專利名稱：含有至少一種可影響血液中脂質(zhì)濃度的活性物質(zhì)的透皮貼片的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種含有至少一種可影響生物體血液中脂質(zhì)濃度的活性物質(zhì)的制劑。此活性物質(zhì)是可抑制生物體的脂質(zhì)新陳代謝、且被用于治療相關(guān)疾病的活性物質(zhì)的組中的一種。前述活性物質(zhì)優(yōu)選是羥甲基戊二酸輔酶A還原酶的抑制劑(HMG-CoA抑制劑)。
脂質(zhì)新陳代謝系統(tǒng)的疾病，尤是所謂的高脂蛋白血癥，在動脈硬化的血管疾病及其影響的病程中，例如心肌梗塞、中風(fēng)性傷害、動脈閉塞，扮演非常重要的角色。在美國及歐洲，約有15％的成人因為血液中脂質(zhì)濃度增加，而增加其罹患心血管疾病的危險。為預(yù)防、治療及患病后的處理，一個明智的出發(fā)點在于降低血漿中脂質(zhì)濃度的增加。任何治療高脂蛋白血癥的基本在于適當(dāng)?shù)娘嬍场１仨氁_保正常的體重、適當(dāng)?shù)娘嬍吵煞?、脂肪量低于總熱量?0％、足夠量的纖維攝取以及降低膽固醇的攝取，尤是每天少于300毫克。再者，建議可增加不飽合-所有單不飽合-脂肪酸的攝取，因為它們可改善脂蛋白的代謝。若由飲食方法無法達到一種正常的血液脂質(zhì)濃度，且若其顯示一種動脈硬化的高危險性，則必須額外進行降低脂質(zhì)的藥物治療。通過降低脂質(zhì)的藥物治療，可明顯地達到減少這些疾病。近期的研究，例如LCAS-脂質(zhì)蛋白及冠狀動脈的研究、LIPID-長期以普伐他汀預(yù)防局部缺血性疾病、CAEE-膽固醇及定期重復(fù)結(jié)果測試，均可以顯示即使血液中脂質(zhì)濃度僅有些微增加或甚至是在正常范圍內(nèi)，以藥物治療都可成功地預(yù)防動脈硬化的血管疾病。
長期成功的血管分流手術(shù)，常受限于分流處的動脈硬化。動脈硬化的發(fā)展，可經(jīng)由持續(xù)降低血液中的LDL濃度而減少。在手術(shù)治療后，亦可以使用洛伐他汀以保持分流開口處較長時間的暢通，并因而使分流手術(shù)的預(yù)斷得到改善。
降低脂質(zhì)的藥物，可分為降低血液中三甘油脂與血膽固醇濃度的物質(zhì)，以及主要降低膽固醇血濃的物質(zhì)。在這些物質(zhì)中，屬于第一類物質(zhì)的例如是芳氧基烷烴羧酸，如氯貝特、依托貝特、乙羥茶堿、氯貝特、苯扎貝特、非諾貝特、吉非貝齊、煙酸、煙醇、及阿西莫司。主要會影響血膽固醇濃度的物質(zhì)例如是陰離子交換樹脂，如考來烯胺或考來替泊；羥甲基戊二酸輔酶A還原酶抑制劑，即HMG-CoA抑制劑，例如洛伐他汀、西伐他停、美伐他汀、普伐他汀、氟伐他停、cerivastatin或atorvastatin、普羅布考、右旋甲狀腺素、以及谷甾醇。
這些物質(zhì)可抑制羥甲基戊二酸輔酶A還原酶，其為合成膽固醇的早期階段。這些抑制劑為治療高脂蛋白血癥的最有效物質(zhì)。
現(xiàn)今商業(yè)制劑的形式，為每片劑和膠囊5至40毫克的劑量。施用活性物質(zhì)時，是以其活化的形式，例如羥基酸的鈉鹽(如普伐他汀)，或以一種前藥的形式，例如以其內(nèi)酯形式(如洛伐他汀)。然而在口服后，約僅30％的使用量被胃腸道所吸收。被吸收的活性物質(zhì)部份，則經(jīng)受相當(dāng)大的首過效應(yīng)。絕對生物利用度范圍是由10至30％?；钚晕镔|(zhì)的半衰期，平均值是在1小時至2小時的范圍內(nèi)；但atorvastatin為例外，可長達14小時。
含有HMG-CoA還原酶抑制劑并應(yīng)用于局部的制劑，為現(xiàn)有的技術(shù)。此類物質(zhì)可被應(yīng)用于治療皮膚疾病。在此將HMG-CoA還原酶抑制劑用于抗牛皮癬，例如抗皮膚老化，或用于治療粉刺?；钚晕镔|(zhì)在此被制成常規(guī)的制劑形式，如凝膠、軟膏或乳膏。非治療性的應(yīng)用此類物質(zhì)，在此亦包括在內(nèi)，以提高此物質(zhì)的吸收速率，通常此物質(zhì)的吸收并不佳。
關(guān)于此類物質(zhì)的經(jīng)皮應(yīng)用的描述是相當(dāng)缺乏的。在US 5,629,014中述及一個適當(dāng)?shù)南到y(tǒng)，其特別是用于控制洛伐他汀釋放于皮膚或粘膜。此系統(tǒng)包含聚酯微胞或聚醚泡沫，以作為活性物質(zhì)貯存體。由于這些泡沫本身不具粘著力，必須有額外的方法，將此泡沫固定于敷劑表面。此泡沫狀的系統(tǒng)將變得相當(dāng)?shù)睾袂覜]有彈性。此系統(tǒng)在暴露時由于其厚度常使其在無意間掉落，并且使身體活動不便，故使用于患者是非常不實用的。
DE 36 34 016 C2提及一種綜合各種類降低脂質(zhì)的藥物的經(jīng)皮應(yīng)用。此系統(tǒng)的特征為，負責(zé)粘著的成份與非粘性活性物質(zhì)貯存體是呈分離的。
由前述的現(xiàn)有技術(shù)開始，本發(fā)明的目的是提供一種含有至少一種可影響生物體血液中脂質(zhì)濃度的活性物質(zhì)的制劑，通過此制劑，可能達到長時間持續(xù)地以低速率釋放治療的活性物質(zhì)，并可精準(zhǔn)地計算劑量，尤其是在提供使用者一種溫和的應(yīng)用中，此制劑確保此物質(zhì)的絕對生物利用度，而將前述制劑作為活性物質(zhì)貯存體。
為達此目的，在一種如權(quán)利要求1的前序部分所述種類的制劑中，本發(fā)明建議前述的制劑是一種經(jīng)皮治療貼片(TTS)的形式，其包括含有活性物質(zhì)的自粘性基質(zhì)層，該基質(zhì)層在背向皮膚側(cè)為活性物質(zhì)無法透過的背層所覆蓋。
根據(jù)本發(fā)明的經(jīng)皮治療應(yīng)用系統(tǒng)，確保極有效的藥物治療，其中活性物質(zhì)長時間持續(xù)地穩(wěn)定釋放，并可精準(zhǔn)地被控制，而此物質(zhì)的絕對生物利用度明顯地提高。
根據(jù)從屬權(quán)利要求提供了進一步的實施方案。具體而言，自粘性基質(zhì)的特征為，其含有至少一種抑制羥甲基戊二酸輔酶A還原酶的活性物質(zhì)，且其含有β-羥基羧酸(I)或四氫-4-羥基-6-氧-2H-吡喃(II)的結(jié)構(gòu)單元?；钚晕镔|(zhì)是以其鹽類的形式或酯類的形式存在。 本發(fā)明的貼片是一種以聚丙烯酸、硅氧烷、乙烯乙酸乙烯酯、彈性樹脂、合成的彈性樹脂狀均聚物、共聚物或嵌段聚合物為基礎(chǔ)的自粘性基質(zhì)，或者是一種熱熔粘合劑，等等。
以聚丙烯酸為基礎(chǔ)的基質(zhì)的特征為，將丙烯酸和/或烷基丙烯酸，尤是甲基丙烯酸或其衍生物，尤是烷基酯，用于制成自粘性基質(zhì)。在丙烯酸和/或甲基丙烯酸的烷基酯中，較佳的是烷基部分中有1至18個碳原子，尤是甲基、乙基、n-丁基、異丁基、戊基、2-乙基丁基、n-己基、庚基、n-辛基、異辛基、2-乙基己基、n-癸基、異癸基、n-十二烷基、及硬脂基丙烯酸或甲基丙烯酸。除此之外，再者共聚單體亦可參與聚合物/共聚物的結(jié)構(gòu)。例如丙烯酰胺和/或甲基丙烯酰胺、羥基烷基酯、及丙烯酸和/或甲基丙烯酸的聚亞烷基二醇酯、丙烯酸和/或甲基丙烯酸或其鹽的含氮單體，或乙烯、乙酸乙烯酯、丙酸乙烯酯、丁酸乙烯酯、乙烯吡咯烷酮、氯乙烯、乙烯基甲苯、丙烯腈、或苯乙烯。
以硅氧烷為基礎(chǔ)的基質(zhì)的特征為，其有大的自由體積、低的氣化溫度、高彈性及高的氣體滲透性、為生物相容的、具有低的表面張力及良好的濕透性、為耐熱及不起化學(xué)作用的、并且有良好的附著性、粘性及粘結(jié)力。典型的以硅氧烷為基礎(chǔ)的基質(zhì)含有聚合的縮合物，其是由低粘度的聚二甲基硅氧烷及硅酸鹽樹脂所組成，其特征為一種三度空間的網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)。為提高所謂的抗胺性，可將聚二甲基硅氧烷的端羥基與三甲基硅氧烷縮合。
合成的彈性樹脂均聚物、共聚物或嵌段聚合物中，根據(jù)本發(fā)明應(yīng)用的例子有聚異丁烯、聚異戊二烯、聚苯乙烯、苯乙烯-丁二烯-苯乙烯共聚物、苯乙烯-異戊二烯-苯乙烯共聚物、苯乙烯-乙烯/丙烯-苯乙烯共聚物、苯乙烯-乙烯/丁烯-苯乙烯共聚物、聚乙烯基醚、聚氨基甲酸乙酯、聚丁二烯、苯乙烯-丁二烯共聚物、苯乙烯-異戊二烯共聚物、或苯乙烯-異戊二烯-丁烯嵌段共聚物。
再者，可包含一個與自粘性基質(zhì)相連接的背層。此背層是為活性物質(zhì)無法穿透的，并有封閉的特征?？墒褂萌魏卧诔Ｒ?guī)制劑中所使用的材料。此類材料例如有乙酸纖維素、乙基纖維素、聚對苯二甲酸乙二醇酯、塑化的乙酸乙烯酯-氯乙烯共聚物、尼龍、乙烯-乙酸乙烯酯共聚物、塑化的氯乙烯、聚氨基甲酸乙脂、聚偏氯乙烯、聚丙烯、聚乙烯、聚酰胺或鋁。
本發(fā)明的制劑還可包括膠粘劑、滲透促進劑或可減緩皮膚刺激的成分，以及金屬離子如鋁或鈦。為了增加粘著力，也可使用增塑劑、石蠟、環(huán)烴或植物油等成分。
為了增加膠粘性也可使用松香樹脂、多萜樹脂、石油樹脂、苯并呋喃-茚樹脂、萜烯酚樹脂、烴樹脂或液態(tài)聚丁烯樹脂。
可促進活性藥物滲透的成分則有吡咯烷酮衍生物、脂肪酸、脂肪醇、脂肪酸酯、脂肪醚、石蠟衍生物、萜烯、乙二醇單烷基醚、聚氧乙烯烷基醚、聚氧乙烯芳基醚、聚氧乙烯烷基酯、聚氧丙烯烷基醚、脂肪酸丙二醇衍生物、甘油脂肪酸酯、聚山梨酸酯、聚羥亞烴(poloxamers)、二烷基亞砜、尿素及其衍生物、甘油、天然油、laurocaprames、磷脂、酰胺、氨基酸、N，N-二甲基甲酰胺、N-甲基甲酰胺、丙酮化合物、巰基乙酸鈣、丙二醇、聚乙二醇、硫酸烷基酯、月桂基硫酸鈉、四氫呋喃甲醇、N，N-二乙基-間甲苯酰胺、抗膽堿能藥物、巨環(huán)狀化合物、或者極性溶劑如異山梨糖醇和泛醇(panthenol)等。
根據(jù)本發(fā)明的制劑還可包括一些可減緩皮膚刺激的成分。這些減緩皮膚刺激的成分有沒藥醇、春黃菊油、尿囊素、甘油或雙泛醇(dipanthenol)。
以下以實施例的方式說明本發(fā)明。實施例1將626克以硅氧烷為基礎(chǔ)的自粘性聚合物的溶液(例如BIO PSA X7-4301，70wt.％，于n-庚烷中)與48克2-吡咯烷酮(含洛伐他汀)相混合，借助于醫(yī)生用刀將其以600微米的厚度涂敷于氟聚合(fluoro-polymerized)的聚酯膜(例如Scotchpak1022)上。將潮濕的膜置于攝氏50度下干燥30分鐘，并隨后層壓聚酯膜(例如Hostaphan RN 15)。以此方式制得的粘性薄膜，其每單位面積的重量為每平方米300克。以適當(dāng)?shù)臎_壓方式，由此薄膜制成預(yù)期大小的TTS，并測量其透過分離的母牛皮的體外滲透作用。經(jīng)過72小時的時間，其流速平均為0.3μm/cm2/h。實施例2將459.2克以硅氧烷為基礎(chǔ)的自粘性聚合物的溶液(例如BIO PSAX7-4301，70wt.％，于n-庚烷中)與6.6克的油酸乙酯(含洛伐他汀)相混合，借助于醫(yī)生用刀將其以600微米的厚度涂敷于氟聚合的聚酯膜(例如Scotchpak1022)上。將潮濕的膜置于攝氏50度下干燥30分鐘，并隨后層壓聚酯膜(例如Hostaphan RN 15)。以此方式制得的粘性薄膜，其每單位面積的重量為每平方米300克。以適當(dāng)?shù)臎_壓方式，由此薄膜制成預(yù)期大小的TTS，并測量其透過分離的母牛皮的體外滲透作用。經(jīng)過72小時的時間，摻入的活性物質(zhì)近乎定量地擴散至母牛皮下。實施例3將85.34克自粘性、含有羧基的聚丙烯酸酯(例如Durotak 387-2052，48.1wt.％，于乙酸乙酯、n-庚烷、2-丙醇及乙醇的混合物中)、85.34克的親水性丙烯酸自粘性混合物(例如Plastoid E 35H，60wt.％，于乙酸乙酯中)、12.5克的乙酸乙酯、與8.4克的2-吡咯烷酮(含洛伐他汀)相混合，借助于醫(yī)生用刀將其以400微米的厚度涂敷于硅氧烷化的聚酯膜(例如HostaphanRN 100)上。將潮濕的膜置于攝氏50度下干燥30分鐘，并隨后層壓聚酯膜(例如Hostaphan RN15)。以此方式制得的粘性簿膜，其每單位面積的重量為每平方米130克。
權(quán)利要求
1.一種含有至少一種可影響生物體血液中脂質(zhì)濃度的活性物質(zhì)的制劑，其特征在于，其為經(jīng)皮治療貼片的形式，包括含有活性物質(zhì)的自粘性基質(zhì)層，該基質(zhì)層在背向皮膚側(cè)被活性物質(zhì)無法透過的背層所覆蓋。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的制劑，其特征在于，其含有至少一種抑制羥甲基戊二酸輔酶A還原酶的活性物質(zhì)。
3.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的制劑，其特征在于，抑制羥甲基戊二酸輔酶A還原酶的活性物質(zhì)，在其分子中含有β-羥基羧酸或四氫-4-羥基-6-氧-2H-吡喃的結(jié)構(gòu)特征。
4.根據(jù)權(quán)利要求1至3中任一項或多項所述的制劑，其特征在于，抑制羥甲基戊二酸輔酶A還原酶的活性物質(zhì)是以鹽類的形式或以酯類的形式存在。
5.根據(jù)權(quán)利要求1至4中任一項或多項所述的制劑，其特征在于，抑制羥甲基戊二酸輔酶A還原酶的活性物質(zhì)為洛伐他汀、西伐他停、美伐他汀、普伐他汀、氟伐他停、atorvastatin、eptastatin或cerivastatin。
6.根據(jù)權(quán)利要求1至5中任一項或多項所述的制劑，其特征在于，自粘性基質(zhì)層含有至少一種均聚物、共聚物或嵌段聚合物。
7.根據(jù)權(quán)利要求1至6中任一項或多項所述的制劑，其特征在于，自粘性基質(zhì)層是一種以聚丙烯酸、硅氧烷、聚異丁烯、聚異戊二烯、聚苯乙烯、乙烯乙酸乙烯酯、彈性樹脂或類似的合成均聚物、共聚物或嵌段聚合物為基礎(chǔ)的基質(zhì)。
8.根據(jù)權(quán)利要求1至7中任一項或多項所述的制劑，其特征在于，自粘性基質(zhì)是一種熱熔粘合劑。
9.根據(jù)權(quán)利要求1至8中任一項或多項所述的制劑，其特征在于，自粘性基質(zhì)含有至少一種加強活性物質(zhì)透過皮膚的滲透性的輔助物質(zhì)。
10.根據(jù)權(quán)利要求1至9中任一項或多項所述的制劑，其特征在于，自粘性基質(zhì)含有增加粘著性的輔助物質(zhì)。
11.根據(jù)權(quán)利要求1至10中任一項或多項所述的制劑，其特征在于，自粘性基質(zhì)含有至少一種增塑劑。
12.根據(jù)權(quán)利要求1至11中任一項或多所述的制劑，其特征在于，自粘性基質(zhì)含有至少一種減緩皮膚刺激的輔助物質(zhì)。
13.根據(jù)權(quán)利要求1至12中任一項或多項所述的制劑，其特征在于，自粘性基質(zhì)含有至少一種可影響粘結(jié)力的物質(zhì)。
14.如上述權(quán)利要求所述的制劑在制備用于降低特別是全身性脂質(zhì)代謝紊亂即所謂的高脂蛋白血癥、和血管疾病如心肌梗塞、以及動脈閉塞疾病時血漿中脂質(zhì)濃度升高的裝置中的應(yīng)用。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種含有至少一種可影響生物體血液中脂質(zhì)濃度的活性物質(zhì)的制劑。該制劑的特征在于,其是經(jīng)皮治療貼片的形式,而且在自粘性基質(zhì)層中含有活性物質(zhì),該基質(zhì)層背向皮膚側(cè)并可以為活性物質(zhì)無法透過的背層所覆蓋。
文檔編號A61F13/02GK1308525SQ99808425
公開日2001年8月15日 申請日期1999年7月7日 優(yōu)先權(quán)日1998年7月9日
發(fā)明者阿希姆·貝特霍爾德 申請人:Lts洛曼醫(yī)療系統(tǒng)有限責(zé)任公司