物水懸浮液在通過簡單的方法配制制劑方面還具有優(yōu)點。
[0026] 優(yōu)選實施方式的詳細說明：
[0027] 本發(fā)明藥物水懸浮液含有瑞巴派特作為藥物活性成分。
[0028] 在本發(fā)明中使用的瑞巴派特活性成分粉末通常以次級顆粒狀態(tài)存在（平均粒度： 10-50 μ m)，約其由瑞巴派特初級顆粒（針狀晶體，平均粒度：短標距0. 1-0. 5 μ m，長標距 0. 2-4 μ m)膠結形成。在本發(fā)明的藥物水懸浮液中，泊洛沙姆407的存在使瑞巴派特能夠 以穩(wěn)定地分散的狀態(tài)保留，其中瑞巴派特被分散為細粒，其平均粒度為〇. 1-10 μ m，優(yōu)選為 0. 2-5 μ m〇
[0029] 可適當調整本發(fā)明的藥物水懸浮液中的瑞巴派特含量以響應治療體位、給藥方式 等等；例如優(yōu)選為〇. 1-30W/V%，更優(yōu)選為0. 3-10w/v%。
[0030] 此外，本發(fā)明的藥物水懸浮液包括泊洛沙姆407以使上述瑞巴派特穩(wěn)定地