專利名稱：用于緩解疼痛的方法和經(jīng)皮組合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及用于經(jīng)皮給藥的方法和組合物。具體地說，本發(fā)明涉及經(jīng)皮給予一種具有雙相可溶性的含胺化合物和/或增強所述具有雙相可溶性的含胺化合物活性的藥劑(例如肌松弛劑)以緩解疼痛的方法的組合物。
背景技術(shù)：
人們認為，軀體感覺神經(jīng)的損傷引起軀體感覺的喪失。這樣的損傷可以由多種因素引起，所述因素包括創(chuàng)傷、疾病(諸如糖尿病、帶狀皰疹和晚期癌癥)、化學療法，或由化學傷害引起。人們認為，神經(jīng)疼痛回路在神經(jīng)損傷后在解剖學上和生物化學上自身重新連接(rewire)。在軀體感覺神經(jīng)損傷的許多患者中，諸如麻木的負性癥狀與正性感覺有關(guān)，包括類似于假疼痛感的情況。所述癥狀可以為輕度感覺遲鈍至折磨人的疼痛，使得某些患者不能工作、行走或進行其它日?；顒?。
過去，一般通過給予鎮(zhèn)痛劑治療患者，以緩解疼痛。大多數(shù)這類患者口服接受多劑量的這些藥劑。不幸的是，在某些情況下，口服這些藥劑伴隨多種副作用，諸如肝損傷、腎損傷、胃腸副作用、癖嗜和/或患者不能良好接受的體重增加。在其它情況下，口服制劑的吸收障礙導致亞治療血漿水平。在其它情況下，所述藥劑具有相對短的血漿半壽期，必需不便地頻繁給藥。一般而言，因為鎮(zhèn)痛劑通過消化系統(tǒng)吸收才進入血流，所以口服傳遞涉及時間上的延遲。傳統(tǒng)上口服或通過注射給予的許多藥劑當如此給予時，對于某些患者是不適當?shù)?，或不太理想。有許多藥物當口服時至少在某些患者中不能很好耐受(例如引起不想要的胃腸副作用或其它副作用)和/或在靶組織中提供的濃度不想要的高或低濃度或提供時間上延遲的藥物濃度。在某些情況下，適于口服的劑量當在整個機體的分布大體上均一時，在特定區(qū)域例如組織中相對于所需結(jié)果濃度是不理想的低。口服或注射給藥可能導致血漿水平的增加太慢或太快，例如因為鎮(zhèn)痛劑經(jīng)消化系統(tǒng)吸收才進入血流，所以可能涉及不想要的長時間的延遲，或可能導致血漿水平出現(xiàn)“高峰”后，出現(xiàn)不想要的低水平，在此時最好是更恒定的藥物水平。某些鎮(zhèn)痛劑當口服時特別易于引起或?qū)е履I損傷或肝損傷。
盡管已知其它形式的藥物傳遞，但每種傳遞形式均有其缺點。非腸道(即靜脈內(nèi)或肌內(nèi)注射)給藥不方便并且昂貴，在醫(yī)院外很少使用。對于當前使用的多數(shù)鎮(zhèn)痛劑而言，吸入被認為是不可行的。因此，需要一種鎮(zhèn)痛劑傳遞系統(tǒng)，該系統(tǒng)提供有效且可接受的藥物水平，而同時最好避免或減少副作用，諸如肝損傷或胃腸副作用。
發(fā)明概述本發(fā)明提供用于治療患者(特別是人類患者)疼痛的經(jīng)皮組合物。用于治療患者疼痛的經(jīng)皮組合物包括治療患者疼痛有效量的一種雙相可溶性的含胺化合物和一種適用于經(jīng)皮傳遞所述含胺化合物的藥學上可接受的載體，例如卵磷脂有機凝膠載體。在一個優(yōu)選實施方案中，所述經(jīng)皮組合物還包括一種藥物，所述藥物增強所述雙相溶解性含胺化合物的活性，例如為肌松弛藥，諸如愈創(chuàng)甘油醚、氯唑沙宗、丹曲林鈉、美他沙酮、卡立普多和它們的組合。最好是增強所述雙相溶解性含胺化合物的所述藥劑(例如肌松弛藥)也具有二相可溶性。
在本發(fā)明的一個實施方案中，所述雙相溶解性含胺化合物為抗抑郁化合物，諸如三環(huán)抗抑郁化合物，例如多塞平或曲米帕明。
在本發(fā)明的另一實施方案中，所述雙相溶解性含胺化合物為鈉通道阻斷劑、抗癲癇化合物或抗驚厥化合物。
本發(fā)明的另一實施方案的特征在于一種經(jīng)皮組合物，該組合物包含本文所述的含胺化合物和抗炎化合物，諸如非類固醇抗炎化合物，例如celecoxib、依托度酸、甲芬那酸、萘丁美酮、雙水楊酯、萘普生、vioxx和它們的組合。這種組合物還可以包括一種增強所述含胺化合物活性的藥劑，例如肌松弛藥，諸如愈創(chuàng)甘油醚。
另一方面，本發(fā)明的特征在于用于治療患者疼痛的經(jīng)皮組合物，所述組合物包括一種雙相溶解性含胺化合物，其量有效治療患者疼痛；一種肌松弛藥，其量有效增強所述雙相溶解性含胺化合物活性；和一種藥學上可接受的載體，適用于經(jīng)皮傳遞所述雙相溶解性含胺化合物和所述肌松弛藥。
在再一方面，本發(fā)明的特征在于用于治療患者疼痛的經(jīng)皮組合物，所述組合物包括多塞平，其量有效治療患者疼痛；愈創(chuàng)甘油醚，其量有效增強多塞平活性；和一種藥學上可接受的載體，適用于經(jīng)皮傳遞多塞平和愈創(chuàng)甘油醚。
本發(fā)明其它方面的特征在于治療患者疼痛的方法，該方法包括使所述患者接觸一種經(jīng)皮組合物，所述組合物包括治療患者疼痛有效量的一種雙相溶解性含胺化合物；和一種適用于經(jīng)皮傳遞所述含胺化合物的藥學上可接受的載體，由此治療患者的疼痛。在一個優(yōu)選實施方案中，將所述經(jīng)皮組合物應(yīng)用于所述患者的皮膚。
本發(fā)明另一方面的特征在于適用于治療患者疼痛的化合物的選擇方法。該方法包括將雙相溶解性含胺化合物經(jīng)皮給予患者；并確定是否治療所述患者的疼痛，由此選擇適用于治療患者疼痛的化合物。在一個優(yōu)選實施方案中，所述方法還可以包括采用配有三維化學結(jié)構(gòu)模型程序的計算機將所述化合物制作模型；并確定所述化合物的三維化學結(jié)構(gòu)是否具有足夠的特征以用作鈉通道阻斷劑，由此選擇適用于治療患者疼痛的化合物。
另一方面，本發(fā)明的特征在于適用于經(jīng)皮傳遞的經(jīng)皮組合物，該組合物包括治療有效量的藥用化合物(例如5-羥色胺特異性再吸收抑制劑、情緒穩(wěn)定化合物、多巴胺化合物、適用于治療注意渙散多動癥的化合物、適用于治療高血壓和靜坐不能的化合物、鎮(zhèn)痛化合物或用于治療陽痿的化合物)和一種適用于經(jīng)皮傳遞所述藥用化合物的藥學上可接受的載體，例如卵磷脂有機凝膠載體。
再一方面，本發(fā)明的特征在于用于治療患者疼痛的經(jīng)皮組合物，所述組合物包括一種能夠阻斷傳入神經(jīng)元傳遞的化合物，其量有效阻斷患者的傳入神經(jīng)元傳遞；和適用于經(jīng)皮傳遞所述化合物的藥學上可接受的載體。
從以下詳細描述和權(quán)利要求書來看，本發(fā)明的其它特征和優(yōu)點是顯而易見的。
附圖簡述

圖1是用于評估本發(fā)明一個實施方案中的評估表格。
圖2是描述采用本發(fā)明化合物進行的臨床實驗結(jié)果的表。
發(fā)明詳述本發(fā)明提供適用于治療患者疼痛的經(jīng)皮組合物。所述經(jīng)皮組合物包括治療患者疼痛有效量的一種雙相溶解性含胺化合物；和一種適用于經(jīng)皮傳遞所述雙相溶解性含胺化合物的藥學上可接受的載體。
本文所用的術(shù)語“患者”包括哺乳動物，諸如人、馬、豬、牛、小鼠、大鼠、兔子或山羊。在一個優(yōu)選實施方案中，所述患者是人。
本文所用的術(shù)語“疼痛”是本領(lǐng)域周知的，包括在患者(例如哺乳動物，諸如人)中由有害化學刺激、機械刺激或熱刺激引起的機體感覺。術(shù)語“疼痛”包括慢性疼痛，諸如下背部疼痛；由關(guān)節(jié)炎引起的疼痛，例如骨關(guān)節(jié)炎；關(guān)節(jié)痛，例如膝疼痛或腕管綜合征；肌筋膜疼痛和神經(jīng)病性痛。術(shù)語“疼痛”還包括急性疼痛，諸如與肌肉勞損和扭傷有關(guān)的疼痛；牙痛；頭痛；與外科相關(guān)的疼痛；或與各種形式的組織傷害諸如炎癥、感染和局部缺血相關(guān)的疼痛。
本文所用的術(shù)語“雙相溶解性含胺化合物”包括這樣的化合物，所述化合物具有至少一個胺部分，并具有足夠脂溶性(例如可溶于諸如乙醇、乙氧基二甘醇、乙氧基二甘醇、氯仿、苯等的極性溶劑中)，使得所述化合物通過角質(zhì)層，所述化合物還具有足夠的水溶性，以在皮膚和皮下組織的水性環(huán)境中有活性。
本發(fā)明的經(jīng)皮組合物包括治療患者疼痛有效量的雙相溶解性含胺化合物。本文所用的術(shù)語“治療患者疼痛有效量”和“有效量”在本文可互換使用，包括在達到所需效果必需的劑量和時間內(nèi)有效(例如足以治療患者疼痛)的量。本文定義的含胺化合物或藥用化合物的有效量可以根據(jù)多種因素而變，所述因素諸如患者的疾病狀況、年齡和體重、以及所述含胺化合物或藥物化合物在患者中引起反應(yīng)的能力?？梢哉{(diào)節(jié)給藥方案，以提供最佳治療反應(yīng)。有效量也是所述雙相溶解性含胺化合物或藥物化合物的治療有益效應(yīng)勝過任何毒性或有害效應(yīng)的量。
本發(fā)明的經(jīng)皮組合物還可以包括一種增強所述雙相溶解性含胺化合物活性的藥劑。本文所用的“增強雙相溶解性含胺化合物活性的藥劑”包括增強所述雙相溶解性含胺化合物藥理學活性(例如所述含胺化合物治療疼痛的能力)、或增強所述雙相溶解性含胺化合物經(jīng)皮傳遞(例如所述含胺化合物穿過角質(zhì)層的能力)、或同時增強所述含胺化合物的藥理學活性和經(jīng)皮傳遞的藥劑。增強所述雙相溶解性含胺化合物活性的藥劑的實例包括下文進一步詳細描述的肌松弛藥。
本文所用的術(shù)語“經(jīng)皮”組合物包括能夠通過患者角質(zhì)層的組合物。術(shù)語經(jīng)皮傳遞還包括例如化合物通過患者表皮的傳遞、例如化合物通過患者真皮的傳遞和例如化合物通過患者皮下組織的傳遞。在優(yōu)選實施方案中，術(shù)語經(jīng)皮傳遞包括例如化合物通過患者皮膚到達皮下組織和器官的傳遞。
本發(fā)明的特征還在于用于治療患者疼痛的經(jīng)皮組合物，所述組合物包括一種能夠阻斷傳入神經(jīng)元傳遞的化合物，其量有效阻斷患者傳入神經(jīng)元的傳遞；和一種適用于經(jīng)皮傳遞所述化合物的藥學上可接受的載體。
本文所用的術(shù)語“能夠阻斷傳入神經(jīng)元傳遞的化合物”包括能夠阻斷傳入神經(jīng)元(即感覺神經(jīng)元)將脈沖傳向中樞神經(jīng)系統(tǒng)的能力的化合物。
在以下各小節(jié)中進一步詳細描述本發(fā)明的各個方面。雙相溶解性含胺化合物用于本發(fā)明的經(jīng)皮組合物中的雙相可溶性含胺化合物包括抗抑郁化合物、抗癲癇化合物、抗驚厥化合物和鈉通道阻斷劑。本文所用的術(shù)語“抗抑郁化合物”包括能夠減輕抑郁癥狀的化合物?？挂钟艋衔锏膶嵗ㄋ腥h(huán)抗抑郁藥(例如阿米替林、度硫平或洛非帕明)、安非他酮(以Wellebutrin商標名出售)、瑞波西汀(以Edronax商標名出售)、奈法唑酮(以Serzone出售)和曲唑酮(以Edronax商標名出售)。抗抑郁藥描述于例如1998 SIGMA產(chǎn)品目錄和“The MerckIndex”，第12版，Budavari等編輯，Merck&Co.，Inc.，Rahway，N.J.，1996，所述文獻的內(nèi)容通過引用結(jié)合到本文中。
在本發(fā)明的一個實施方案中，本發(fā)明的抗抑郁化合物含有一個三環(huán)部分。因此，在一個優(yōu)選實施方案中，本發(fā)明的經(jīng)皮組合物包括一種三環(huán)抗抑郁化合物。典型的三環(huán)抗抑郁藥包括阿地唑侖、氧阿米替林、阿莫沙平、氯米帕明、地美替林、二甲他林、度硫平、多塞平、丙米嗪N-氧化物、伊普吲哚、洛非帕明、美利曲辛、美他帕明、諾昔替林、苯噻啶、丙吡西平、奎紐帕明、噻奈普汀和曲米帕明。用于本發(fā)明組合物中的特別優(yōu)選的三環(huán)抗抑郁藥是多塞平。
三環(huán)抗抑郁化合物例如描述于J.P.Mohr等的“Guide to ClinicalNeurology”(Churchill Livingstone，1995)，其內(nèi)容通過引用結(jié)合到本文中。
最好是，所述三環(huán)抗抑郁化合物選自多塞平、曲米帕明、其它具有二相可溶性的三環(huán)化合物和它們的組合。當與其它化合物諸如增強所述含胺化合物活性的藥劑(例如肌松弛藥)和/或如下討論的抗炎化合物(例如非類固醇抗炎化合物)聯(lián)用時，所述三環(huán)抗抑郁藥最好占所述藥物總量的約1％至約30％(重量)，更優(yōu)選占約3％至約15％(重量)，最優(yōu)選占約5％至約13％(重量)。
用于本發(fā)明經(jīng)皮組合物中的所述雙相溶解性含胺化合物還包括抗癲癇化合物。本文所用的術(shù)語“抗癲癇化合物”包括能夠減輕癲癇癥狀的化合物。用于所述本發(fā)明化合物中的典型的抗癲癇化合物包括拉莫三嗪、非爾氨酯和卡馬西平。所述抗癲癇化合物最好選自拉莫三嗪、非爾氨酯、卡馬西平和它們的組合。當與其它化合物諸如增強所述含胺化合物活性的藥劑(例如肌松弛藥)和/或如下討論的抗炎化合物(例如非類固醇抗炎化合物)聯(lián)用時，所述抗癲癇化合物最好占所述藥物總量的約1％至約30％(重量)，更優(yōu)選占約3％至約20％(重量)，最優(yōu)選占約5％至約15％(重量)?？拱d癇化合物描述于例如1998 SIGMA產(chǎn)品目錄、“The Merck Index”，第12版，Budavari等編輯，Merck &Co.，Inc.，Rahway，N.J.，1996和J.P.Mohr等的“Guide to ClinicalNeurology”(Churchill Livingstone，1995)，所述文獻的內(nèi)容通過引用結(jié)合到本文中。
在本發(fā)明的另一方面，本發(fā)明的雙相溶解性含胺化合物包括抗驚厥化合物。本文所用的術(shù)語“抗驚厥化合物”包括能夠減輕驚厥癥狀即整組肌肉巨烈的非隨意性強直性收縮的化合物。用于本發(fā)明組合物中的典型抗驚厥化合物包括非爾氨酯、拉莫三嗪和卡馬西平。所述抗驚厥化合物最好選自非爾氨酯、拉莫三嗪、卡馬西平和它們的組合。當與其它化合物諸如增強所述含胺化合物活性的藥劑(例如肌松弛藥)和/或如下討論的抗炎化合物(例如非類固醇抗炎化合物)聯(lián)用時，所述抗驚厥化合物最好占所述藥物總量的約1％至約30％(重量)，更優(yōu)選占約3％至約20％(重量)，最優(yōu)選占約5％至約15％(重量)?？贵@厥化合物描述于例如1998 SIGMA產(chǎn)品目錄、“The Merck Index”，第12版，Budavari等編輯，Merck & Co.，Inc.，Rahway，N.J.，1996和J.P.Mohr等的“Guide to Clinical Neurology”(Churchill Livingstone，1995)，所述文獻的內(nèi)容通過引用結(jié)合到本文中。
在本發(fā)明的再一方面，本發(fā)明的雙相溶解性含胺化合物包括腎上腺素能激動劑化合物。所述腎上腺素能激動劑化合物為替扎尼定。當與其它化合物諸如肌松弛藥和/或如下討論的抗炎化合物(例如非類固醇抗炎化合物)聯(lián)用時，所述腎上腺素能激動劑化合物最好占所述藥物總量的約1％至約30％(重量)，更優(yōu)選占約3％至約20％(重量)，最優(yōu)選占約5％至約15％(重量)。腎上腺素能激動劑化合物描述于例如1998SIGMA產(chǎn)品目錄、“The Merck Index”，第12版，Budavari等編輯，Merck & Co.，Inc.，Rahway，N.J.，1996和J.P.Mohr等的“Guide toClinical Neurology”(Churchill Livingstone，1995)，所述文獻的內(nèi)容通過引用結(jié)合到本文中。
用于本發(fā)明經(jīng)皮組合物中的所述雙相溶解性含胺化合物還包括鈉通道阻斷劑。本文所用的術(shù)語“鈉通道阻斷劑”包括能夠阻滯鈉通道活性的化合物。鈉通道阻斷劑實例包括tetrodoxin、氟卡尼、丙吡胺和特非那定。鈉通道阻斷劑描述于例如1998 SIGMA產(chǎn)品目錄、“TheMerck Index”，第12版，Budavari等編輯，Merck & Co.，Inc.，Rahway，N.J.，1996和J.P.Mohr等的“Guide to Clinical Neurology”(ChurchihllLivingstone，1995)，所述文獻的內(nèi)容通過引用結(jié)合到本文中。
當神經(jīng)例如因創(chuàng)傷、疾病(諸如糖尿病、帶狀皰疹或晚期癌癥)或化學傷害(例如包括假核苷抗HIV藥物的藥劑的不需要結(jié)果)損傷時，神經(jīng)疼痛回路在解剖學和生物化學上重現(xiàn)連接。因此，在損傷后形成新的鈉通道，人們認為這構(gòu)成了發(fā)生慢性疼痛的基礎(chǔ)。通過脊神經(jīng)節(jié)的相似作用，可能發(fā)生慢性局部疼痛綜合征。每當這些鈉通道中的一個鈉通道去極化就產(chǎn)生一個神經(jīng)沖動。因為存在許多這樣的鈉通道，所以可產(chǎn)生恒定級聯(lián)的神經(jīng)沖動，引起異常疼痛、燒灼感和/或感覺遲鈍。人們認為，某些慢性疼痛可能通過神經(jīng)細胞中的鈉通道介導。因此，認為阻斷鈉通道的雙相溶解性含胺化合物也可以用于本發(fā)明的經(jīng)皮組合物中。
在本發(fā)明的一個實施方案中，本發(fā)明的雙相溶解性含胺化合物的胺部分當進入神經(jīng)細胞膜的鈉通道時，其作用可以類似于鈉離子。最好存在于本發(fā)明雙相溶解性含胺化合物中的一個非極性部分可與神經(jīng)細胞膜相互作用，也許通過范德華力相互作用。在這樣的情況下，認為存在所述非極性部分可防止或抑制透過神經(jīng)細胞膜完全吸收所述雙相溶解性含胺化合物。我們認為，一種或多種這些相互作用可防止或減少參與刺激傳導的去極化和離子交換的量和速率，由此減少疼痛感覺。
可用于經(jīng)皮緩解疼痛的雙相溶解性含胺化合物用量可以通過本領(lǐng)域已知的方法確定，根據(jù)多種因素，包括所用的具體的雙相溶解性含胺化合物、經(jīng)皮應(yīng)用區(qū)是否為作用部位和預定的作用部位大小，給藥量的典型范圍為約每個患者每劑量約1mg至約300mg，優(yōu)選每個患者每劑量約5mg至約100mg，更優(yōu)選每個患者每劑量約10mg至約50mg。在一個優(yōu)選實施方案中，可經(jīng)皮用于緩解疼痛的雙相溶解性含胺化合物的量為每個患者每劑量5、10、15、20、25、30、35、40、45、50、55、60、65、70、75、80、85、90、95、100mg、150mg、200mg、250mg或300mg。肌松弛藥本發(fā)明的經(jīng)皮組合物也包括肌松弛藥。本文所用的術(shù)語“肌松弛藥”包括促進或增強肌肉松弛(例如達到解除肌肉痙攣)由因此促進或增強本發(fā)明經(jīng)皮組合物經(jīng)皮傳遞的化合物。典型的肌松弛藥包括骨骼肌松弛藥和平滑肌松弛藥，諸如抗膽堿能藥、解痙藥、支氣管舒張劑和血管舒張藥。肌松弛藥描述于例如1998 SIGMA產(chǎn)品目錄、“TheMerck Index”，第12版，Budavari等編輯，Merek & Co.，Inc.，Rahway，N.J.，1996，pp THER-1至THER-28和J.P.Mohr等的“Guideto ClinicalNeurology”(Churchill Livingstone，1995)，所述文獻的內(nèi)容通過引用結(jié)合到本文中。最好是，所述肌松弛藥選自愈創(chuàng)甘油醚、苯并二氮雜(例如氯氮平或diazopam)、氯唑沙宗、丹曲林鈉、美他沙酮、卡立普多、具有二相可溶性的其它肌松弛藥和它們的組合。所述肌松弛藥更優(yōu)選選自愈創(chuàng)甘油醚、氯唑沙宗和它們的組合。優(yōu)選用于本發(fā)明組合物的肌松弛藥是愈創(chuàng)甘油醚。
最好是，所述肌松弛藥具有二相可溶性。所述肌松弛藥當存在于所述藥用組合物中時，最好占所述藥物總量的約1％至約30％(重量)，更優(yōu)選占約3％至約20％(重量)，最優(yōu)選占約5％至約15％(重量)?？寡谆衔锉景l(fā)明的經(jīng)皮組合物也可以包括一種抗炎化合物。本文所用的術(shù)語“抗炎化合物”包括能夠減少由局部缺血和創(chuàng)傷相關(guān)過程引起的細胞遷移、并因此減少水腫形成、藉此達到緩解疼痛的化合物。所述抗炎化合物最好是非類固醇抗炎化合物(即NTHE)，包括酮洛芬?？寡谆衔锢鏝THE描述于例如1998 SIGMA產(chǎn)品目錄、“The MerckIndex”，第12版，Budavari等編輯，Merck & Co.，Inc.，Rahway，N.J.，1996，pp THER-1至THER-28和J.P.Mohr等的“Guide to ClinicalNeurology”(Churchill Livingstone，1995)，所述文獻的內(nèi)容通過引用結(jié)合到本文中。所述NTHE最好選自celecoxib、依托度酸、甲芬那酸、萘丁美酮、雙水楊酯、萘普生、vioxx、具有二相可溶性的COX-2NTHE和它們的組合。
所述NTHE更優(yōu)選選自celecoxib、依托度酸、萘普生、具有二相可溶性的COX-2 NTHE和它們的組合。所述NTHE最好具有二相可溶性。NTHE當存在于所述經(jīng)皮組合物中時，最好占所述藥物總量的約1％至約30％(重量)，更優(yōu)選占約3％至約30％(重量)，最優(yōu)選占約5％至約30％(重量)。劑量所述雙相溶解性含胺化合物、增強所述含胺化合物活性的藥劑(例如肌松弛藥)和抗炎化合物的濃度和量可以獨立地改變，以便達到所需效應(yīng)。例如，在粘度降低劑型中含有的較高濃度的所述雙相溶解性含胺化合物、所述肌松弛藥和所述抗炎化合物，可能產(chǎn)生起效快而持續(xù)時間短的鎮(zhèn)痛效果。在粘度增加劑型中含有的高濃度的所述雙相溶解性含胺化合物、所述肌松弛藥和所述抗炎化合物，可能產(chǎn)生起效快且持續(xù)時間長的有效鎮(zhèn)痛作用。在粘度降低劑型中含有的低濃度的所述雙相溶解性含胺化合物、所述肌松弛藥和所述抗炎化合物，可能產(chǎn)生起效較遲而持續(xù)時間短的溫和鎮(zhèn)痛作用。在粘度增加劑型中含有的低濃度的所述雙相溶解性含胺化合物、所述肌松弛藥和所述抗炎化合物，可能具有起效較遲且持續(xù)時間較長的溫和鎮(zhèn)痛特性。將總組合物中所述雙相溶解性含胺化合物、所述肌松弛藥和所述抗炎化合物的濃度從非常低變?yōu)楦叩哪芰ΓY(jié)合包衣薄(約0.1mm)或厚(約0.5mm)的能力，使得實施本發(fā)明的人能夠根據(jù)具體疼痛程度和目標解剖部位而改變該系統(tǒng)的劑量。然而，應(yīng)該認識到，本發(fā)明經(jīng)皮組合物鎮(zhèn)痛效應(yīng)的開始時間以及持續(xù)時間將隨患者以及根據(jù)應(yīng)用部位和所述雙相溶解性含胺化合物、所述肌松弛藥和所述抗炎化合物的特性而變。
一般而言，所述雙相溶解性含胺化合物、所述肌松弛藥和所述抗炎化合物的濃度范圍按重量計可以為所述組合物總量的約1％至約30％，優(yōu)選為約3％至約20％，更優(yōu)選約5％至約1 5％。
藥學上可接受的載體本發(fā)明的經(jīng)皮組合物還包括一種能夠經(jīng)皮傳遞所述雙相溶解性含胺化合物的藥學上可接受的載體。本文所用的術(shù)語“適用于經(jīng)皮傳遞的藥學上可接受的載體”包括能夠如上定義經(jīng)皮傳遞所述含胺化合物的載體。適用于經(jīng)皮傳遞藥物的載體描述于美國專利第5,446,070號，其內(nèi)容通過引用結(jié)合到本文中。簡而言之，本發(fā)明的藥學上可接受的載體包括任何合適的限定的(即固體)或非限定的(即非固體，諸如液體或半液體)載體，包括液體、半液體或固體載體，諸如生物粘合劑。因此，所述雙相溶解性含胺化合物可以與一種藥學上可接受的載體混合，所述載體諸如乳膏、凝膠、乳劑、洗劑、油膏、糊劑、硬膏、軟膏、噴霧溶液或藥物傳遞領(lǐng)域中已知的任何其它“非限定的”載體。例如，非限定載體的基質(zhì)可以是脂質(zhì)，包括磷脂諸如卵磷脂；脂肪油；羊毛脂；凡士林；石蠟；二醇類；高級脂肪酸和高級醇。
本文所用的術(shù)語“生物粘合劑”包括粘合生物表面諸如皮膚或粘膜組織的粘合劑。本發(fā)明的生物粘合劑最好是自粘合的，因為它粘合至目的部位，而不需要通過另一種粘合劑增強其粘合。合適的生物粘合劑包括天然或合成的多糖，諸如纖維素衍生物，包括甲基纖維素、纖維素乙酸酯、羧甲基纖維素、羥乙基纖維素等；果膠；硫酸化蔗糖和氫氧化鋁的混合物；親水多糖樹膠，包括天然植物滲出物，諸如梧桐膠、印度膠、西黃蓍膠、黃原膠、jaraya膠等；種子膠，包括瓜爾膠、槐樹豆膠、草原植物群系種子膠等；卵磷脂，諸如大豆卵磷脂。除了上述組分外，本發(fā)明的組合物也可以包括其它組分，諸如本領(lǐng)域技術(shù)人員可利用的各種藥學上可接受的添加劑。這些添加劑包括粘合劑、穩(wěn)定劑、防腐劑、調(diào)味劑、香料和色素。
在另一實施方案中，本發(fā)明的藥學上可接受的載體包括vai pen乳膏(鯨蠟醇、硬脂醇、硬脂酸、甘油單硬脂酸酯、肉豆蔻酸異丙酯、大豆卵磷脂、BHT醇95％、二甲基硅油、氫氧化鈉30％溶液、聚羥基硬脂酸酯(polyoxyl stearate)、乙二胺四乙酸二鈉5％、純水、尿素)。其它藥用化合物另一方面，本發(fā)明的特征在于適用于經(jīng)皮傳遞的經(jīng)皮組合物，所述組合物包括一種治療有效量的藥用化合物(例如5-羥色胺特異性再吸收抑制劑、情緒穩(wěn)定化合物、多巴胺化合物、適用于治療注意渙散多動癥的化合物、適用于治療高血壓和靜坐不能的化合物、鎮(zhèn)痛化合物或用于治療陽痿的化合物)和一種適用于經(jīng)皮傳遞所述藥用化合物的藥學上可接受的載體。
本文所用的術(shù)語“藥用化合物”包括適用于治療目標病癥并能夠以活性形式體內(nèi)傳遞的化合物。藥物的實例包括藥物、酶、化學化合物，化學化合物的組合、生物大分子和它們的類似物。以下詳細描述藥用化合物的實例。
在本發(fā)明的一個實施方案中，所述藥用混合物為5-羥色胺特異性再吸收抑制劑(SSRI)。SSRI通常處方給診斷為患有以下障礙的患者心境障礙、某些形式的焦慮癥(特別是恐慌癥)、強迫癥、某些形式的絕經(jīng)障礙和飲食障礙(尤其是神經(jīng)性貪食癥)。這類SSRI的實例包括舍曲林(以Zoloft商標名出售)、帕羅西汀(以Paxil商標名出售)、氟西汀(以Prozac商標名出售)、文拉法辛(以Effexor商標名出售)和氟伏沙明(以Luvox商標名出售)。
在本發(fā)明的另一實施方案中，所述藥用化合物為情緒穩(wěn)定藥，諸如卡馬西平(以Tegretol商標名出售)和丙戊酸(以Depakote商標名出售)。這些藥劑在精神病學實踐中通常或者作為強化藥(augmentationmedication)(以使得抗抑郁藥更加有效)或作為抗躁狂藥用于治療雙相性心境障礙。情緒穩(wěn)定藥也用于神經(jīng)病，以治療癲癇發(fā)作和治療某些疼痛癥。
在本發(fā)明的再一實施方案中，所述藥用化合物為用于治療注意渙散多動癥(ADHD)的化合物，其中一個實例是permoline，以Cylert商標名出售。permoline是用于治療兒童和成人注意渙散多動癥的藥物。它幾乎不溶于水中，而可溶于乙二醇和脂質(zhì)中，使其成為經(jīng)皮給藥的良好候選藥物。
在本發(fā)明的又一實施方案中，所述藥用化合物為多巴胺化合物，用于治療帕金森氏病，其實例為以permax商標名出售的培高利特和以Parlodel商標名出售的甲磺酸溴隱亭。
在本發(fā)明的再一實施方案中，所述藥用化合物為用于治療高血壓和靜坐不能的化合物，其中一個實例為以商品名Inderal出售的普萘洛爾。
在本發(fā)明的再一實施方案中，所述藥用化合物為用于治療陽萎的化合物，諸如以Viagra商標名出售的slidenafil。認為與口服相比，sildenafil的經(jīng)皮給藥可能可用于至少某些患者，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)至少在某些情況下，口服給藥伴隨胃腸副作用。制備經(jīng)皮組合物的方法本發(fā)明的另一實施方案提供用于制備上述經(jīng)皮組合物的方法，即通過將治療有效量的所述雙相溶解性含胺化合物、最好有增強所述含胺化合物活性的藥劑(例如肌松弛藥)、最好有抗炎化合物與適用于經(jīng)皮傳遞所述含胺化合物的載體混合。
在本發(fā)明的一個實施方案中，通過將用于口服的雙相溶解性含胺化合物、所述肌松弛藥和所述抗炎化合物的壓碎的片劑、膠囊或其它制劑分散溶于大豆卵磷脂和棕櫚酸異丙酯或肉豆蔻酸異丙酯、醇或乙氧基二甘醇形成的凝膠中，制備經(jīng)皮組合物。在本發(fā)明的另一實施方案中，使用Pluronic(諸如Pluronic F127)、山梨酸鉀和水形成的Pluronic凝膠。
在本發(fā)明的一個具體實施方案中，包括多塞平和愈創(chuàng)甘油醚的經(jīng)皮組合物可用于治療疼痛。我們認為，與口服相比，這種組合的經(jīng)皮給藥至少對于某些患者是有利的，因為在例如損傷的部位可以達到較高的局部藥物濃度，產(chǎn)生提高的治療反應(yīng)，而沒有諸如體重增加、嗜睡、胃腸不適和/或這些藥物的已知其它副作用的系統(tǒng)性副作用。用法在一個實施方案中，本發(fā)明的特征在于治療患者疼痛的方法，其中使所述患者接觸一種經(jīng)皮組合物，由此治療所述患者的疼痛，所述組合物包括治療所述患者疼痛有效量的雙相溶解性含胺化合物；和一種適用于經(jīng)皮傳遞所述含胺化合物的藥學上可接受的載體。在一個優(yōu)選實施方案中，所述經(jīng)皮組合物以緩解疼痛所需的頻率應(yīng)用于所述患者的皮膚。例如，所述經(jīng)皮組合物的應(yīng)用可以每日一次、每周一次、每月一次、每年一次，使應(yīng)用的時間長短足以緩解疼痛。
以下提供所述制劑的詳細實施例以及根據(jù)經(jīng)皮給予人類患者獲得的結(jié)果實例。最好將凝膠制劑用于一個或多個疼痛部位的皮膚上。借助例如以至少每周一次的頻率完成的編制的評估表格，評估患者。評估患者現(xiàn)有的癥狀以及由目前給予的藥物引起的任何副作用。這使得可能在不間斷的基礎(chǔ)上注意變化。
本發(fā)明的組合物可以是由所述患者用于皮膚的凝膠形式自我給予各劑量，或可以通過提供最好與粘合物或其它覆蓋物或貼劑結(jié)合的預定劑量的經(jīng)皮制劑來實現(xiàn)，使得可以例如通過將所述粘合貼劑置于患者皮膚上給予所述藥物。盡管描述了關(guān)于將所述藥用凝膠放置于患者臂上的某些實施方案，但也可以使用患者皮膚上的其它位置。因為，根據(jù)所述制劑，經(jīng)皮傳遞的速度或時間可以隨皮膚位置而變，在一個實施方案中，選擇所述藥物應(yīng)用于皮膚上的位置，以便或者在特定組織或者全身性地相對增加或減少所述藥物傳遞的延遲、速度、持續(xù)時間或傳遞速率。
例如，當需要血清水平快速提高時，可以使用提高傳遞速率的位置，諸如耳后。當需要增加局部劑量或傳遞速率時，所述經(jīng)皮制劑可以鄰近所需治療區(qū)域放置。可以使用膜或基質(zhì)諸如聚合物基質(zhì)，限制或控制傳遞速率。除了經(jīng)皮凝膠或貼劑傳遞外，例如通過以滴鼻液、滴耳液、滴眼液和/或栓劑給藥，可以達到經(jīng)皮制劑或氣溶膠制劑的傳遞。
在一個實施方案中，以經(jīng)皮凝膠形式分裝的藥物將以單位劑量分裝，諸如泡罩包裝。從泡罩包裝中擠出凝膠并擦在給藥部位上。通過改變應(yīng)用的單位劑量數(shù)，調(diào)節(jié)劑量。這將確保準確給藥，并避免凝膠的污染。治療疼痛的合適化合物的選擇方法再一方面，本發(fā)明的特征在于適用于治療患者疼痛的化合物的選擇方法。該方法包括經(jīng)皮給予患者一種雙相溶解性含胺化合物；并確定是否治療患者的疼痛，由此選擇適用于治療患者疼痛的化合物。在一個優(yōu)選實施方案中，該方法可以還包括采用配有三維化學結(jié)構(gòu)模型程序(例如Molecules-3D Professional Edition，2.60版，copyright 1991-1998，Molecular Arts Corp.，◎1994-1998 WCB/McGraw Hill)的計算機將所述化合物制成模型；并確定所述化合物的三維化學結(jié)構(gòu)是否具有足夠的特征以用作鈉通道阻斷劑，由此選擇適用于治療患者疼痛的化合物。
可以在體外或體內(nèi)測試所述雙相溶解性含胺化合物的效力。例如可以使用動物疼痛模型，諸如描述于Kral M.G.等(1999)Pain 81(1-2)15-24的動物模型，用于測試這類化合物。
通過以下實施例進一步說明本發(fā)明，不應(yīng)該將所述實施例解釋為限制性的。在整個本申請中引用的所有參考文獻、專利和公開的專利以及附圖均通過引用結(jié)合到本文中。
實施例實施例1將100克大豆卵磷脂(顆粒狀)和0.66克山梨酸(NF-FCC粉末)分散于100克(117毫升(ml)棕櫚酸異丙酯NF中，并讓其靜置過夜。形成大約220毫升具有糖漿稠度的液體形式的卵磷脂-棕櫚酸異丙酯。實施例2將100克大豆卵磷脂(顆粒狀)和0.66克山梨酸(NF-FCC粉末)分散于100克(117毫升(ml)肉豆蔻酸異丙酯NF中，并讓其靜置過夜。形成大約220毫升具有糖漿稠度的液體形式的卵磷脂-肉豆蔻酸異丙酯。實施例3通過測量至100毫升的體積，制作一個燒杯。我們認為重要的是準確測量體積，而不是使用燒瓶標志。將一定量的Pluronic F127 NF(20％的凝膠為20克，30％的凝膠為30克，40％的凝膠為40克)與0.3克山梨酸鉀NF混合。加入冷凍的純水，加入量足以使體積為100毫升。當所有顆粒浸濕時，將凝膠冷凍。冷卻時產(chǎn)生溶液，這需要12-24小時。將產(chǎn)生的100毫升Pluronic凝膠保持冷凍，因為凝膠于室溫下將固化。實施例4用研缽和研棒研磨9克片劑形式的卡馬西平。加入4.3毫升乙氧基二醇，并混合形成乳狀糊劑。加入13.2毫升大豆卵磷脂并混合直至平滑。將產(chǎn)生的24cc溶液放入60cc注射器中。將約36cc Pluronic F12720％凝膠(按照實施例3制備)置于另一注射器中。將材料在兩個注射器之間充分混合，產(chǎn)生60cc規(guī)格為150毫克(mg)/毫升的卡馬西平有機凝膠。在某些情況下，將該混合物通過軟膏磨，以減小粒徑。實施例5研磨60片100毫克的安非他酮，濾過形成細粉。將安非他酮粉末溶于30cc純水中，置于濾器中，用10-20cc純水洗滌。采用實施例3的方法，用濾液取代等體積水，用濾液制備20％Pluronic凝膠，并貯存于冰箱中。將13毫升大豆卵磷脂與1/2所述安非他酮Pluronic凝膠混合，并在注射器之間混合，形成第一批料。將13毫升大豆卵磷脂與第二半安非他酮Pluronic凝膠混合，并在注射器之間混合形成第二批料。向每批料中加入足夠的Pluronic凝膠F127(按照實施例3制備)，產(chǎn)生總共兩個60cc批料的規(guī)格為15毫克/毫升的鹽酸安非他酮有機凝胺。實施例6將600毫克鹽酸氟西汀(30粒20毫克膠囊形式)置于燒杯中，溶于約18cc 95％乙醇中。將該溶液通過采用精細濾紙的過濾漏斗過濾。殘余物用95％乙醇洗滌。將濾液加熱，保持溫度低于85℃，蒸發(fā)乙醇，以濃縮至1-2毫升。將600毫克棕櫚酸異丙酯與600毫克大豆卵磷脂(顆粒狀)混合，置于一邊讓其液化。液化時，獲得稠的糖漿稠度。將1.2克該混合物吸入10毫升注射器中，將鹽酸氟西汀的醇溶液吸入另一注射器中。用Luer-Luer接頭將兩個注射器連接在一起，充分混合凝膠。然后將所有有機凝膠轉(zhuǎn)移到一個注射器中，斷開空注射器。將足夠量的20％Pluronic F127凝膠(按實施例3所述制成)吸入空注射器中，當加入到另一注射器中的體積時，制成總共6毫升。連接Lurer-Luer接頭，將兩個注射器中的內(nèi)容物再混合，直至獲得平滑的乳狀混合物。將所有混合物轉(zhuǎn)移到一個注射器中，去除空的注射器，并去除Lurer-Luer接頭。
將Luer-oral接頭連接至該混合物并轉(zhuǎn)移至6個1毫升的口注射器(oral syringe)中，裝填1毫升該凝膠。以這種方式，每個注射器含有5個20毫克的劑量，或10個10毫克的劑量，產(chǎn)生總共60個劑量的卵磷脂中氟西汀有機凝膠，其規(guī)格為10毫克/0.1毫升。實施例7將12片250毫克奈法唑酮片劑用研缽和研棒壓碎并通過一個濾過器。加入4.8毫升乙氧基二甘醇(8％)并進行混合。當所有顆粒不溶解時，加入2毫升Pluronic并混合。加入13.6毫升大豆卵磷脂并混合。將產(chǎn)生的混合物置于帶有Luer接頭的注射器中并充分混合。加入足夠的按照實施例3制備的Pluronic F127凝膠，達到60cc的體積并充分混合，產(chǎn)生60cc奈法唑酮有機凝膠，其規(guī)格為50毫克/毫升。實施例8壓碎30片40毫克帕羅西汀片劑并通過一個濾過器，棄去綠色的包衣材料。將4.8毫升乙氧基二甘醇加入所述粉末中，并用研缽和研棒混合。向所述粉末中以量杯的量加入40毫升按照實施例3形成的Pluronic F127 20％凝膠并用藥匙混合至平滑。加入13.2毫升大豆卵磷脂并充分混合，將產(chǎn)生的材料置于注射器中，并加入足量的Pluronic凝膠以達到60cc的體積。當產(chǎn)生的材料的粒徑太大時，使該乳膏通過軟膏磨，產(chǎn)生60毫升帕羅西汀有機凝膠，其規(guī)格為20毫克/毫升。實施例9將30片100毫克舍曲林片劑壓成細粉并過濾，棄去黃色包衣材料。加入足量的Pluronic F127 20％凝膠(按照實施例3形成的)，以達到38毫升的體積，用研缽和研棒充分混合，直至獲得平滑的乳膏。將該材料置于注射器中，并在注射器之間混合，以獲得致密的乳膏。加入13.2毫升大豆卵磷脂并在注射器之間用20次往復運動進行充分混合。加入足量的Pluronic F127 20％凝膠，產(chǎn)生60毫升舍曲林有機凝膠，其規(guī)格為15毫克/毫升。實施例10572mg/ml的鹽酸文拉法辛(用氯化鈉調(diào)至0.2M的離子強度)可溶于水。將55片100毫克文拉法辛片劑壓碎并通過濾過器。將粉末溶于15cc純水中，將溶液通過濾器，并用10cc純水洗滌。采用實施例3的方法(用濾液代替等量的水)，用濾液制備20％Pluronic凝膠并置于冰箱中過夜。將13.2毫升大豆卵磷脂吸入帶有Luer loc的注射器中。將文拉法辛Pluronic凝膠吸入連接至第一個注射器的另一注射器中并充分混合。加入足量的Pluronic F127凝膠，得到60cc的體積，其規(guī)格為15毫克/cc。實施例11用研缽和研棒研磨15克丙戊酸鈉(Dapakote)。加入4ml乙氧基二甘醇并充分混合，形成乳狀糊劑。加入19.8ml大豆卵磷脂并混合至平滑。將產(chǎn)生的24cc溶液吸入帶有Luer Loc的兩個注射器中并充分混合。分割混合物，使得每個注射器有一半混合物。使用另一個60cc注射器。每個注射器加入Pluronic 30％凝膠，使得每個注射器達到45ml的體積。實施例125.4mg/ml的鹽酸帕羅西汀可溶于水。按照實施例8的方法制備帕羅西汀(Paxil)凝膠。由一個59歲男性患者通過涂于皮膚上，自我給予40mg/天的劑量，時間為至少為1小時。沒有報道有皮膚刺激。210天后，抽血，Paxil的血清水平測定為0納克(ng)/ml，而通常的參考水平為49±26ng/ml，表明可能吸收差或可能有實驗誤差。在這種經(jīng)皮給藥210天內(nèi)對所述患者的臨床評估，表明對患者有益，而沒有類似于用口服制劑觀察到的GI副作用。實施例13鹽酸舍曲林微溶于水和異丙醇中，微溶于乙醇中。按照實施例9的方法制備舍曲林(Zoloft)凝膠。由一個54歲女性患者通過涂于皮膚上，自我給予100mg/天的劑量，時間為至少為1小時。沒有報道有皮膚刺激。19天后抽血，Zoloft的血清水平測定為5ng/ml，而通常的參考水平為30-200ng/ml，表明可能只有有限的吸收或?qū)嶒炚`差。實施例1414mg/ml的鹽酸氟西汀可溶于水。按照實施例6的方法制備氟西汀(Prozac)凝膠。由一個54歲女性患者通過涂于皮膚上，自我給予20mg/天的劑量，時間為至少為1小時。沒有報道有皮膚刺激。7天后抽血，氟西汀的血清水平測定為45ng/ml，而主要的活性代謝物去甲氟西汀(norfluoxetine)的血漿水平也為45ng/ml。臨床評估證據(jù)表明患者受益。實施例15卡馬西平幾乎不溶于水而可溶于乙醇和丙酮。按照實施例4的方法制備卡馬西平(Tegretol)凝膠。由一個55歲男性患者通過涂于皮膚上，自我給予400mg/天的劑量，時間為至少為1小時。沒有報道有皮膚刺激。120天后抽血，Tegretol的血清水平測定為4.6微克(μg)/ml，而通常的治療水平為4-10μg/ml，顯示吸收良好。沒有GI副作用，患者表現(xiàn)出有臨床改善。實施例16按照實施例4的方法制備卡馬西平(Tegretol)凝膠。由一個53歲男性患者通過涂于皮膚上，自我給予200mg/天的劑量，時間為至少為l小時。沒有報道有皮膚刺激。60天后抽血，Tegretol的血清水平測定為10.8μg/ml，而通常的治療水平為4-10μg/ml，顯示吸收非常好。沒有GI副作用，患者表現(xiàn)出有臨床改善。實施例17按照實施例9的方法制備舍曲林(Zoloft)凝膠。由一個53歲男性患者通過涂于皮膚上，自我給予50mg/天的劑量，時間為至少為1小時。沒有報道有皮膚刺激。63天后抽血，Zoloft的血清水平測定為23μg/ml，而通常的參考水平為30-200μg/ml?；颊弑憩F(xiàn)出良好的臨床反應(yīng)，而沒有GI副作用。實施例18按照實施例4的方法制備卡馬西平(Tegretol)凝膠。由一個47歲男性患者通過涂于皮膚上，自我給予200mg/天的劑量，時間為至少為1小時。沒有報道有皮膚刺激。91天后抽血，Tegretol的血清水平測定為低水0.5μg/ml，而通常的治療水平為4-10μg/ml，顯示吸收差、實驗誤差或患者沒有遵從用藥。實施例19安非他酮易溶于水。按照實施例5的方法制備安非他酮(Wellbutrin)凝膠。由一個47歲男性患者通過涂于皮膚上，自我給予100mg/天的劑量，時間為至少為1小時。沒有報道有皮膚刺激。44天后抽血，Wellbutrin的血清水平測定低于0.5ng/ml，而通常的治療水平為10-30，顯示吸收較差、實驗誤差或患者沒有遵從用藥。實施例20按照實施例6的方法制備氟西汀凝膠。通常，按照本發(fā)明應(yīng)用于皮膚上的氟西汀的成人總?cè)沼昧繛榧s20mg-200mg，更優(yōu)選約120mg至約200mg。非成人和/或非人類哺乳動物的劑量可能需要調(diào)節(jié)，例根據(jù)體重按比例調(diào)節(jié)。由5個患者通過涂于皮膚上，自我給予20-60mg/天的劑量，時間為至少為1小時，所述患者包括實施例13的患者，也包括一個44歲女性患者、一個53歲女性患者、一個47歲男性患者和一個36歲女性患者。沒有報道有皮膚刺激或胃腸副作用。對所述患者在30-180天臨床評估這種經(jīng)皮給藥，顯示臨床反應(yīng)從完全緩解癥狀至中等改善。實施例21按照實施例6的方法制備氟西汀凝膠。由一個50歲女性患者通過涂于皮膚上，自我給予80-160mg/天的劑量，時間至少為1小時。沒有報道有皮膚刺激。以80mg劑量水平用藥7天后抽血，氟西汀的血清水平測量為34ng/ml氟西汀和25ng/ml去甲氟西汀，而通常的參考水平為50-480ng/ml，顯示吸收良好。根據(jù)臨床評估，有證據(jù)表明患者受益。然后將劑量增至160mg/天，并用同一方法給藥。以160mg/天劑量水平用藥7天后抽血，氟西汀的血清水平測量為90ng/ml氟西汀和25ng/ml去甲氟西汀，顯示吸收良好。有證據(jù)表明，在這種較高劑量水平下所述患者獲得的益處增加，這與較高的血漿水平正相關(guān)。該患者已經(jīng)連續(xù)接受該治療5個月。實施例22按照實施例6的方法制備氟西汀凝膠。由一個38歲女性患者通過涂于皮膚上，自我給予80-160mg/天的劑量，時間至少為1小時。沒有報道有皮膚刺激。以80mg劑量水平用藥7天后抽血，氟西汀的血清水平測量為25ng/ml氟西汀和25ng/ml去甲氟西汀。根據(jù)臨床評估，有證據(jù)表明患者受益。然后將劑量增至160mg/天，并用同一方法給藥。實施例23按照實施例9的方法制備舍曲林(Zoloft)凝膠。由6個患者通過涂于皮膚上，自我給予50-200mg/天的劑量，時間為至少1小時，所述患者包括實施例12和16的患者，也包括一個60歲男性患者、一個53歲男性患者、一個38歲男性患者和一個47歲男性患者。沒有報道有皮膚刺激或胃腸副作用。對所述患者在7-90天臨床評估這種經(jīng)皮給藥，顯示臨床反應(yīng)從完全消除抑郁至不能檢測到反應(yīng)。實施例24按照實施例4的方法制備卡馬西平(Tegretol)凝膠。由6個患者通過涂于皮膚上，自我給予200-400mg/天的劑量，時間為至少1小時，所述患者包括實施例14、15和17的患者，也包括一個48歲女性患者、一個48歲男性患者和一個54歲女性患者。沒有報道有皮膚刺激或胃腸副作用。對所述患者在30-300天臨床評估這種經(jīng)皮給藥，顯示臨床反應(yīng)從中等改善至沒有積極的臨床反應(yīng)。實施例25按照實施例8的方法制備帕羅西汀(Paxil)凝膠。由實施例12的患者以及一個15歲女性患者通過涂于皮膚上，自我給予20mg/天的劑量，時間為至少1小時。沒有報道有皮膚刺激。對所述患者在30-210天臨床評估這種經(jīng)皮給藥，顯示抑郁癥臨床改善不明確，這可能與經(jīng)皮給予Paxil有關(guān)(或無關(guān))。實施例26將5片150毫克阿米替林片劑壓碎并通過濾過器。將粉末放入帶有LuerLoc的注射器，并與2ml乙氧基二甘醇充分混合。加入約6mlPluronic 20％凝膠并充分混合。加入6.6ml大豆卵磷脂并充分混合。用Pluronic 20％凝膠將該混合物稀釋至30ml的總體積并充分混合。產(chǎn)生規(guī)格為25mg/ml的混合物，將其用合適的分裝裝置調(diào)配。實施例27按照實施例26的方法制備阿米替林(Elavil)凝膠。由一個47歲男性患者通過涂于皮膚上，自我給予25mg/天的劑量，時間為至少為1小時。沒有報道有皮膚刺激或胃腸副作用。對所述患者在100天內(nèi)這種經(jīng)皮給藥期間的臨床評估，顯示出與口服藥物達到的水平相當?shù)拿黠@良好的臨床反應(yīng)。實施例28按照類似于實施例7的方法制備曲唑酮(Desyrel)凝膠。由2名患者自我給予50-150mg/天的劑量，所述患者包括一個36歲女性患者和一個47歲男性患者。通過涂于皮膚上給藥，時間為至少1小時。沒有報道有皮膚刺激或胃腸副作用。對所述患者在42-90天這種經(jīng)皮給藥期間的臨床評估顯示出良好至非常好的臨床反應(yīng)。實施例29按照類似于實施例9的方法制備文拉法辛(Effexor)凝膠。由2名患者自我給予150-225mg/天的劑量，所述患者包括一個54歲女性患者和一個55歲男性患者。通過涂于皮膚上給藥，時間為至少1小時。沒有報道有皮膚刺激或胃腸副作用。對所述患者在15-165天這種經(jīng)皮給藥期間的臨床評估，表明反應(yīng)從無臨床改善至輕度臨床改善。實施例30按照類似于實施例8的方法制備普萘洛爾(Inderal)凝膠，產(chǎn)生規(guī)格為40mg/ml普萘洛爾的凝膠。由2名患者自我給予80mg/天的劑量，所述患者包括一個36歲女性患者和一個47歲男性患者。通過涂于皮膚上給藥，時間為至少1小時。沒有報道有皮膚刺激或胃腸副作用。對所述患者在100天內(nèi)這種經(jīng)皮給藥期間的臨床評估顯示，與口服藥物達到的結(jié)果相當。實施例31按照實施例5所述的方法制備安非他酮(Wellbutrin)凝膠。由3個患者自我給予150-200mg/天的劑量，所述患者包括實施例18的患者，也包括一個38歲男性患者和一個53歲女性患者。通過涂于皮膚上給藥，時間為至少1小時。沒有報道有皮膚刺激或胃腸副作用。對所述患者在5-45天這種經(jīng)皮給藥期間的臨床評估顯示，結(jié)果不明確。實施例32按照類似于實施例4的方法制備丙戊酸(Depakote)凝膠。由一個38歲男性患者自我給予1000mg/天的劑量。通過涂于皮膚上給藥，時間為至少1小時。沒有報道有皮膚刺激或胃腸副作用。對所述患者在30天內(nèi)的這種經(jīng)皮給藥期間的臨床評估顯示出與口服藥物所達到結(jié)果相當。實施例33按照實施例11的方法制備丙戊酸(Depakote)凝膠。由2名41歲和49歲的男性患者自我給予500-1000mg/天的劑量。通過涂于皮膚上給藥，時間為至少1小時。一個患者發(fā)生明顯的皮膚刺激，但沒有報道有胃腸副作用。對所述患者2個月內(nèi)的臨床評估顯示臨床癥狀改善，但在此后的較長期隨訪時，看來可能與其它因素有關(guān)。28天后，抽血，49歲患者的血清丙戊酸水平為26μg/ml(此時每天服藥2次，每次250mg)，治療參考水平為50-150μg/ml。這表明吸收差至一般，將劑量升至500mg，每日2次，臨床反應(yīng)進一步改善。41歲患者報告每日給予2次、每次250mg的初始劑量的臨床反應(yīng)良好，但獲得的血清丙戊酸水平僅為1μg/ml。將劑量增至每日兩次，每次500mg，獲得相似的血清丙戊酸水平。臨床反應(yīng)和血漿水平之間的不一致可以解釋為實驗室誤差或安慰劑效應(yīng)。實施例34按照類似于實施例5的方法制備含瑞波西汀(以Edronax商標名出售)的凝膠，但使用瑞波西汀取代安非他酮。由患者通過涂于皮膚上自我給予所得的混合物，時間為至少1小時。沒有報道有皮膚刺激或胃腸副作用。對所述患者在5-45天這種經(jīng)皮給藥期間的臨床評估顯示出對治療的良好反應(yīng)。實施例35按照實施例7所述的方法制備奈法唑酮(Serzone)凝膠。由一個61歲(男性、女性)患者自我給予100mg/天的劑量。通過涂于皮膚上給藥，時間為至少1小時。沒有報道有皮膚刺激或胃腸副作用。對所述患者在21天內(nèi)這種經(jīng)皮給藥期間的臨床評估顯示出對治療的良好反應(yīng)。實施例36用研缽將1克permoline片劑壓碎，然后溶于足以實現(xiàn)溶解的丙二醇中。加入3ml丙二醇或95％乙醇，以形成糊劑。將6.6ml大豆卵磷脂加入研缽中的混合物中。將混合物置于配有Luer Loc的兩個注射器中并充分混合。每個注射器填充至30ml Pluronic F127 20％凝膠，并在兩個注射器之間混合，產(chǎn)生規(guī)格為33mg/ml的混合物。將該混合物置于合適的分裝裝置。實施例37一位確診患有注意渙散多動癥的16歲女性連續(xù)口服pemoline(Cylert)約6個月獲得成功治療。為了有效地降低與長期使用有關(guān)的肝損傷風險，通過每日兩次，在兩個部位應(yīng)用于耳后區(qū)皮膚上；每次至少1小時，經(jīng)皮給予按照實施例36制備的permoline。預期沒有皮膚刺激。預期臨床結(jié)果與口服療法獲得的結(jié)果相當，盡管可以將劑量向上調(diào)節(jié)，以達到合適的血漿水平，可能需要更長時間來達到滿意的血漿水平。
對于精神病患者，某些患者接受兩種或兩種以上的精神病藥物，在某些病例中，兩個或兩個以上的上述實施例描述了對于精神病藥物給藥的同一期間的不同評估。
在接受一種或多種上述實施例中描述的藥物的處方治療的患者中，在開始經(jīng)皮給藥之前，每個患者先前已經(jīng)證明對口服一種或多種藥物明顯不能耐受。我們認為，上述關(guān)于經(jīng)皮給予氟西汀和卡馬西平的血漿血液水平的實驗室測量，證明采用卵磷脂有機凝膠基質(zhì)作為載體的經(jīng)皮吸收良好。丙戊酸和舍曲林看來吸收不好或不可靠。丙戊酸看來在某些患者中引起皮膚刺激，必需中斷治療。安非他酮的實驗室測量和患者的臨床反應(yīng)均顯示差或不明確的吸收和結(jié)果?；颊邔?jīng)皮給藥的耐受良好至非常好。以上實施例中采用口服制劑出現(xiàn)非常嚴重的胃腸副作用的患者，對凝膠擦用的不便的耐受性比僅有輕度至中等副作用的患者的耐受性更好。一般而言，治療動力更大和治療順從性更強的患者也有較高比例的持久的服從性。
借助圖1中描述的制作的評估表格，評估以上實施例中的患者，接受按照本發(fā)明的經(jīng)皮藥物的每位患者以每周至少1次的頻率，完成該表格的評估。評估患者所有存在的精神病癥狀以及由目前給予的藥物引起的任何副作用。我們認為，一般而言，有最明確(the most clear cut)和無并發(fā)癥的嚴重抑郁癥的患者獲得最佳結(jié)果。一般而言，重度人格障礙的患者或隱匿性物質(zhì)濫用障礙(concealed substance abuse disoraler)患者的結(jié)果較差。實施例38在帶有Luer Loc的注射器中，將粉末形式的1800mg加巴噴丁用1ml丙二醇溶解。加入6.6ml大豆卵磷脂并在注射器之間充分混合。將產(chǎn)生的材料置于分裝測定量的裝置中。實施例39用1200mg或600mg加巴噴丁代替在實施例38中1800mg加巴噴丁，制備2％或4％的加巴噴丁混合物。實施例40將按照實施例38或39制備的加巴噴丁以不同比率與3％或5％利多卡因混合。實施例41將按照實施例38或39制備的4％加巴噴丁與7％卡馬西平和7％阿米替林混合。實施例42將按照實施例38或39制備的2％加巴噴丁與2％卡馬西平和1％吡羅昔康混合，預期可更好滲透到肌肉組織。實施例43將2-6％濃度的按照實施例38或39制備的加巴噴丁與濃度為0.2％至0.3％的可樂定混合。實施例44一位56歲婦女由于損傷引起痙攣性四肢麻痹(quadriparesis)而導致疼痛性上下肢痙攣。先前已經(jīng)給予口服一種抗驚厥藥-加巴噴丁，但已經(jīng)引起“成癮的”感覺，這是使用這種藥物的常見報道副作用之一。我們認為經(jīng)皮應(yīng)用加巴噴丁可以通過在給藥部位附近達到高局部組織濃度而沒有相應(yīng)的血漿濃度升高，而達到局部緩解。已知其它抗驚厥藥諸如卡馬西平，可用于減少神經(jīng)原性疼痛。加巴噴丁在水中的溶解度超過10％，使得系統(tǒng)性吸收的可能性較低。通過應(yīng)用于疼痛區(qū)域中的皮膚上，自我給予按照實施例38制備的加巴噴丁?；颊邎蟾嬖谝恢軆?nèi)中度緩解痙攣，沒有系統(tǒng)性副作用，也沒有報道皮膚刺激。實施例45將6克阿米替林置于40毫升Pluronic F127 33％凝膠中，并置于冷凍下以進行溶解。將2毫升乙氧基二甘醇加入4.8克卡馬西平中并混合以形成平滑的糊劑。將16.4克大豆卵磷脂加入所得的糊劑中并充分混合。將溶解的阿米替林組合物加入卡馬西平組合物中，加入足夠的Pluronic F127 20％以制成120毫升，將所得的組合物充分混合，產(chǎn)生含有5％阿米替林和4％卡馬西平的組合物。實施例46將6克多塞平加入20毫升Pluronic F127 33％中，并置于冰箱中以進行溶解。將24克酮洛芬和12克愈創(chuàng)甘油醚加入10毫升95％乙醇中并充分混合。加入26.4毫升大豆卵磷脂并充分混合，將多塞平組合物與酮洛芬/愈創(chuàng)甘油醚組合物混合。將所得的混合物加入足夠的Pluronic F127 33％中，制成120毫升。將所得的組合物充分混合，產(chǎn)生含有約20％酮洛芬、5％多塞平和10％愈創(chuàng)甘油醚的組合物。實施例47將6克多塞平加入26毫升Pluronic 33％中并冰凍以進行溶解。2毫升乙氧基二甘醇加入4.8克卡馬西平中并混合。將所得的混合物加入24克酮洛芬和6毫升乙醇中，將產(chǎn)物充分混合。將26.4毫升大豆卵磷脂加入酮洛芬組合物中并充分混合。將多塞平組合物與卡馬西平/酮洛芬組合物混合，將加入足夠的Pluronic 33％制得120毫升。將所得的組合物充分混合，產(chǎn)生具有約20％酮洛芬、4％卡馬西平和5％多塞平的組合物。實施例48將0.15克sildenafil壓碎并過濾，然后溶于5毫升Pluronic F127 20％中，并在注射器之間混合。加入2.2毫升大豆卵磷脂并混合。加入足夠的Pluronic 20％，得到10毫升，將所得的組合物充分混合，產(chǎn)生規(guī)格為約15mg/ml的組合物。實施例49將15mg/ml Sildenafil混合物用于51歲男性的陰莖和陰囊上。通過性刺激立即導致強勃起，而沒有任何刺激或灼傷。我們認為該組合物具有口服Sildenaill的治療結(jié)果，而沒有任何時間延遲，沒有任何系統(tǒng)性GI副作用，并且可能沒有與心臟病所用的硝酸鹽的藥物相互作用的階段(degree)。我們認為這將使得可方便并安全地應(yīng)用所述藥物。實施例50將按照實施例45-47、53、55的組合物經(jīng)皮用于許多患者，以治療包括本文其它實施例中所述的疼痛，結(jié)果概述于以下表I中。表I中的某些條目的含義示于下表II中。空白結(jié)果表示沒有在該患者的相關(guān)部位進行治療。當表I的給定行顯示多于一個部位時，如果以粗體顯示，則為一個“最佳”(最大疼痛緩解)結(jié)果。
表I
表I(續(xù))
表I(續(xù))
表I(續(xù))
表I(續(xù))
表I(續(xù))
表I(續(xù))
表II性別1＝男性2＝女性手術(shù)1＝一次或多次手術(shù) 2＝未手術(shù)疼痛1＝輕度2＝中度3＝重度至足以產(chǎn)生觀察到的眼淚時間以周計的治療實驗的時間長短結(jié)果0＝無益處1＝輕微益處2＝中度益處(疼痛減輕超過25％)3＝顯著益處(疼痛減輕超過40％)4＝幾乎完全解除(疼痛減輕超過80％)從表I的信息得出的某些結(jié)果概述于表III和IV中。
表III-報道的疼痛緩解的百分比
表VI(報道的疼痛緩解的百分比)
實施例51在一位51歲女性背部，連續(xù)2周給予一種按照實施例46制備的組合物，該組合物含有20％酮洛芬、5％多塞平和10％愈創(chuàng)甘油醚。她報告，在每次用藥后有持續(xù)數(shù)小時的中等疼痛緩解。沒有皮膚刺激或任何其它副作用?？诜幬餂]有產(chǎn)生緩解，并且引起顯著的GI副作用。實施例52在一位34歲男性在經(jīng)過4次手術(shù)以治療腕管綜合征的非常嚴重的瘢痕手腕上，給予一種含有20％酮洛芬、4％卡馬西平和5％多塞平的組合物。他報告，在每次用藥后有持續(xù)數(shù)小時的中等疼痛緩解。包括阿片制劑口服疼痛藥物在內(nèi)的其它治療均沒有有效地提供甚至較少的疼痛緩解。實施例53將24克酮洛芬和產(chǎn)生10％愈創(chuàng)甘油醚終濃度的足夠的愈創(chuàng)甘油醚與10毫升95％乙醇充分混合。將1200mg加巴噴丁溶于帶有l(wèi)uerloc注射器中的1ml丙二醇中。將26.4ml大豆卵磷脂加入酮洛芬-愈創(chuàng)甘油醚-乙醇混合物中并充分混合。將所得的混合物加入加巴噴丁-丙二醇混合物中并充分混合。將4.8gm卡馬西平與所得的組合物混合并充分混合，形成平滑的糊劑。將所得的糊劑與酮洛芬-愈創(chuàng)甘油醚-乙醇加巴噴丁混合物混合，并與足量pluronic充分混合，產(chǎn)生120ml含有20％酮洛芬、4％卡馬西平、4％加巴噴丁和10％愈創(chuàng)甘油醚的組合物。實施例54一位58歲女性的頸脊髓損傷，并伴有產(chǎn)生的痙攣性四肢麻痹，她報告當她在其背部和髖部應(yīng)用8周一般按照實施例53制備的含有20％酮洛芬、4％卡馬西平、4％加巴噴丁、10％愈創(chuàng)甘油醚的組合物時，疼痛和肌肉痙攣均有中度緩解。她已經(jīng)不能耐受口服卡馬西平和口服加巴噴丁，因為有系統(tǒng)性副作用，包括使用卡馬西平的皮疹，使用加巴噴丁的頭暈和鎮(zhèn)靜作用。她使用經(jīng)皮制劑沒有發(fā)生皮膚刺激，也沒有其它副作用。實施例55將6克多塞平粉末與26毫升pluronic混合，并置于冰箱中直至溶解。1200mg加巴噴丁與帶有l(wèi)uer 10c注射器中的1ml丙二醇混合。加入6.6ml大豆卵磷脂并在帶有l(wèi)uer loc的兩個注射器之間充分混合。使24g酮洛芬與8ml乙醇在具有l(wèi)uer loc的兩個注射器之間充分混合。將多塞平混合物與加巴噴丁混合物充分混合，隨后加入酮洛芬混合物并充分混合。加入足夠pluronic 20％(約54ml)，產(chǎn)生60ml含有約20％酮洛芬、4％(重量)加巴噴丁和5％(重量)多塞平的組合物。實施例56在一位57歲女性的頸部給予8周一種按照實施例55制備的含有20％酮洛芬、4％加巴噴丁和5％多塞平的混合物，報告得到顯著緩解。她將同一混合物應(yīng)用于其肩膀，報告得到中度緩解。用吡羅昔康取代多塞平的混合物僅產(chǎn)生肩膀的輕度緩解。實施例57一位35歲男性有損傷血管的膝蓋損傷史，進行過3次手術(shù)，他在其膝蓋應(yīng)用一種一般按照實施例45制備的含有4％加巴噴丁和5％阿米替林的混合物，報告得到輕度至中度疼痛緩解，沒有皮膚刺激，也沒有其它副作用。實施例57A一位41歲婦女有背部手術(shù)史，她在其背部應(yīng)用2周一種一般按照實施例45制備的含有4％卡馬西平和5％加巴噴丁的混合物。她報告得到輕度疼痛緩解。實施例58一位53歲男性有兩次雙側(cè)膝蓋復位史，他在其兩個膝蓋上應(yīng)用4周一種一般按照實施例45制備的含有4％卡馬西平和5％阿米替林的混合物。他報告沒有緩解疼痛。實施例58A一位54歲男性有7次背部手術(shù)史，他在其背部應(yīng)用2周一種一般按照實施例45制備的含有4％卡馬西平和5％阿米替林的混合物。他報告有輕度至中度疼痛緩解，超過他接受經(jīng)皮阿片制劑藥物(Duragesic)得到的緩解。他報告沒有副作用，特別沒有皮膚刺激。實施例59一位38歲男性有肩膀勞損史，他在其肩膀應(yīng)用2周一種一般按照實施例45制備的含有4％卡馬西平和5％阿米替林的混合物。他報告有輕度至中度疼痛緩解，也報告沒有皮膚刺激和其它副作用。實施例61將足夠的卡馬西平和加巴噴丁加入大豆卵磷脂和pluronic的組合物中，產(chǎn)生具有約4％卡馬西平和5％加巴噴丁的卵磷脂有機凝膠。實施例62一位42歲婦女有3次背部手術(shù)史以及頸椎間盤退形性疾病，她在其頸部應(yīng)用一種按照實施例61制備的含有約4％卡馬西平和5％加巴噴丁的混合物，報告完全解除疼痛。她報告沒有副作用，沒有皮膚刺激。她注意到同時完全快速解除了偏頭痛樣頭痛。在其診斷為反射性交感神經(jīng)性營養(yǎng)不良的臂上和手腕上應(yīng)用同一混合物，獲得中度疼痛緩解。實施例63用研缽和研棒以5.4ml乙氧基二甘醇溶解3.6克加巴噴丁。加入9.6克酮洛芬和0.9克吡羅昔康，將所得的組合物充分混合。加入19.8毫升大豆卵磷脂并將所得的混合物充分混合，將其加入足量的20％pluronic凝膠中，產(chǎn)生90毫升含有約10％酮洛芬、4％加巴噴丁和1％吡羅昔康的組合物。實施例64用研缽和研棒以5.4ml乙氧基二甘醇溶解3.6克加巴噴丁。加入9.6克酮洛芬和0.9克吡羅昔康，將所得的組合物充分混合。加入19.8毫升大豆卵磷脂并將所得的混合物充分混合，將其加入足量的20％pluronic凝膠中，產(chǎn)生90毫升含有約10％酮洛芬、4％加巴噴丁和1％吡羅昔康的組合物。實施例65將12g多塞平與50ml Pluronic F127 33％混合，置于冰箱中以進行溶解。將12g加巴噴丁溶于9ml乙氧基二甘醇中并混合，形成平滑的糊劑。加入52.8ml大豆卵磷脂并充分混合。加入多塞平/Pluronic混合物并充分混合。加入足量的Pluronic F 127 20％，產(chǎn)生240ml含有約5％(重量)加巴噴丁和5％(重量)多塞平的組合物。實施例66一位36歲男性有涉及關(guān)節(jié)表面損傷和血管損傷的膝蓋損傷，他在其膝蓋上每日數(shù)次應(yīng)用一種一般按照實施例65制備的混合物。他報告有持續(xù)4-6小時的中度至顯著(40％)的疼痛緩解。早期的卡馬西平-阿米替林凝膠試驗當應(yīng)用于其膝蓋時，沒有產(chǎn)生緩解。實施例67將6gm多塞平與18ml Pluronic 33％混合，置于冰箱中以進行溶解。將6gm加巴噴丁用研缽和研棒研磨為細粉，加至6ml乙氧基二甘醇中并混合，形成平滑的糊劑。加入12gm愈創(chuàng)甘油醚并充分混合。加入26.4ml大豆卵磷脂并充分混合。加入多塞平/Pluronic混合物并充分混合。加入足量的Pluronic凝膠(25.2ml 33％Pluronic，盡管可以使用30％或20％Pluronic)，產(chǎn)生120ml含有約5％(重量)加巴噴丁、約5％(重量)多塞平和約10％(重量)愈創(chuàng)甘油醚的組合物。實施例68一位55歲婦女長久作為一名護理者有涉及背部和肩膀損傷，她在其背部每日3次應(yīng)用2周一種一般按照實施例67制備的混合物，并得到顯著緩解。她在其髖部和腿上應(yīng)用同一混合物，報告得到中度至顯著緩解。僅含有多塞平的混合物對其背部僅獲得中度緩解，其髖部和腿獲得輕度至中度緩解。僅含有酮洛芬、加巴噴丁和吡羅昔康的混合物對其背部僅產(chǎn)生輕度緩解。實施例69一位59歲婦女有頸部和背部勞損，她在其頸部每日2-4次應(yīng)用2周一種一般按照實施例51(但沒有涉及酮洛芬的步驟)制備的含有約5％(重量)多塞平和約10％(重量)愈創(chuàng)甘油醚的混合物，并得到完全緩解。她在其背部應(yīng)用同一混合物，獲得顯著至完全緩解。實施例70將4.5gm鹽酸多塞平用2.5ml 95％乙醇溶解，并在注射器之間充分混合。也可以將多塞平與5ml Pluronic 20％混合，置于冰箱中以進行溶解。加入足量的20％Pluronic F127，產(chǎn)生90ml含有約5％(重量)多塞平的組合物。最好將這種組合物和公開的其它組合物避光。實施例71一位61歲男性的背部、頸部和臂損傷，她在其頸部每日4次應(yīng)用一種混合物(一般按照實施例70制備)，得到顯著緩解。她在其肘部應(yīng)用同一混合物，得到中度緩解。實施例72通過將3.15g曲米帕明和4.5g愈創(chuàng)甘油醚在混合器瓶中用2.7ml乙氧基二甘醇溶解，制備7％抗抑郁藥和約10％肌松弛藥的制劑。加入約9.9ml大豆卵磷脂并將混合物充分混合。加入足量的Pluronic F127NF(20％)，使總體積為約45ml并將其充分混合。實施例73由36g celecoxib、7.2ml乙氧基二甘醇、26.4ml大豆卵磷脂和足量的Pluronic F127 NF(20％)，使總體積為120ml，制備30％NTHE凝膠制劑。實施例74由14.4g多塞平、31.2g愈創(chuàng)甘油醚、12ml乙氧基二甘醇、52.8ml大豆卵磷脂和足量的Pluronic F127 NF(33％)，使總體積為240ml，制備含約7％抗抑郁藥和約13％肌松弛藥的凝膠制劑。實施例75由6g拉莫三嗪、6ml乙氧基二甘醇、26.4ml大豆卵磷脂和足量的Pluronic F127 NF(33％)，使總體積為120ml，制備含約5％抗癲癇藥的凝膠制劑。實施例76由12g壓碎的替扎尼定、6ml乙氧基二甘醇、26.4ml大豆卵磷脂和足量的Pluronic F127 NF(33％)，使總體積為120ml，制備含約10％腎上腺素能激動劑的凝膠制劑。實施例77由12g壓碎的美他沙酮、6ml乙氧基二甘醇、26.4ml大豆卵磷脂和足量的Pluronic F127 NF(33％)，使總體積為120ml，制備含約10％肌松弛藥的凝膠制劑。實施例78由12g壓碎的卡立普多、6ml乙氧基二甘醇、26.4ml大豆卵磷脂和足量的Pluronic F127 NF(33％)，使總體積為120ml，制備含約10％肌松弛藥的凝膠制劑。實施例79由12g壓碎的美索巴莫、6ml乙氧基二甘醇、26.4ml大豆卵磷脂和足量的Pluronic F127 NF(33％)，使總體積為120ml，制備含約10％美索巴莫的凝膠制劑。實施例80由12g壓碎的丹曲林鈉、6ml乙氧基二甘醇、26.4ml大豆卵磷脂和足量的Plufonic F127 NF(33％)，使總體積為120ml，制備含10％肌松弛藥的凝膠制劑。實施例81由12g壓碎的多塞平、12g氯唑沙宗、6ml乙氧基二甘醇、26.4ml大豆卵磷脂和足量的Pluronic F127 NF(33％)，使總體積為120ml，制備含7％抗抑郁藥、10％肌松弛藥的凝膠制劑。實施例82采用各種藥物組合，在人患者中進行一系列實驗。結(jié)果示于圖2。
提供由患者估測的對于給藥的每個機體部分的疼痛緩解值。在圖2中使用的等級如下0＝無無益處或益處不確定1＝輕度 疼痛緩解低于15％1.5＝輕度至中度 15-25％疼痛緩解2.0＝中度25-33％疼痛緩解2.5＝中度至顯著 33-45％疼痛緩解3.0＝顯著45-60％疼痛緩解3.5＝顯著至完全 60-80％疼痛緩解4.0＝完全疼痛減輕超過80％對于每個機體部分和每種混合藥物的百分比組成，提供單獨的評級以及均值，此為按照以上所列等級給出數(shù)值的統(tǒng)計均值。例如，在3位患者的背部給予5％多塞平，緩解的平均水平為2.333。相比之下，13位患者接受5％/10％多塞平-愈創(chuàng)甘油醚組合，其疼痛緩解的平均水平為2.885。也給出了7/10和10/10的多塞平-愈創(chuàng)甘油醚組合物的結(jié)果，在本小節(jié)最后部分，提供了所有組合的多塞平-愈創(chuàng)甘油醚所有樣品的均值，即為2.772。
圖2中所用的縮寫如下縮寫 一般藥學名稱c-dox-gu 卡馬西平 多塞平 愈創(chuàng)甘油醚c-gab-go 卡馬西平 加巴噴丁 多塞平carb 卡馬西平carb-ami 卡馬西平 阿米替林carb-gab 卡馬西平 加巴噴丁dox 多塞平dox-chl 多塞平 氯唑沙宗dox-guai 多塞平 愈創(chuàng)甘油醚g-dox-gu 加巴噴丁 多塞平 愈創(chuàng)甘油醚gab-dox 加巴噴丁 多塞平k-ca-dox 酮洛芬 卡馬西平 多塞平k-car-pi 酮洛芬 卡馬西平 吡羅昔康k-dox-ch 酮洛芬 多塞平 氯唑沙宗k-dox-gu 酮洛芬 多塞平 愈創(chuàng)甘油醚k-dox-pi 酮洛芬 多塞平 吡羅昔康k-g-go-g 酮洛芬 加巴噴丁 多塞平 愈創(chuàng)甘油醚k-gab酮洛芬 加巴噴丁k-gab-ami酮洛芬 加巴噴丁 阿米替林k-gab-do 酮洛芬 加巴噴丁 多塞平k-gab-gu 酮洛芬 加巴噴丁 愈創(chuàng)甘油醚k-gab-pi 酮洛芬 加巴噴丁 吡羅昔康k-pi 酮洛芬 吡羅昔康la-li-gu 拉莫三嗪 利多卡因 愈創(chuàng)甘油醚lam-chl拉莫三嗪 氯唑沙宗n-dox-ch 萘普生 多塞平 氯唑沙宗naproxen 萘普生tri-chl曲米帕明 氯唑沙宗根據(jù)本文所述的結(jié)果，多塞平當經(jīng)皮給藥時，看來是有效的疼痛緩解藥，當如本文所述經(jīng)皮給藥時，看來大致無副作用。
與本文所述的至少某些其它藥物相比，無論這些其它藥物是單獨給予還是組合給予，多塞平看來提供約3倍的陽性反應(yīng)。多塞平當經(jīng)皮給予時，作為疼痛藥物例如神經(jīng)病疼痛藥，看來比阿米替林有效得多。無論多塞平是作為單一藥劑給予，還是與本文所述的其它藥物聯(lián)合給予，看來都是如此。
作為疼痛藥物例如神經(jīng)病疼痛藥，卡馬西平至少在適當選擇的患者中獲得陽性效應(yīng)。卡馬西平看來在至少某些患者中引起皮疹，需要中斷用藥。
這些副作用看來類似于口服卡馬西平出現(xiàn)的副作用?？R西平當經(jīng)皮給予時看來沒有副作用。盡管某些患者看來從經(jīng)皮聯(lián)合給予酮洛芬、加巴噴丁和吡羅昔康組合中獲益，但看來所述效應(yīng)與多塞平提供的效應(yīng)相比相對較弱。
愈創(chuàng)甘油醚作為疼痛性痙攣的輔助治療看來提供益處。對于本文所述的患者群，阿米替林當經(jīng)皮給予時看來提供有限的疼痛緩解?？磥韺⒓影蛧姸∨c多塞平組合，可以提供某些額外的益處。當存在疼痛性痙攣時，在多塞平之外加上愈創(chuàng)甘油醚，可能特別有價值。
根據(jù)以上所述，本發(fā)明提供對于口服傳遞不太理想的患者的治療，所述患者諸如產(chǎn)生胃腸副作用或其它副作用的患者、經(jīng)受口服傳遞藥物的吸收差的患者和/或從延長傳遞時間或相對快速傳遞或血漿水平增加速率較高中獲益的患者。至少對于某些患者群體而言，本發(fā)明達到傳遞治療量的藥物，大致沒有皮膚刺激、口服傳遞藥物(特別是精神病藥物)伴有的胃腸副作用或其它副作用，產(chǎn)生的臨床益處與患者口服相應(yīng)藥物獲得的益處相當或比其更大?；谝陨显颍貏e有效的疼痛藥物是實施例65、67、69和70中所述的藥物。
也可以使用本發(fā)明的許多變化和修改。我們認為，通過提供每天兩次或兩次以上經(jīng)皮應(yīng)用和/或?qū)⒔?jīng)皮組合物應(yīng)用于兩個或兩個以上部位，可以提高血漿藥物水平。
在至少一種情況下，每日應(yīng)用兩次Prozac凝膠制劑看來將血漿水平加倍。認為諸如將Prozac凝膠制劑每日兩次應(yīng)用于兩個部位的方法，將產(chǎn)生約140-250ng/ml的中等范圍治療水平。至少部分根據(jù)本文所述的氟西汀的結(jié)果，認為卵磷脂有機凝膠中的奧氮平(以Zyprexa商標名出售)或氟西汀/奧氮平混合物將證明是有用的。
可采用本文所述的經(jīng)皮傳遞的其它類型的治療精神病的藥物或精神藥物包括精神興奮藥物。精神興奮藥物的一個實例是用于治療注意渙散多動癥(ADHD)的哌甲酯(以Ritalin商標名出售)。哌甲酯通常具有2-4小時的作用時間，需要頻繁給予患者，這對于上學的兒童特別困難。認為通過使用經(jīng)皮給藥，可能達到將有效給藥延長至一整天，消除了頻繁口服藥物的需要。我們認為經(jīng)皮給藥也消除了血漿水平的峰和谷，認為這在臨床上更加有效。我們認為用其它藥物例如右苯丙胺(以Dexedrine商標名出售)將獲得類似的結(jié)果，盡管右苯丙胺被認為需要緩慢起效，因為可得到該藥物時間釋放“spansule”形式，通常有5-6小時的作用時間。認為另一組經(jīng)皮傳遞有益的精神病藥物包括抗精神病藥物，如用于治療精神分裂癥的藥物。
本發(fā)明的實施方案包括(但不必限于)由腸吸收缺陷的患者使用。等同實施方案本領(lǐng)域技術(shù)人員會認識到，或能夠僅用常規(guī)實驗來確定本文所述發(fā)明的具體實施方案的許多等同實施方案。以下權(quán)利要求書將包括這樣的等同實施方案。
權(quán)利要求
1.用于治療患者疼痛的經(jīng)皮組合物，所述組合物包含(a)治療患者疼痛有效量的一種具有雙相可溶性的含胺化合物；和(b)一種適用于經(jīng)皮傳遞所述含胺化合物的藥學上可接受的載體。
2.權(quán)利要求1的經(jīng)皮組合物，還包含增強所述具有雙相可溶性的含胺化合物活性的藥物。
3.權(quán)利要求2的經(jīng)皮組合物，其中增強所述具有雙相可溶性的含胺化合物活性的所述藥物為肌松弛藥。
4.權(quán)利要求1的經(jīng)皮組合物，其中所述含胺化合物為抗抑郁化合物。
5.權(quán)利要求4的經(jīng)皮組合物，其中所述抗抑郁化合物為三環(huán)抗抑郁化合物。
6.權(quán)利要求1的經(jīng)皮組合物，其中所述含胺化合物為多塞平。
7.權(quán)利要求1的經(jīng)皮組合物，其中所述含胺化合物為曲米帕明。
8.權(quán)利要求1的經(jīng)皮組合物，其中所述含胺化合物為鈉通道阻滯劑。
9.權(quán)利要求1的經(jīng)皮組合物，其中所述藥學上可接受的載體為卵磷脂有機凝膠。
10.權(quán)利要求3的經(jīng)皮組合物，其中所述肌松弛藥選自愈創(chuàng)甘油醚、氯唑沙宗、丹曲林鈉、美他沙酮、卡立普多和它們的組合。
11.權(quán)利要求10的經(jīng)皮組合物，其中所述肌松弛藥為愈創(chuàng)甘油醚。
12.權(quán)利要求3的經(jīng)皮組合物，其中所述肌松弛藥為苯并二氮雜。
13.權(quán)利要求12的經(jīng)皮組合物，其中所述苯并二氮雜為氯氮平。
14.權(quán)利要求12的經(jīng)皮組合物，其中所述苯并二氮雜為地西泮(diazopam)。
15.權(quán)利要求1的經(jīng)皮組合物，還包含一種抗炎化合物。
16.權(quán)利要求15的經(jīng)皮組合物，其中所述抗炎化合物為非類固醇抗炎化合物。
17.權(quán)利要求16的經(jīng)皮組合物，其中所述非類固醇抗炎化合物選自celecoxib、依托度酸、甲芬那酸、萘丁美酮、雙水楊酯、萘普生、vioxx和它們的組合。
18.用于治療患者疼痛的經(jīng)皮組合物，所述組合物包含(a)一種具有雙相可溶性的含胺化合物，其量有效治療患者的疼痛；(b)一種肌松弛藥，其量有效增強所述具有雙相可溶性的含胺化合物的活性；和(c)一種藥學上可接受的載體，適用于經(jīng)皮傳遞所述含胺化合物和所述肌松弛藥。
19.權(quán)利要求18的經(jīng)皮組合物，其中所述肌松弛藥選自愈創(chuàng)甘油醚、氯唑沙宗、丹曲林鈉、美他沙酮、卡立普多和它們的組合。
20.權(quán)利要求18的經(jīng)皮組合物，其中所述肌松弛藥為愈創(chuàng)甘油醚。
21.權(quán)利要求18的經(jīng)皮組合物，其中所述肌松弛藥具有雙相可溶性。
22.權(quán)利要求18的經(jīng)皮組合物，其中所述含胺化合物為抗抑郁化合物。
23.權(quán)利要求22的經(jīng)皮組合物，其中所述抗抑郁化合物為三環(huán)抗抑郁化合物。
24.權(quán)利要求22的經(jīng)皮組合物，其中所述抗抑郁化合物選自多塞平、曲米帕明和它們的組合。
25.權(quán)利要求18的經(jīng)皮組合物，其中所述含胺化合物為多塞平。
26.權(quán)利要求18的經(jīng)皮組合物，其中所述含胺化合物為鈉通道阻滯劑。
27.權(quán)利要求18的經(jīng)皮組合物，其中所述藥學上可接受的載體為卵磷脂有機凝膠。
28.權(quán)利要求18的經(jīng)皮組合物，還包括一種抗炎化合物。
29.權(quán)利要求28的經(jīng)皮組合物，其中所述抗炎化合物為非類固醇抗炎化合物。
30.權(quán)利要求29的經(jīng)皮組合物，其中所述非類固醇抗炎化合物選自celecoxib、依托度酸、甲芬那酸、萘丁美酮、雙水楊酯、萘普生、vioxx和它們的組合。
31.用于治療患者疼痛的經(jīng)皮組合物，所述組合物包含(a)多塞平，其量有效治療患者的疼痛；(b)愈創(chuàng)甘油醚，其量有效增強多塞平的活性；和(c)一種藥學上可接受的載體，適用于經(jīng)皮傳遞多塞平和愈創(chuàng)甘油醚。
32.權(quán)利要求31的經(jīng)皮組合物，其中所述藥學上可接受的載體為卵磷脂有機凝膠。
33.權(quán)利要求31的經(jīng)皮組合物，還包括一種抗炎化合物。
34.用于治療患者疼痛的方法，包括使所述患者接觸一種經(jīng)皮組合物，所述組合物包含(a)治療所述患者疼痛有效量的一種具有雙相可溶性的含胺化合物；和(b)一種適用于經(jīng)皮傳遞所述含胺化合物的藥學上可接受的載體。
35.權(quán)利要求34的方法，其中所述經(jīng)皮組合物還包含一種增強所述具有雙相可溶性的含胺化合物活性的藥物。
36.權(quán)利要求35的方法，其中增強所述具有雙相可溶性的含胺化合物活性的所述藥物為肌松弛藥。
37.權(quán)利要求34的方法，其中所述含胺化合物為抗抑郁化合物。
38.權(quán)利要求37的方法，其中所述抗抑郁化合物為三環(huán)抗抑郁化合物。
39.權(quán)利要求37的方法，其中所述抗抑郁化合物選自多塞平、曲米帕明和它們的組合。
40.權(quán)利要求37的方法，其中所述抗抑郁化合物為多塞平。
41.權(quán)利要求34的方法，其中所述含胺化合物為鈉通道阻滯劑。
42.權(quán)利要求34的方法，其中所述藥學上可接受的載體是卵磷脂有機凝膠。
43.權(quán)利要求36的方法，其中所述肌松弛藥選自愈創(chuàng)甘油醚、氯唑沙宗、丹曲林鈉、美他沙酮、卡立普多和它們的組合。
44.權(quán)利要求43的方法，其中所述肌松弛藥為愈創(chuàng)甘油醚。
45.權(quán)利要求36的方法，其中所述肌松弛藥為苯并二氮雜。
46.權(quán)利要求45的方法，其中所述苯并二氮雜為氯氮平。
47.權(quán)利要求45的方法，其中所述苯并二氮雜為地西泮。
48.權(quán)利要求34的方法，其中所述經(jīng)皮組合物還包含一種抗炎化合物。
49.權(quán)利要求48的方法，其中所述抗炎化合物為非類固醇抗炎化合物。
50.權(quán)利要求49的方法，其中所述非類固醇抗炎化合物選自celecoxib、依托度酸、甲芬那酸、萘丁美酮、雙水楊酯、萘普生、vioxx和它們的組合。
51.適用于治療患者疼痛的化合物的選擇方法，所述方法包括(a)將具有雙相可溶性的含胺化合物經(jīng)皮給予患者；并(b)確定所述患者的疼痛是否得到治療，由此選擇適用于治療患者疼痛的化合物。
52.用于治療患者疼痛的經(jīng)皮組合物，所述組合物包括(a)一種能夠阻斷傳入神經(jīng)元傳入的化合物，其量有效阻斷患者的傳入神經(jīng)元傳入；和(b)適用于經(jīng)皮傳遞所述化合物的藥學上可接受的載體。
53.權(quán)利要求52的經(jīng)皮組合物，還包含一種增強適用于阻斷傳入神經(jīng)元傳入的化合物活性的藥物。
全文摘要
本發(fā)明的特征在于用于經(jīng)皮給藥的組合物。在一個實施方案中,本發(fā)明的特征在于用于經(jīng)皮給予具有二相可溶性的含胺化合物和增強所述具有二相可溶性的含胺化合物活性的藥物(例如肌松弛藥)、以緩解疼痛的方法和組合物。
文檔編號A61K31/13GK1331576SQ99810055
公開日2002年1月16日 申請日期1999年6月29日 優(yōu)先權(quán)日1998年6月29日
發(fā)明者R·W·穆爾多克, C·D·威廉斯 申請人:藥品應(yīng)用協(xié)會有限公司