專利名稱：取代的吲哚鏈烷酸的制作方法
發(fā)明的背景醛糖還原酶抑制劑(ARIs)用于治療糖尿病并發(fā)癥的用途是眾所周知的。這些并發(fā)癥是由于組織如神經(jīng)、腎、視網(wǎng)膜和晶狀體中的血糖水平升高而引起的，升高的血糖進(jìn)入多羥基化合物途徑并通過醛糖還原酶被轉(zhuǎn)化為山梨糖醇。由于山梨糖醇不能容易地穿過細(xì)胞膜，因此它在某些細(xì)胞內(nèi)部蓄積導(dǎo)致滲透壓改變、吡啶核苷酸的氧化還原狀態(tài)的改變(即NADH/NAD+比例增加)和胞內(nèi)的肌醇耗盡。這些與糖尿病的并發(fā)癥相關(guān)的生化改變可通過醛糖還原酶的抑制劑來控制。
醛糖還原酶抑制劑用于治療糖尿病并發(fā)癥的用途已經(jīng)得到廣泛評(píng)述，參見(a)《糖尿病》教科書，第二版；Pickup,J.C.和Williams,G.(Eds.)；Blackwell科學(xué)，Boston,MA 1997.；(b)Larson,E.R.；Lipinski,C.A.和Sarges,R.,《醫(yī)學(xué)研究評(píng)論》1988,8(2),159-198；(c)Dvornik,D.《醛糖還原酶抑制劑》Porte,D.(ed)，生物醫(yī)學(xué)信息公司，紐約，NY.Mc Graw Hill 1987；(d)Petrash,J.M.,Tarle,I.,Wilson,D.K.Quiocho.F.A.“對(duì)糖尿病、醛糖還原酶催化和結(jié)晶學(xué)的展望從酶結(jié)構(gòu)和功能的最近進(jìn)展來洞察”《糖尿病》1994,43,955；(e)Aotsuka,T.；Abe,N.；Fukushima,K.；Ashizawa,N.和Yoshida,M.,《生物有機(jī)化學(xué)和醫(yī)藥化學(xué)通訊》1997,7,1677；(f)T.,Nagaki,Y.；Ishii,A.；Konishi,Y.；Yago,H；Seishi,S.；Okukado,N.；Okamoto,K.,《醫(yī)藥化學(xué)雜志》1997,40,684；(g)Ashizawa,N.；Yoshida,M.；Sugiyama,Y.；Akaike,N.；Ohbayashi,S.；Aotsuka,T.；Abe,N.；Fukushima,K.；Matsuura,A,《日本藥理學(xué)雜志》1997,73,133；(h)Kador,P.F.；Sharpless,N.E.,《分子藥理學(xué)》1983,24,521；(I)Kador,P.F.；Kinoshita,J.H.；Sharpless,N.E.,《醫(yī)藥化學(xué)雜志》1985,28(7),841；(j)Hotta,N.,《生物醫(yī)學(xué)和藥物療法》1995,5,232；(k)Mylar,B.；Larson,E.R.；Beyer,T.A.；Zembrowski,W.J.；Aldinger,C.E.；Dee,F.D.；Siegel,T.W.；Singleton,D.H.,《醫(yī)藥化學(xué)雜志》1991,34,108；(1)Dvornik,D.Croatica Chemica Acta 1996,69(2),613。
與本發(fā)明最密切相關(guān)的前文所述的醛糖還原酶抑制劑包括在下列專利文獻(xiàn)中所看見的(a)美國(guó)專利號(hào)5,700,819用于治療糖尿病并發(fā)癥的2-取代的苯并噻唑衍生物，(b)美國(guó)專利號(hào)4,868,301制備具有苯并噻唑或其它雜環(huán)側(cè)鏈的氧代-2,3-二氮雜萘基乙酸的方法和中間體，(c)美國(guó)專利號(hào)5,330,997作為醛糖還原酶抑制劑的1H-吲唑-3-乙酸，和(d)美國(guó)專利號(hào)5,236,945作為醛糖還原酶抑制劑的1H-吲唑-3-乙酸。雖然已經(jīng)廣泛發(fā)現(xiàn)了許多醛糖還原酶抑制劑，但在人的臨床試驗(yàn)中無一證實(shí)有足夠的效能而沒有顯著的不合適的副作用。這樣在美國(guó)目前還無法得到可作為滿意治療劑的醛糖還原酶抑制劑；因此仍非常需要用于治療糖尿病并發(fā)癥的新的、有效的且安全的藥劑。
本發(fā)明的概要本發(fā)明提供了與醛糖還原酶相互作用并抑制醛糖還原酶的化合物。因此，本發(fā)明主要一方面是提供式Ⅰ的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽 其中A為C1-C4亞烷基，它可用C1-C2烷基取代或未取代或用鹵素單取代或雙取代，優(yōu)選氟和氯；Z為可用C1-C2烷基取代或未取代的一個(gè)鍵、O、S、C(O)NH或C1-C3亞烷基；R1為氫、具有1-6個(gè)碳原子的烷基、鹵素、2-、3-或4-吡啶基、或苯基，其中苯基或吡啶基可用選自鹵素、羥基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基、硝基、氨基、或者單或雙(C1-C6)烷基氨基的三個(gè)基團(tuán)取代；R2、R3、R4和R5各自分別為氫、鹵素、硝基或帶有1-6個(gè)碳原子的烷基(它可用一個(gè)或多個(gè)鹵素取代)；OR7、SR7、S(O)R7、S(O)2(R7)2、C(O)N(R7)2、或N(R7)2，其中每個(gè)R7分別為氫、帶有1-6個(gè)碳原子的烷基(它可用一個(gè)或多個(gè)鹵素取代)或芐基，其中苯基部分可用分別選自鹵素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、氨基、和單或雙(C1-C6)烷基氨基的三個(gè)基團(tuán)取代；
苯基或雜芳基，例如2-、3-或4-咪唑基或2-、3-或4-吡啶基，每個(gè)苯基或雜芳基可用分別選自鹵素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、氨基、和單或雙(C1-C6)烷基氨基的三個(gè)基團(tuán)取代；苯氧基，其中苯基部分可用分別選自鹵素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、氨基、和單或雙(C1-C6)烷基氨基的三個(gè)基團(tuán)取代；或者具有下式的基團(tuán) 其中J為一種鍵、CH2、氧或氮；且每個(gè)r分別為2或3；R6為羥基或前體藥物基團(tuán)；Ra為氫、(C1-C6)烷基、氟基或三氟甲基；以及Ar代表芳基或雜芳基，它們每個(gè)都可用5個(gè)基團(tuán)取代或未取代。
另一方面，本發(fā)明提供了制備這些化合物的方法。
本發(fā)明化合物可抑制醛糖還原酶。由于醛糖還原酶是糖尿病個(gè)體體內(nèi)產(chǎn)生高水平山梨糖醇所必需的，因此醛糖還原酶的抑制劑被用于預(yù)防和/或治療各種糖尿病并發(fā)癥。由于本發(fā)明化合物具有抑制醛糖還原酶的能力，因此可有效治療糖尿病并發(fā)癥。
因此，本發(fā)明另一方面提供了治療和/或預(yù)防糖尿病的慢性并發(fā)癥的方法，包括例如糖尿病的白內(nèi)障、視網(wǎng)膜病、腎病和神經(jīng)病。
另外一方面，本發(fā)明提供了包含式Ⅰ化合物的藥物組合物。
本發(fā)明的詳細(xì)說明式Ⅰ化合物的位次編排系統(tǒng)如下 如上所述，本發(fā)明提供了用于治療和/或預(yù)防與糖尿病患者體內(nèi)的血糖水平升高有關(guān)或由此引起的并發(fā)癥的新的取代吲哚鏈烷酸。這些化合物可用上述式Ⅰ表示。
在式Ⅰ化合物中，用Ar表示的芳基和雜芳基包括苯基，它可用分別選自鹵素、帶有1-6個(gè)碳原子的烷基(它可用一個(gè)或多個(gè)鹵素取代)、硝基、OR7、SR7、S(O)R7、S(O)2R7或N(R7)2的5個(gè)基團(tuán)取代；其中R7為氫、帶有1-6個(gè)碳原子的烷基(它可用一個(gè)或多個(gè)鹵素取代)或芐基，其中苯基部分可用分別選自鹵素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、氨基、和單或雙(C1-C6)烷基氨基的三個(gè)基團(tuán)取代，或者可用苯并縮合的苯基，其中苯并可用鹵素、氰基、硝基、三氟甲基、全氟乙基、三氟乙酰基或(C1-C6)鏈烷醇基、羥基、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷基硫代、三氟甲氧基、三氟甲基硫代、(C1-C6)烷基亞硫?；?、(C1-C6)烷基磺?；械囊环N或兩種取代；5節(jié)雜環(huán)，此環(huán)含有一個(gè)氮、一個(gè)氧或一個(gè)硫、兩個(gè)氮(其中一個(gè)氮可被氧或硫取代)、或者三個(gè)氮(其中一個(gè)氮可被氧或硫取代)；被一個(gè)或兩個(gè)氟基、氯基、(C1-C6)烷基或苯基取代的上述五元雜環(huán)；或者用苯并縮合的上述5節(jié)雜環(huán)；或被吡啶基、呋喃基或噻吩基中的一種取代的上述5節(jié)雜環(huán)；所述苯基或苯并可被下列基團(tuán)取代碘基、氰基、硝基、全氟乙基、三氟乙?；?C1-C6)鏈烷醇基中的一種；氟基、氯基、溴基、羥基、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷基硫代、三氟甲氧基、三氟甲基硫代、(C1-C6)烷基亞硫?；?C1-C6)磺酰基或三氟甲基中的一種或兩種；或者兩個(gè)氟基或者兩個(gè)含一個(gè)羥基或一個(gè)(C1-C6)烷氧基的三氟甲基；或者一個(gè)或優(yōu)選兩個(gè)氟基和一個(gè)三氟甲基；或者三個(gè)氟基；所述吡啶基、呋喃基或噻吩基在3-位上可被氟基、氯基、溴基、(C1-C6)烷基或(C1-C6)烷氧基取代或未取代；6節(jié)雜環(huán)，此環(huán)含有一個(gè)或三個(gè)氮原子、或者一個(gè)或兩個(gè)氮原子和一個(gè)氧或一個(gè)硫；被一個(gè)或兩個(gè)(C1-C6)烷基或苯基取代的上述6節(jié)雜環(huán)；或者用苯并縮合的上述6節(jié)雜環(huán)；或被吡啶基、呋喃基或噻吩基中的一種取代的上述6節(jié)雜環(huán)；所述苯基或苯并可被下列基團(tuán)取代碘基或三氟甲基硫代中的一種；氟基、氯基、溴基、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷基硫代、(C1-C6)烷基亞硫?；?C1-C6)磺?；蛉谆械囊环N或兩種；所述吡啶基、呋喃基或噻吩基在3-位上可被氟基、氯基、(C1-C6)烷基或(C1-C6)烷氧基取代或未取代；所述苯并縮合的5節(jié)或6節(jié)雜環(huán)，該雜環(huán)在其5節(jié)或6節(jié)雜環(huán)上可被氟基、氯基、溴基、甲氧基或三氟甲基中的一種取代；
噁唑或噻唑，該噁唑或噻唑與含一個(gè)或兩個(gè)氮原子的6節(jié)芳基、噻吩或呋喃進(jìn)行了縮合，其中每一個(gè)都可被氟基、氯基、溴基、三氟甲基、甲基硫代或甲基亞硫?；〈蛭慈〈?；咪唑吡啶或三唑吡啶，它們可被三氟甲基、三氟甲基硫代、溴基或(C1-C6)烷氧基中的一種、或者氟基或氯基兩種取代或未取代；噻吩并噻吩或噻吩并呋喃，它們可被氟基、氯基或三氟甲基中的一種取代或未取代；噻吩并三唑，它可被氯基或三氟甲基中的一種取代或未取代；萘噻唑；萘噁唑；或噻吩并異噻唑。
本發(fā)明更特殊的化合物是那些式Ⅰ化合物，其中Ar為取代或未取代的苯并噻唑基、苯并噁唑基、異喹啉基、苯并噻吩基、苯并呋喃基或苯并咪唑基、或者取代的噁二唑基和吲哚基。其它更特殊的化合物是那些式Ⅰ化合物，其中Ra為三氟甲基，Z為共價(jià)鍵或CH2，R6為羥基，R2-R5各自分別為氫、鹵素(更優(yōu)選溴或氯)、C1-C2烷基、苯氧基、芐氧基或C1-C2烷氧基，R1為氫或甲基。
本發(fā)明優(yōu)選的化合物是其中Z為共價(jià)鍵，R6為羥基，Ar為取代或未取代的苯并噻唑-2-基、苯并噻唑-5-基、苯并異噻唑-3-基、苯并噁唑-2-基、2-喹啉基、2-喹喔啉基、噁唑并[4,5-b]吡啶-2-基、苯并噻吩-2-基、苯并呋喃-2-基、或噻唑并[4,5-b]吡啶-2-基、噻吩并[2,3-b]吡啶-2-基、咪唑并[1,5-a]吡啶-2-基、或吲哚-2-基、或取代的1,2,4-噁二唑-3-基、1,2,4-噁二唑-5-基、異噻唑-5-基、異噻唑-4-基、1,3,4-噁二唑-5-基、1,2,5-噻二唑-3-基、噁唑-2-基、噻唑-2-基、或噻唑-4-基，R2-R5各自分別為氫、鹵素(更優(yōu)選溴或氯)、C1-C2烷基、苯氧基、芐氧基或苯基(其中每個(gè)苯基部分可用C1-C6烷基、鹵素、C1-C6烷氧基、羥基、氨基、或者單或雙(C1-C6)烷基氨基取代或未取代)，Ra為氫、氟或C1-C2烷基，R1為氫或甲基。
其它優(yōu)選的化合物是其中連接吲哚基與Ar的亞甲基橋位于與Ar中的氮原子關(guān)聯(lián)的α上，例如，其中Ar為上述的苯并噁唑-2-基或1,2,4-噁二唑-3-基。
本發(fā)明其它更特殊的化合物是那些化合物其中Z為共價(jià)鍵，R6為羥基，Ra為氫，Ar為任意4,5,6或7-苯并-取代的苯并噻唑基、苯并噁唑基、苯并咪唑基、苯并噻吩基、苯并呋喃基或吲哚基，或者Ar為在苯并上被下列基團(tuán)取代的2-苯并噻唑基一個(gè)三氟乙?；蛉谆虼?，或氟基、溴基、羥基、甲基、甲氧基、三氟甲基、三氟甲氧基、三氟甲基硫代中的一種或兩種，或一個(gè)或優(yōu)選兩個(gè)氟基和一個(gè)三氟甲基，或兩個(gè)氟基或兩個(gè)含一個(gè)甲氧基的三氟甲基，或三個(gè)氟基，或者被6,7-苯并取代的2-苯并噻唑基；上述特殊的化合物還有其中R2和R3之一為氫、氟基、氯基、溴基或甲基，R4和R5之一為氫、或氯基、溴基、甲基、異丙基、甲氧基、硝基或三氟甲基；或R3和R4為5,6-二氟基，Ra為氫；上述化合物還有其中Ar為取代或未取代的苯并噻唑-2-基或喹喔啉基，R3和R4分別為氯基，R1為氫或甲基。
還有更特殊的化合物是那些化合物其中Z為共價(jià)鍵，R6為羥基，Ar為取代或未取代的苯并噻唑-2-基，R3和R4為氫，以及R5為甲基；該化合物還有其中Z為共價(jià)健，R6為羥基，R3、R4和R5為氫、氯基、氟基、溴基或C1-C2烷基，Ra為氫，和Ar為任意4、5、6或7苯并-取代的苯并噻唑基-2-三氟甲基、苯并噁唑基-2-三氟甲基、苯并咪唑基-2-三氟甲基、苯并呋喃-2-三氟甲基、苯并呋喃-3-三氟甲基、苯并噻吩-2-三氟甲基、苯并噻吩-3-三氟甲基、吲哚基-2-三氟甲基、或吲哚基-3-三氟甲基；上述特殊的化合物還有其中Z為CH2，R6為羥基，Ar為取代或未取代的苯并噻唑-2-基、苯并噻唑-5-基、苯并異噻唑-3-基、苯并噁唑-2-基、2-喹啉基、2-喹喔啉基、噁唑并[4,5-b]吡啶-2-基、或噻唑并[4,5-b]吡啶-2-基、或取代的1,2,4-噁二唑-3-基、1,2,4-噁二唑-5-基、異噻唑-5-基、異噻唑-4-基、1,3,4-噁二唑-5-基、1,2,5-噻二唑-3-基、噁唑-2-基、噻唑-2-基、或噻唑-4-基，和R3、R4和R5分別為氫、氯、氟、溴、C1-C2烷基或三氟甲基，和Ra為氫。
通常，在上述特殊化合物中的R1為氫、鹵素(優(yōu)選氯或氟)、C1-C6烷基、或用三個(gè)基團(tuán)取代或未取代的苯基，這三個(gè)基團(tuán)分別選自鹵素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、氨基和單或雙(C1-C6)烷基氨基?；鶊F(tuán)R1優(yōu)選氫和甲基。
本發(fā)明的優(yōu)選化合物包括那些其中式Ⅰ的Ar為取代的苯基的化合物，即，式Ⅱ化合物 其中A為C1-C4亞烷基，它可用C1-C2烷基取代或未取代；Z為可用C1-C2烷基取代或未取代的一個(gè)鍵或C1-C3亞烷基；
Ra為氫、C1-C6烷基、氯或溴、氟或三氟甲基；R1為氫、C1-C6烷基、氟、苯基，其中苯基可用選自鹵素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、氨基、和單或雙(C1-C6)烷基氨基的三個(gè)基團(tuán)取代或未取代；R2、R3、R4和R5各自分別為氫、鹵素、帶有1-6個(gè)碳原子的烷基(它可用一個(gè)或多個(gè)鹵素取代)、硝基、OR7、SR7、S(O)R7、S(O)2N(R7)2、C(O)N(R7)2、或N(R7)2，其中每個(gè)R7分別為氫、帶有1-6個(gè)碳原子的烷基(它可用一個(gè)或多個(gè)鹵素取代)或芐基，其中苯基部分可用分別選自鹵素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、氨基、和單或雙(C1-C6)烷基氨基的三個(gè)基團(tuán)取代或未取代；苯基或雜芳基，例如2-、3-或4-咪唑基或2-、3-或4-吡啶基，每個(gè)苯基或雜芳基可用分別選自鹵素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、氨基、和單或雙(C1-C6)烷基氨基的三個(gè)基團(tuán)取代或未取代；苯氧基，其中苯基部分可用分別選自鹵素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、氨基、和單或雙(C1-C6)烷基氨基的三個(gè)基團(tuán)取代或未取代；或者具有下式結(jié)構(gòu)的基團(tuán) 其中J為一種鍵、CH2、氧或氮；且每個(gè)r分別為2或3；R6為氫、帶有1-6個(gè)碳原子的烷氧基、或-O-M+，其中M+為形成藥學(xué)上可接受的鹽的陽離子；和R8、R9和R10分別為氫、氟、氯、溴、三氟甲基或硝基。
本發(fā)明其它優(yōu)選的化合物為其中Ar為取代的苯并噻唑者，即式Ⅲ化合物 其中A為C1-C4亞烷基，它可用C1-C2烷基取代或未取代；Z為可用C1-C2烷基取代或未取代的一個(gè)鍵或C1-C3亞烷基；Ra為氫、C1-C6烷基、氯、溴、氟或三氟甲基；R1為氫、C1-C6烷基、鹵素(優(yōu)選氯或氟)、或苯基，其中苯基可用選自鹵素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、氨基、和單或雙(C1-C6)烷基氨基的三個(gè)基團(tuán)取代或未取代；R2、R3、R4和R5各自分別為氫、鹵素、帶有1-6個(gè)碳原子的烷基(它可用一個(gè)或多個(gè)鹵素取代)、硝基、OR7、SR7、S(O)R7、S(O)2N(R7)2、C(O)N(R7)2、或N(R7)2，其中每個(gè)R7分別為氫、帶有1-6個(gè)碳原子的烷基(它可用一個(gè)或多個(gè)鹵素取代)或芐基，其中苯基部分可用分別選自鹵素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、氨基、和單或雙(C1-C6)烷基氨基的三個(gè)基團(tuán)取代或未取代；苯基或雜芳基，例如2-、3-或4-咪唑基或2-、3-或4-吡啶基，每個(gè)苯基或雜芳基可用分別選自鹵素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、氨基、和單或雙(C1-C6)烷基氨基的三個(gè)基團(tuán)取代或未取代；苯氧基，其中苯基部分可用分別選自鹵素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、氨基、和單或雙(C1-C6)烷基氨基的三個(gè)基團(tuán)取代或未取代；或者具有下式的基團(tuán) 其中J為一種鍵、CH2、氧或氮；且每個(gè)r分別為2或3；R6為氫、C1-C6烷氧基、或-O-M+，其中M+為形成藥學(xué)上可接受的鹽的陽離子；和R11、R12、R13和R14分別為氫、鹵素、硝基、羥基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基硫代、三氟甲基、三氟甲氧基、C1-C6烷基亞硫?；?、或C1-C6烷基磺?；?br> 在優(yōu)選的式Ⅲ化合物中，R2、R3、R4和R5取代基共同代表溴、氰基或硝基中的一種，氟、氯、羥基、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、或三氟甲基中的一種或兩種，或者兩個(gè)氟或兩個(gè)帶有一個(gè)羥基的甲基或一個(gè)(C1-C6)烷氧基，或一個(gè)或優(yōu)選兩個(gè)氟和一個(gè)甲基，或者三個(gè)氟基。R2、R3、R4和R5取代基的特別優(yōu)選是分別為氟、氯、硝基和三氟甲基。
在優(yōu)選的式Ⅱ和式Ⅲ化合物中，A優(yōu)選亞甲基、用甲基取代的亞甲基、或1,2-亞乙基。
上述式Ⅱ的優(yōu)選化合物包括其中R8為氟、R9為氫、R10為溴的化合物，或者其中R8和R10為氫、R9為硝基的化合物。
上述式Ⅲ的優(yōu)選化合物為其中苯并噻唑部分被硝基，一、二或三個(gè)氟，一或兩個(gè)氯，或至少一個(gè)三氟甲基所取代的化合物。式Ⅱ的更優(yōu)選的化合物是其中A為亞甲基、R1為氫或甲基、Z為一種鍵、和R6為羥基或C1-C6烷氧基的化合物。
還有更優(yōu)選的式Ⅱ化合物為其中R11、R12和R14為氟，R13為氫的化合物。其它更優(yōu)選的式Ⅱ化合物為其中Ra為甲基或氫、Z為亞甲基或優(yōu)選一種鍵、A為CHF或C1或C2亞烷基(優(yōu)選亞甲基)、R1為甲基或氫、和R11、R12和R14為鹵素或C1-C3烷基的化合物。其它更優(yōu)選的式Ⅲ化合物為其中Ra為甲基或氫、Z為亞甲基或優(yōu)選一種鍵、A為CHF或C1或C2亞烷基、R1為甲基或氫、R11、R12和R14為氟或氯的化合物。
特別優(yōu)選的式Ⅰ化合物為下列化合物其中R3和R4分別為氫、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、或鹵素，Ra為甲基或氫，Z為一種鍵，A為亞甲基、甲基取代的亞甲基或1,2-亞乙基，R1為甲基或氫，R11、R12和R14為氟或氯。
術(shù)語“前體藥物基團(tuán)”表示在體內(nèi)轉(zhuǎn)化為其中R6為羥基的式Ⅰ的活性化合物的部分。這些基團(tuán)通常是本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的，包括形成酯前體藥物的酯形成基團(tuán)，例如芐氧基、二(C1-C6)烷基氨基乙氧基、乙酸基甲基、新戊酰羥基甲基(pivaloyloxymethyl)、2-苯并[c]呋喃酮基、乙酯基乙氧基、5-甲基-2-氧代-1,3-間二氧雜環(huán)戊烯-4-基甲基、以及被N-嗎啉代取代或未取代的(C1-C6)烷氧基和酰胺形成基團(tuán)如二(C1-C6)烷基氨基。優(yōu)選的前體藥物基團(tuán)包括羥基、C1-C6烷氧基和其中M+代表陽離子的O-M+。優(yōu)選的陽離子包括鈉、鉀和銨。其它陽離子包括鎂和鈣。優(yōu)選的前體藥物基團(tuán)還包括其中M++為二價(jià)陽離子例如鎂或鈣的O-M++。
在某些情況中，式Ⅰ化合物可包含一個(gè)或多個(gè)不對(duì)稱的碳原子，以便這些化合物能以不同的立體異構(gòu)形式存在。這些化合物可以是例如外消旋物或旋光的形式。在這些情況中，可以通過不對(duì)稱的合成或外消旋物的拆開來獲得單個(gè)對(duì)映體即旋光的形式?？赏ㄟ^例如常規(guī)方法如在拆解試劑中結(jié)晶或使用如手性HPLC柱的色譜法來實(shí)現(xiàn)外消旋物的拆開。
本發(fā)明的代表化合物包括化合物的藥學(xué)上可接受的酸性加成鹽，該化合物中的R6包括堿性氮原子即烷基氨基或嗎啉代基團(tuán)。另外，如果得到的本發(fā)明化合物或前體藥物是一種酸性加成鹽，那么可通過堿化酸性鹽溶液得到游離堿。反之，如果產(chǎn)物是一種游離堿，則可通過在合適的有機(jī)溶劑中溶解該游離堿、并用一種酸處理此溶液、根據(jù)從堿性化合物制備酸性加成鹽的常規(guī)方法來制備酸性鹽、尤其是藥學(xué)上可接受的加成鹽。
無毒性的藥物學(xué)鹽包括酸性鹽，例如下列酸的鹽鹽酸、磷酸、氫溴酸、硫酸、亞磺酸、甲酸、甲苯磺酸、甲磺酸、硝酸、苯甲酸、檸檬酸、酒石酸、馬來酸、氫碘酸、鏈烷酸例如乙酸、HOOC-(CH2)n-ACOOH(其中n為0-4)，及其類似物。無毒性的藥物學(xué)堿性加成鹽包括堿性鹽例如鈉鹽、鉀鹽、鈣鹽、銨鹽等等。本領(lǐng)域熟練技術(shù)人員將知道各種無毒性的藥學(xué)上可接受的加成鹽。
正如本發(fā)明所使用的，2-苯并噻唑基和苯并噻唑-2-基是同義的。
下式的代表性基團(tuán) 包括以下基團(tuán)其中J為氧且每個(gè)r為2(嗎啉基)者、其中J為氮且每個(gè)r為2(哌嗪基)或一個(gè)r為2而另一個(gè)r為3(高哌嗪基)者、或者其中J為CH2且每個(gè)r為2(哌啶基)或一個(gè)r為2而另一個(gè)r為3(高哌啶基)者。優(yōu)選的該式基團(tuán)為嗎啉基和哌嗪基。
5節(jié)雜環(huán)具有1-3個(gè)氮原子，其中一個(gè)氮原子可被氧或硫代替，包括咪唑基、噁唑基、噻唑基、吡唑基、噁二唑基、噻二唑基和三唑基。
6節(jié)雜環(huán)具有1-3個(gè)氮原子、或者一個(gè)或兩個(gè)氮原子和一個(gè)氧或硫，包括三嗪基、嘧啶基、噠嗪基、噁嗪基和三嗪基。
可用苯并對(duì)雜環(huán)進(jìn)行縮合以使該環(huán)連接在兩個(gè)相鄰的碳原子上形成苯基。這種苯并雜環(huán)可通過雜環(huán)基或苯并雜環(huán)基的苯并基與Z連接。特別是其中所述的雜環(huán)用下列苯并縮合，包括苯并噁唑基、喹唑啉-2-基、2-苯并咪唑基、喹唑啉-4-基和苯并噻唑基。與含一個(gè)或兩個(gè)氮原子的6節(jié)芳基縮合的噁唑或噻唑包括位置異構(gòu)體，例如噁唑[4,5-b]吡啶-2-基、噻唑[4,5-b]吡啶-2-基、噁唑[4,5-c]吡啶-2-基、噻唑[4,5-c]吡啶-2-基、噁唑[5,4-b]吡啶-2-基、噻唑[5,4-b]吡啶-2-基、噁唑[5,4-c]吡啶-2-基和噻唑[5,4-c]吡啶-2-基。
給出本發(fā)明的下列化合物以使讀者理解本發(fā)明所包括的化合物3-(4,5,7-三氟苯并噻唑-2-基)甲基-吲哚-N-乙酸5-氯-3-(4,5,7-三氟苯并噻唑-2-基)甲基-吲哚-N-乙酸2-甲基-3-(4,5,7-三氟苯并噻唑-2-基)甲基-吲哚-N-乙酸5-甲基-3-(4,5,7-三氟苯并噻唑-2-基)甲基-吲哚-N-乙酸7-甲基-3-(4,5,7-三氟苯并噻唑-2-基)甲基-吲哚-N-乙酸6-氯-3-(4,5,7-三氟苯并噻唑-2-基)甲基-吲哚-N-乙酸5-芐氧基-3-(4,5,7-三氟苯并噻唑-2-基)甲基-吲哚-N-乙酸6-氟-3-(4,5,7-三氟苯并噻唑-2-基)甲基-吲哚-N-乙酸5-氟-3-(4,5,7-三氟苯并噻唑-2-基)甲基-吲哚-N-乙酸6-甲基-3-(4,5,7-三氟苯并噻唑-2-基)甲基-吲哚-N-乙酸3-甲基(4,5,7-三氟苯并噻唑-2-基)甲基-吲哚-N-2丙酸3-甲基(4,5,7-三氟苯并噻唑-2-基)甲基-吲哚-N-3丙酸3-(5-三氟甲基苯并噻唑-2-基)甲基-吲哚-N-乙酸5-甲基-3-(5-三氟甲基苯并噻唑-2-基)甲基-吲哚-N-乙酸
3-(3-硝基苯基)甲基-吲哚-N-乙酸上述化合物、實(shí)施例中的進(jìn)一步說明和下面其它本發(fā)明的說明是為了舉例說明，而不是以任何方式限定本發(fā)明化合物的范圍。
通式Ⅰ的化合物可以以含常規(guī)無毒的藥學(xué)上可接受的載體、輔助劑和賦形劑的單位劑量制劑的形式通過吸入或噴霧進(jìn)行口服、局部、非腸道、或直腸給藥。本發(fā)明所用的術(shù)語非腸道包括皮下注射、靜脈內(nèi)、肌內(nèi)、臀內(nèi)注射或輸注技術(shù)。另外，還提供了一種包括通式Ⅰ化合物和藥學(xué)上可接受的載體的藥物制劑。通式Ⅰ的化合物之一或其多種化合物可以與一種或多種無毒的藥學(xué)上可接受的載體和/或稀釋劑和/或輔助劑結(jié)合，如需要，也可與其它活性成分結(jié)合。含通式Ⅰ化合物的藥物組合物可以是適合口服使用的形式，例如片劑、錠劑、糖錠劑、含水或油性懸浮液、可分散的粉劑或顆粒劑、乳狀液、硬膠囊或軟膠囊、或糖漿劑或酏劑。
可以根據(jù)本領(lǐng)域已知的制備藥物組合物的任何方法來制備用于口服的組合物，并且為了提供藥學(xué)上精致而可口的制劑，這些組合物可包含一種或多種選自下組的試劑增甜劑、調(diào)味劑、著色劑和防腐劑。片劑包含活性成分與適于制備片劑的無毒的藥學(xué)上可接受的賦形劑的混合物。這些賦形劑例如有惰性稀釋劑如碳酸鈣、碳酸鈉、乳糖、磷酸鈣或磷酸鈉；成粒劑和崩解劑如玉米淀粉或藻酸；粘合劑如淀粉、明膠或阿拉伯膠；潤(rùn)滑劑如硬脂酸鎂、硬脂酸或滑石。這些片劑可以不進(jìn)行包覆、或用已知技術(shù)進(jìn)行包覆以延遲在胃腸道中的崩解和吸收、由此提供一種較長(zhǎng)期的持續(xù)作用。例如，可以使用一種延長(zhǎng)時(shí)間物質(zhì)如單硬脂酸甘油酯或二硬脂酸甘油酯。
口服制劑也可以是硬的明膠膠囊的形式，其中活性成分與惰性固體稀釋劑混合，這些稀釋劑例如，碳酸鈣、磷酸鈣或高嶺土，或者口服制劑可以是軟的明膠膠囊的形式，其中活性成分與水或油性介質(zhì)混合，例如花生油、液體石蠟或橄欖油。
含水懸浮液含有活性物質(zhì)與適于制備含水懸浮液的賦形劑的混合物。這些賦形劑為懸浮劑，例如羧甲基纖維素鈉、甲基纖維素、羥丙基甲基纖維素、藻酸鈉、聚乙烯基吡咯烷酮、黃蓍樹膠和阿拉伯樹膠；分散劑或濕潤(rùn)劑可以是天然產(chǎn)生的磷脂，例如卵磷脂、或烯化氧與脂肪酸的縮合產(chǎn)物如聚氧乙烯硬脂酸酯、或環(huán)氧乙烷與長(zhǎng)鏈脂肪族醇的縮合產(chǎn)物例如十七碳乙烯氧基鯨蠟醇、或環(huán)氧乙烷與來源于脂肪酸的偏酯和己糖醇的縮合產(chǎn)物例如聚氧乙烯基山梨糖醇一油酸酯、或環(huán)氧乙烷與來源于脂肪酸的偏酯和己糖醇酐的縮合產(chǎn)物例如聚亞乙基脫水山梨糖醇一油酸酯。這些含水懸浮液也可含有一種或多種防腐劑，例如乙基或正-丙基對(duì)-羥基苯甲酯，一種或多種著色劑，一種或多種調(diào)味劑，一種或多種增甜劑例如蔗糖或糖精。
通過將活性成分懸浮在植物油例如花生油、橄欖油、大豆油或椰子油中，或懸浮在礦物油如液體石蠟中，可配制成油性懸浮液。此油性懸浮液可包含增稠劑例如蜂蠟、硬石蠟或鯨蠟醇?？梢约尤朐鎏饎├缟厦嫠龅?，和調(diào)味劑以提供可口的口服制劑。這些組合物可通過加入抗氧化劑如抗壞血酸而達(dá)到防腐。
通過加入水適用于制備含水懸浮液的可分散粉劑和顆粒劑提供了活性成分與分散劑或濕潤(rùn)劑、懸浮劑和一種或多種防腐劑的混合物。適合的分散劑或濕潤(rùn)劑和懸浮劑如上面所述。也可含有其它賦形劑例如增甜劑、調(diào)味劑和著色劑。
本發(fā)明的藥物組合物也可以是水包油型乳狀液。該油相為植物油例如橄欖油或花生油，或礦物油例如液體石蠟，或者這些的混合物。適合的乳化劑可以是天然產(chǎn)生的樹膠，例如阿拉伯樹膠或黃蓍樹膠；天然產(chǎn)生的磷脂例如大豆、卵磷脂以及來源于脂肪酸的酯或偏酯和己糖醇、酐，例如脫水山梨糖醇一油酸酯；以及上述偏酯與環(huán)氧乙烷的縮合產(chǎn)物例如聚氧乙烯基脫水山梨糖醇-油酸酯。乳狀液也可含有增甜劑和調(diào)味劑。
用增甜劑例如甘油、丙二醇、山梨糖醇或蔗糖可配制糖漿劑和酏劑。這些制劑也可含有潤(rùn)藥、防腐劑和調(diào)味劑和著色劑。藥物組合物可以是無菌的含水或含油的可注射懸浮液形式存在?？梢愿鶕?jù)已知方法、使用那些上面所述的適合的分散劑或濕潤(rùn)劑和懸浮劑來配制這種懸浮液。這種可注射的制劑也可以是存在于無毒的腸道外可接受的稀釋劑或溶劑中的無菌可注射溶液或懸浮液，例如1,3-丁二醇中的溶液。在可接受的賦形劑和溶劑中，可以使用的是水、Ringer′s溶液和等滲氯化鈉溶液。另外，無菌的固定油通?？捎米魅軇┗驊腋〗橘|(zhì)?；诖四康?，任何刺激性小的固定油都可以使用，包括單酸甘油酯或甘油二酯。另外，發(fā)現(xiàn)脂肪酸例如油酸可用于可注射的制劑中。
通式Ⅰ的化合物也可以以用于直腸給藥的栓劑形式進(jìn)行給藥?？赏ㄟ^將藥物與適合的無刺激性賦形劑混合制備這些組合物，該賦形劑在常溫下為固體而在直腸溫度下為液體、因此可在直腸中熔化以釋放藥物。這些物質(zhì)有可可油和聚乙二醇。
通式Ⅰ的化合物也可以以存在于無菌介質(zhì)中的形式進(jìn)行非腸道給藥。依靠賦形劑和所使用的濃度，該藥物可懸浮或溶解在賦形劑中。有利的是，輔助劑如局麻劑、防腐劑和緩沖劑可以溶解在賦形劑中。
用于治療上述疾病中的劑量標(biāo)準(zhǔn)約0.1mg-約140mg/kg體重/天(每個(gè)患者約0.5mg-約7g/天)。與載體物質(zhì)結(jié)合以制成單一劑型的活性成分的數(shù)量將根據(jù)所治療的病人和特殊的給藥方式的不同而改變。單位劑型通常含有約1mg-約1000mg的活性成分。
然而，大家知道用于特殊患者的特殊劑量將受各種因素的影響而改變，這些因素包括所用的特殊化合物的活性、年齡、體重、健康情況、性別、飲食、給藥時(shí)間、給藥途徑、以及排泄率、藥物組合和被治療的特殊疾病的嚴(yán)重程度。
本發(fā)明化合物可采用已知的化學(xué)反應(yīng)和方法來制備。合成該化合物的常見方法如下所述。大家知道靶子化合物所需的取代基的特性通常決定優(yōu)選的合成方法。如果下面沒有特別定義，那么這些方法的所有可變基團(tuán)為通常所述。特殊例子的更詳細(xì)方法如下面實(shí)驗(yàn)部分所示。
制備方法采用下述的總圖解A，從取代的吲哚部分可按一般方法制備其中Ar為苯并噻唑基的本發(fā)明化合物。 圖解A用強(qiáng)堿如氫化鈉、丁基鋰或叔丁醇鈉，在極性非質(zhì)子傳遞溶劑如乙腈、四氫呋喃或N,N-二甲基甲酰胺中處理腈吲哚Ⅳ，然后用烷基化試劑處理，例如溴乙酸乙酯或溴乙酸叔丁酯，這樣得到了所需的N-烷基化產(chǎn)物V?；蛘?，可將相轉(zhuǎn)移催化用于兩相溶劑系統(tǒng)中?？稍赟undberg,R.J.《吲哚》第Ⅱ章，Academic出版公司，San Diego,CA,1996中可發(fā)現(xiàn)有關(guān)這些烷基化作用的總評(píng)述。與適合的2-氨基噻吩鹽酸鹽Ⅵ的縮合作用提供了苯并噻唑中間體Ⅶ。這些反應(yīng)最常見在醇溶劑中在高溫下進(jìn)行，但是，也可使用其它溶劑如N,N-二甲基甲酰胺和N-甲基吡咯烷酮，或者反應(yīng)在沒有任何溶劑存在的情況下進(jìn)行。前面(美國(guó)專利號(hào)5,700,819)已經(jīng)描述了用于這種轉(zhuǎn)換的反應(yīng)條件的范圍。制備各種取代的2-氨基噻吩的一般方法也是眾所周知的(《醫(yī)藥化學(xué)雜志》1991,34,108和《化學(xué)藥物簡(jiǎn)報(bào)》1994,42,1264)?？傊?，合成的最佳方法是根據(jù)原料的可獲得性和合成的容易這些因素來確定。鏈烷酸部分Ⅶ的去保護(hù)可通過本領(lǐng)域熟練技術(shù)人員常見的方法來實(shí)施，以得到式Ⅲ化合物。用于去保護(hù)的方法根據(jù)保護(hù)基團(tuán)的類型來決定。這些保護(hù)基團(tuán)和用于去保護(hù)的方法的說明可在《有機(jī)合成中的保護(hù)基團(tuán)》第二版，T.W.Green和P.G.M.Wuts,John Wiley和Sons，紐約，1991中找到。當(dāng)使用了甲酯或乙酯時(shí)，通常使用含水的氫氧化鈉的乙醇溶液或二甲氧基乙烷溶液以去除之。
如果不能從市售得到，腈Ⅳ實(shí)際上可根據(jù)下述圖解B來制備，該圖解B描述了式Ⅳ的3-乙腈取代的吲哚的形成，其中Z為一種鍵。因此，用醇溶劑中的含水甲醛和二乙胺來處理弱酸溶液(如乙醇中的乙酸)中的吲哚部分。然后可用N,N-二甲基甲酰胺中的氰化鈉或氰化鉀在高溫下處理3-(二甲基氨基)甲基吲哚產(chǎn)物得到3-乙腈取代的吲哚中間體。或者，可使用N,N-二甲基亞甲基氯化銨之類的銨鹽來制備3-(二甲基氨基)甲基吲哚中間體。
3-(二甲基氨基)甲基吲哚中間體也可通過三甲基銨鹽轉(zhuǎn)化成3-乙腈取代的吲哚中間體。可以通過用甲基碘之類的烷基化試劑處理2-二甲氨甲基吲哚中間體來制備這種鹽。然后通過用溶劑如N,N-二甲基甲酰胺中的氰化鈉或氰化鉀處理，可將三甲基銨鹽中間體轉(zhuǎn)化為腈?？傊?，當(dāng)使用了三甲基銨鹽時(shí)，可在更緩和的條件下產(chǎn)生向乙腈的轉(zhuǎn)化。
或者，也可使用圖解C描述的常見方法制備其它化合物，例如其中Z-Ar代表各種取代的雜環(huán)的化合物。這里，用吲哚化學(xué)中已確立的方法將取代的吲哚中間體與Q-Z-Ar基團(tuán)偶聯(lián)，在吲哚中間體中，X為活化基團(tuán)如羥基、鹵素、二烷基氨基、三烷基銨或苯并三唑。這些方法的例子如下列文獻(xiàn)所述，其中Q為Na或H,Z為硫、氧、氮、碳或一種鍵(A)Tidwell,J.H.；Peat,A.J.；Buchwald,S.L.《有機(jī)化學(xué)雜志》1994,59,7164；(B)Bruneau,P.；Delvare,C.；Edwards,M.P.；McMillan,R.M.《醫(yī)藥化學(xué)雜志》1991,34,1028；(C)Gan,T.；Cook,J.M.Tetrahedron Lett.1997,38,1301；(D)Cerreto,F.；Villa,A.；Retico,A.；Scalzo,M.《歐洲醫(yī)藥化學(xué)雜志》1992,27 701；(E)Majchrzak,M.W.；Zobel,J.N.；Obradovich,D.J.；Synth.Commun.1997,27,3201；(F)DeLeon,C.Y.；Ganem,B.《有機(jī)化學(xué)雜志》1996,61,8730；(G)Katritzky,A.R.；Toader,D；Xie,L.《有機(jī)化學(xué)雜志》1996,61,7571。
大家知道，根據(jù)所使用的特殊化學(xué)，需要一種保護(hù)基團(tuán)P。一般來說，P代表下列基團(tuán)例如酸基、烷基、磺?；駻-COOR。在《有機(jī)合成中的保護(hù)基團(tuán)》第二版，T.W.Green和P.G.M.Wuts,John Wiley和Sons，紐約，1991中舉例說明了這些常見方法的應(yīng)用。
圖解C見原文第34頁 一般來說，可通過下面的反應(yīng)圖解D所示的化學(xué)反應(yīng)過程合成其中R2-6為芳基或雜芳基的中間體化合物。例如，用叔丁基鋰在低溫下、在乙醚或四氫呋喃之類的醚溶劑中處理取代或未取代的溴吲哚的鉀鹽，然后加入一種親電子試劑，這代表了獲得取代的吲哚的常見方法，正如Rapoport，H.(《有機(jī)化學(xué)雜志》，1986,51,5106)所述。對(duì)于合成，其中R為?；⒁姟渡镉袡C(jī)醫(yī)藥化學(xué)通訊》1999,9,333；R為硫代甲基，參見《雜環(huán)》1992,34,1169；和R為環(huán)烷基，參見《醫(yī)藥化學(xué)雜志》1999,42,526。
更為特別的是，加入硼酸三烷基酯、然后進(jìn)行酸性檢查，得到所需的吲哚硼酸(雜環(huán)，1992,34,1169)。吲哚硼酸可用于已知的過渡金屬元素催化的偶聯(lián)反應(yīng)如Suzuki反應(yīng)中、以得到芳基和雜芳基吲哚。如Tetrahedron Lett.1988,39,4467，《有機(jī)化學(xué)雜志》1999,64,1372和《雜環(huán)》1992,34,1395所述，這些反應(yīng)最常見在具有含水堿的醚溶劑或醇溶劑的混合物中、在有鈀催化劑存在下進(jìn)行，該催化劑例如Pd(OAc)2、Pd(OAc)2w/PPh3或Pd(PPh3)4。
或者，可用芳基硼酸和鈀催化劑處理取代或未取代的溴吲哚得到大量的芳基吲哚(Synlett 1994,93)。在Miyaura,N；Suzuki,A,Chem.Rev.1995,95,2457中可找到有關(guān)硼酸與芳基鹵化物的Suzuki交叉偶聯(lián)反應(yīng)的總評(píng)述。 例如，如圖解E所示，采用Pd介導(dǎo)的偶聯(lián)條件、用芳基或雜芳基硼酸處理高級(jí)中間體吲哚X得到所需的芳基和雜芳基吲哚產(chǎn)物Ⅺ。一般來說，根據(jù)合成X型高級(jí)中間體和從市售獲得芳基和雜芳基硼酸的容易程度來決定使用這種方法。 另外，某些有機(jī)金屬反應(yīng)不需要從頭構(gòu)建吲哚環(huán)。例如，如Farina,V.；Krishnamurthy,V；Scott,W.,有機(jī)反應(yīng)，1998,50,1-652中所述，作為合成吲哚中間體的區(qū)域控制取代物的一般方法的Stille反應(yīng)。如下面圖解所示，吲哚可用作有機(jī)錫類或芳基鹵化物。用各種配對(duì)物(即乙烯基/烯丙基鹵化物、乙烯基三氟甲磺酸鹽(vinyltriflate)、芳基/雜芳基鹵化物和酰基鹵化物)在有催化劑Pd(O)Ln存在下處理甲錫烷基吲哚(Ⅻ)，其P為適合的保護(hù)基團(tuán)如[2-(三甲基)乙氧基]甲基(SEM)或烷基取代基，得到所需的吲哚(Ⅻ)(Synnlett1993,771,Helv.Chim.Acta 1993,76,2356和《有機(jī)化學(xué)雜志》1994,59,4250)。反之，用各種錫試劑在Stille條件下處理鹵代吲哚(ⅩⅣ)得到所需的取代吲哚(ⅩⅤ)，如《雜環(huán)》1988,27,1585和Synth.Comm1992,22,1627中所述。 使用式NRxRx2(下面圖解中的NR1R2)的胺合成中間體化合物的一般方法見下面圖解F。在圖解F中，Rx和Rx2為相同或不同，且代表氫、C1-C6烷基，或Rx和Rx2共同表示具有下式的基團(tuán) 其中J和每個(gè)r如上面式Ⅰ所定義。如圖解F所示，在芳族系統(tǒng)中的X(X為鹵素，優(yōu)選氟)的親核取代是一種常用于用胺和乙醚官能度取代芳族環(huán)的方法。在K2CO3存在下、在極性非質(zhì)子傳遞溶劑例如《醫(yī)藥化學(xué)雜志》1993，36,2716中所述的DMSO中用胺對(duì)4-和5-氟-2-硝基甲苯兩者充分活化以進(jìn)行取代。Leimgruber-Batcho兩步法是一種用于從適當(dāng)?shù)泥徬趸妆綐?gòu)建吲哚環(huán)系統(tǒng)的一般方法。該反應(yīng)包括鄰硝基甲苯與N,N-二甲基甲酰胺二甲基乙縮醛的縮合、然后在適合的條件(如氫通過鈀催化劑或Zn/HOAc)下的還原環(huán)化作用，如Sundberg,R.J.《吲哚》第2章，Academic出版公司，San Diego,CA,1996中所述。該方法的代表性說明也可在《有機(jī)合成》1984,63,214中找到。 用于合成其中R為芳族基、雜芳族基或烷基的中間體化合物的一般方法如下面圖解G所示。如前面所述，在芳族系統(tǒng)中的鹵素(優(yōu)選氟)的親核取代是一種常用于用胺和乙醚官能度取代芳族環(huán)的方法。在K2CO3存在下、在極性非質(zhì)子傳遞溶劑例如DMSO中用醇或酚對(duì)4-和5-氟-2-硝基甲苯兩者充分活化以進(jìn)行取代。一種使用KOH和酚的相似系統(tǒng)在《醫(yī)藥化學(xué)雜志》1994,37,1955中有描述?；蛘撸鏢ynth.Comm.1990,20,2855所述，已將固液相轉(zhuǎn)移催化(PTC)法用于制備中間體此類型的醚。通過前面所述的Leimgruber-Batcho法，然后可將適當(dāng)取代的鄰硝基甲苯轉(zhuǎn)化為合適的吲哚。 其中R為C1-C6烷基的中間體烷氧基吲哚化合物的制備如下面圖解H所示。在溫和的條件下、在具有各種適合的烷基鹵化物的極性非質(zhì)子傳遞溶劑如CH3CN中，用堿例如K2CO3或Cs2CO3可使市售得到的硝基酚烷基化。參見Synth.Comm.1995,25,1367。然后，按以上所述可將烷氧基鄰硝基甲苯轉(zhuǎn)化為所需的吲哚。 或者，按照?qǐng)D解Ⅰ所述由吲哚3-乙酸衍生物可按常規(guī)制備本發(fā)明的一些化合物，該化合物例如其中Z為一種鍵、Ar為取代的雜環(huán)如噻唑；或Z為一種酰胺、和Ar為取代的苯基。采用這種方法，羧酸部分被活化并與芳基胺偶聯(lián)。本領(lǐng)域熟練技術(shù)人員公知的活化方法的一些例子包括?；取⒒旌萧团悸?lián)試劑如1,3-二環(huán)己基碳二亞胺(1,3-dicyclohexylcarbodiinide,DCC)的形成。在Bodanszky,M.《肽合成的原理》；Springer-Verlag，紐約，1984中可找到有關(guān)這種方法的評(píng)述。對(duì)于具體例子，其中Z為一種鍵、Ar為取代的苯并噻唑和苯并噁唑者，可以將中間體酰胺或硫代酰胺環(huán)化成芳族環(huán)。這些類型的雜環(huán)形成反應(yīng)的例子在Mylar,B.L.等《醫(yī)藥化學(xué)雜志》1991,34,108中有描述。另外，可將羧酸轉(zhuǎn)化為氯甲基酮或溴甲基酮、并與硫代酰胺或2-氨基硫代酚之類的親核試劑縮合，以產(chǎn)生噻唑或苯并噻嗪衍生物。制備氯或溴甲基酮的方法的實(shí)例在Rotella,D.P.；Tetrahedron Lett.1995,36,5453和Albeck,A.；Persky,R.；Tetrahedron 1994,50,6333中已舉例說明。根據(jù)已給出的合成順序中的反應(yīng)條件，可能需要一種保護(hù)基團(tuán)。大家還知道合成中所使用的步驟的特殊順序是根據(jù)需要制備的特殊實(shí)例來確定的。P可代表H、A-COOH、A-COO-低級(jí)烷基或可在合成的后階段被去除的簡(jiǎn)單保護(hù)基團(tuán)。當(dāng)使用了這樣的保護(hù)基團(tuán)時(shí)，在Z-Ar基團(tuán)被組合后，可在接近合成的末尾時(shí)引入A-CO2R6基團(tuán)。引入Z-Ar基團(tuán)的方法與上述的類似。
如圖解J所示，另一種方法涉及通過取代的炔上的苯胺氮的分子內(nèi)環(huán)化作用而實(shí)現(xiàn)取代吲哚的合成。典型的方法是利用市售可得到的鄰碘苯胺衍生物。如果得不到這些中間體，則采用芳族胺的區(qū)域選擇性鄰位碘化作用以產(chǎn)生所需的中間體(《有機(jī)化學(xué)雜志》1996,61,5804)。例如，在有Pd催化劑和Cu(I)離子源如碘化銅存在下、用三甲基甲硅烷基乙炔處理碘代苯基中間體生成鄰炔基苯胺。參見《雜環(huán)》1996,43,2471和《有機(jī)化學(xué)雜志》1997,62,6507。通過銅介導(dǎo)的環(huán)化作用或炔官能度上的堿誘導(dǎo)的胺環(huán)密合可使鄰炔基苯胺進(jìn)一步加工成所需的吲哚。(《醫(yī)藥化學(xué)雜志》1996,39,892)。對(duì)乙炔衍生物做另一種改變可產(chǎn)生更復(fù)雜精細(xì)的吲哚結(jié)構(gòu)，如《美國(guó)化學(xué)會(huì)雜志》1991,113,6689,TetrahedronLett.1993,24,2823和Tetrahedron Lett.1993,34,6471。 本領(lǐng)域熟練技術(shù)人員都知道可以變換原料和使用另外的步驟以制備本發(fā)明所包括的化合物，如下列實(shí)施例所例證。在一些情況下，或許保護(hù)某些反應(yīng)官能度是達(dá)到上述變換所必需的。一般來說，對(duì)于有機(jī)合成領(lǐng)域的熟練技術(shù)人員來說，需要這些保護(hù)基團(tuán)以及連接和去除這些基團(tuán)所需的條件是顯而易見的。
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本發(fā)明化合物的制備通過下列實(shí)施例可得到進(jìn)一步例證，不應(yīng)將這些實(shí)施例看作是對(duì)本發(fā)明在特殊方法及其中所述化合物的范圍或內(nèi)容方面進(jìn)行限定。實(shí)施例12-甲基-3-(4,5,7-三氟苯并噻唑-2-基)甲基-吲哚-N-乙酸的制備 除了在步驟1中用2-甲基吲哚代替5-氯吲哚外，按與實(shí)施例2類似的方法制備2-甲基-3-(4,5,7-三氟苯并噻唑-2-基)甲基-吲哚-N-乙酸178-180℃；1H NMR(DMSO-d6,300MHz)δ7.75-7.62(m,1H),7.45(d,J=9.0Hz,1H),7.39(d,J=9.0Hz,1H),7.08(t,J=9 Hz,1H),6.99(t,J=9.0Hz,1H),5.00(s,2H),4.60(s,2H),2.38(s,3H)；C19H13F3N2O2S的LRMS calcd390.0；found 391.0(M+1)+,C19H13F3N2O2S的Ahal.CalcdC,58.46；H,3.36；N,7.18；S,8.21；FoundC,58.47；H,3.29,N,7.12,S,8.18。
5-氯-3-(4,5,7-三氟苯并噻唑-2-基)甲基-吲哚-N-乙酸除了在步驟5中用5-氯吲哚-3-乙腈代替3-引哚基乙腈外，按與實(shí)施例3(步驟1-7)類似的方法制備5-氯-3-(4,5,7-三氟苯并噻唑-2-基)甲基-吲哚-N-乙酸mp 188-189℃；1H NMR(DMSO-d6,300MHz)7.73-7.68(m,1H),7.63(d,J=1.8Hz,1H),7.51(s,1H),7.45(d,J=9.0Hz,1H),7.14(dd,J1=9.0,J2=2.4Hz,1H),5.04(s,2H),4.65(s,2H)；C18H10F3N2O2SCl的LRMScalcd410.0；found 411.0(M+1)+；C18H10F3N2O2SCl的Anal.CalcdC,52.63；H,2.45；N,6.82；S,7.81；FoundC,52.56；H,2.40,N,6.71,S,7.72。
實(shí)施例33-(4,5,7-三氟苯并噻唑-2-基)甲基-吲哚-N-乙酸的制備2,3,5,6-四氟N-乙酰苯胺 用乙酸酐(120mL,1.27mol)處理2,3,5,6-四氟苯胺(200g,1.21mol)的無水吡啶(103mL,1.27mol)溶液并加熱至120℃共2小時(shí)。冷卻至室溫后，將溶液注入冷水(500mL)中。將過濾所得到的沉淀物，溶解在乙酸乙酯中，經(jīng)MgSO4干燥、過濾并濃縮。用庚烷(200mL)沖洗該固體物并干燥，得到白色固體結(jié)晶2,3,5,6-四氟N-乙酰苯胺(206g,82％)mp136-137℃；Rf0.48(50％乙酸乙酯的庚烷溶液)；1H NMR(DMSO-d6,300MHz)δ10.10(s,1H),7.87-7.74(m,1H),2.09(s,3H),C8H5F4NO的Anal.CalcdC,46.39；H,2.43；N,6.67；FoundC,46.35；H,2.39；N,6.68。
2,3,5,6-四氟硫代N-乙酰苯胺將五硫化二磷(198g,0.45mol)加入5,000mL的干火焰(flame-dried)4頸圓底燒瓶中，并用無水苯(3,000mL,0.34M)稀釋。將2,3,5,6-四氟N-乙酰苯胺(185g,0.89mol)一次加入，再將淺黃色懸浮液加熱至柔和回流3小時(shí)。將該溶液冷卻至0℃并過濾。用乙醚(2×250mL)沖洗不溶物再用10％鹽水(750mL,500mL)提取該混合濾液。將含水層冷卻至0℃后，用濃鹽酸(pH2-3)對(duì)它進(jìn)行仔細(xì)酸化。通過過濾收集沉淀產(chǎn)物、并用水(500mL)沖洗。將桔黃色物質(zhì)溶解在乙酸乙酯(1,000mL)中，經(jīng)MgSO4和活性炭(3g)干燥，通過短硅板(50g)過濾，再濃縮。用庚烷(500mL)研制所得到的固體并過濾，得到2,3,5,6-四氟硫代N-乙酰苯胺(174.9g,88％)mp103-104℃；Rf0.67(50％乙酸乙酯的庚烷溶液)；1H NMR(DMSO-d6,300MHz)δ11.20(s,1H),8.00-7.88(m,1H),2.66(s,3H),C8H5F4NS的Anal.CalcdC,43.05；H,2.26；N,6.28,FoundC,43.10；H,2.23；N,6.19。
4,5,7-三氟-2-甲基苯并噻唑?qū)浠c(15.9g,0.66mol)加入5,000mL裝有頂部攪拌器的干火焰圓底燒瓶中，并用無水甲苯(3,000mL,0.2M)稀釋。將懸浮液冷卻至0℃，并一次加入2,3,5,6-四氟N-乙酰苯胺(134g,0.60mol)進(jìn)行處理。將該溶液加溫1小時(shí)以上至室溫，然后加熱至柔和回流。30分鐘后，仔細(xì)加入二甲基甲酰胺(400mL)，將混合物再攪拌2小時(shí)。將該溶液冷卻至0℃并加入冰水(2,000mL)。用乙酸乙酯(1,500mL)提取該溶液再用飽和鹽水(1,000mL)沖洗。將有機(jī)層濃縮至干、用庚烷稀釋、再用水(300mL)和飽和鹽水(1,000mL)連續(xù)沖洗。將有機(jī)層經(jīng)MgSO4干燥、過濾、再濃縮，得到淺棕色固體4,5,7-三氟-2-甲基苯并噻唑(116.8g,96％)mp91-92℃；Rf0.56(30％乙酸乙酯的庚烷溶液)；1H NMR(DMSO-d6,300MHz)δ7.76-7.67(m,1H),2.82(s,3H),C8H4F3NS的Anal.CalcdC,47.29；H,1.98；N,6.82；S,15.78.FoundC,47.56；H,2.07；N,6.82；S,15.59。
2-氨基-3,4,6-三氟噻吩氫氯化物用氮?dú)饬魇挂叶?310mL,0.4M)和30％鹽水(310mL,0.4M)中的4,5,7-三氟-2-甲基苯并噻唑(25.0g,123mmol)溶液脫氣、然后加熱3小時(shí)至柔和回流(125℃)。將該溶液冷卻至0℃并用濃鹽酸(約200mL)酸化為pH3-4。用乙醚(750mL)提取該溶液、再用水(200mL)沖洗。將有機(jī)層經(jīng)Na2SO4干燥、過濾,再用2,2-二-叔-丁基-4-甲基酚(0.135g,0.5mol％)處理。濃縮至干后，將粗制品溶解在無水甲醇(200mL)中、再用在1,4-二噁烷(37mL,4N,148mmol)中的HCl溶液處理。濃縮所得到的混合物至干、用異丙醚(100mL)研制并過濾，得到未進(jìn)一步純化的淺棕色固體2-氨基-3,4,6-三氟噻吩氫氯化物(19.3g,73％)mp121-124℃；Rf0.43(30％乙酸乙酯的庚烷溶液)；C6H5ClF3NS的Anal.CalcdC,33.42；H,2.34；N,6.50；FoundC,33.45；H,2.27,N,6.48；S,14.96。
3-氰甲基-吲哚-N-乙酸、乙酯；在氮?dú)庵校脷浠c(95％,4.2g,168mmol)處理干燥乙腈(530mL,0.3M)中的3-吲哚基-乙腈(25.0g,160mmol)溶液、并攪拌30分鐘。逐滴加入溴代乙酸乙酯(21.3mL,192mmol)10分鐘以上，在室溫下攪拌該溶液16小時(shí)。減壓濃縮后，將所得到的殘余物溶解在乙酸乙酯中、并用飽和鹽水沖洗。將有機(jī)提取物經(jīng)MgSO4干燥、過濾、再濃縮。將粗制品從庚烷和乙酸乙酯中再結(jié)晶，得到白色固體結(jié)晶的靶子化合物(19g,49％)mp98-99℃；Rf0.29(30％乙酸乙酯的庚烷溶液)；1H NMR(DMSO-d6,300MHz)δ7.59(dd,J1=7.8Hz,J2=0.6Hz,1H),7.40(dd,J1=8.1Hz,J2=0.6Hz,1H),7.36(s,1H),7.18(bt,J=7.2Hz,1H),7.10(bt,J=7.2Hz,1H),5.12(s,2H),4.14(q,J=7.2Hz,2H),4.06,(s,2H),1.20(t,J=7.2Hz,3H)；C14H14N2O2的LRMS calcd242.3；found243.0(M+1)+,C14H14N2O2的Anal.CalcdC,69.49；H,5.82；N,11.56,Found C,69.39；H,5.89；N,11.59。
3-(4,5,7-三氟苯并噻唑-2-基)甲基-吲哚-N-乙酸、乙酯在氮?dú)庵?，?-氨基-3,4,6-三氟噻吩氫氯化物(12.7g,59.0mmol)處理無水乙醇(90mL,0.5M)中的3-乙腈-吲哚-N-乙酸、乙酯(11.0g,45.4mmol)溶液、并加熱16小時(shí)至柔和回流。冷卻至室溫后，將溶液減壓濃縮、用乙酸乙酯稀釋、再用2N HCl和飽和鹽水沖洗。將有機(jī)層經(jīng)MgSO4干燥、過濾、再濃縮。通過MPLC純化(10-50％乙酸乙酯的庚烷溶液，23mL/分鐘，150分鐘)得到白色固體結(jié)晶3-(4,5,7-三氟苯并噻唑-2-基)甲基-吲哚-N-乙酸、乙酯(6.0g,36％)mp110-111℃；Rf0.41(30％乙酸乙酯的庚烷溶液)；1H NMR(DMSO-d6,300MHz)δ7.74-7.66(m,1H),7.54、d,J=7.8Hz,1H),7.46(s,1H),7.40(d,J=8.1Hz,1H),7.15(brt,J=6.9Hz,1H),7.04(brt,J=7.8Hz,1H),5.14(s,2H),4.66(s,2H),4.14(q,J=7.2Hz,3H)；C20H15F3N2O2S的LRMS calcd404.4；found 405.0(M+1)+,C20H15F3N2O2S的Ahal.CalcdC,59.40；H,3.74；N,6.93；FoundC,59.52；H,3.721；N,6.92；S,8.04。
3-(4,5,7-三氟苯并噻唑-2-基)甲基-吲哚-N-乙酸將3-(4,5,7-三氟苯并噻唑-2-基)甲基-吲哚-N-乙酸、乙酯(5.91g,14.6mmol)的1,2-二甲氧乙烷(73mL,0.2M)溶液冷卻至0℃、逐滴加入含水NaOH(1.25N,58mL,73.1mmol)處理15分鐘以上。加完后，再攪拌該溶液30分鐘，用2N HCl酸化至pH為3，再減壓濃縮。將殘余物溶解在乙酸乙酯(200mL)中、再用飽和鹽水(30mL)沖洗。將有機(jī)提取物經(jīng)Na2SO4干燥、過濾并濃縮。在庚烷中攪拌所得到的物質(zhì)、過濾并干燥，得到淺黃色固體3-(4,5,7-三氟苯并噻唑-2-基)甲基-吲哚-N-乙酸(5.38g,98％)mp177-178℃；Rf0.44(20％甲醇的二氯甲烷溶液)；1H NMR(DMSO-d6,300MHz)δ7.74-7.65(m,1H),7.53(d,J=7.5Hz,1H),7.46(s,1H),7.40(d,J=8.1Hz,1H),7.15(bt,J=6.9Hz,1H),7.03(bt,J=7.2Hz,1H),5.03(s,2H),4.65(s,2H)；C18H11F3N2O2S的LRMScalcd376.4；found 375.0(M-1)-,C18H11F3N2O2S的Anal.CalcdC,57.44；H,2.95；N,7.44；S,8.52.Found C,57.58；H,2.99；N,7.38；S,8.51。
實(shí)施例57-甲基-3-(4,5,7-三氟苯并噻唑-2-基)甲基-吲哚-N-乙酸的制備除了在步驟1中用7-甲基吲哚代替5-氯吲哚外,按與實(shí)施例2類似的方法制備7-甲基-3-(4,5,7-三氟苯并噻唑-2-基)甲基-吲哚-N-乙酸mp216-218℃；1H NMR(DMSO-d6,300MHz)δ7.73-7.63(m,1H),6.92-6.88(m,2H),5.17(s,2H),4.60(s,2H),2.55(s,3H)；C19H13F3N2O2S的LRMScalcd390.0；found 391.0(M+1)+,C19H13F3N2O2S的Anal.CalcdC,58.46；H,3.36；N,7.18；S,8.21,FoundC,58.37；H,3.37,N,7.11,S,8.13。
實(shí)施例66-氯-3-(4,5,7-三氟苯并噻唑-2-基)甲基-吲哚-N-乙酸的制備除了在步驟1中用6-氯吲哚代替5-氯吲哚外，按與實(shí)施例2類似的方法制備6-氯-3-(4,5,7-三氟苯并噻唑-2-基)甲基-吲哚-N-乙酸mp194-195℃；1H NMR(DMSO-d6,300MHz)δ7.73-7.63(m,1H),7.50(d,J=8.4Hz,1H),7.46-7.42(m,2H),7.00(dd,J1=8.4Hz,J2=2.1Hz,1H),4.76(s,2H),4.62(s,2H)；C18H10F3N2O2SCl的LRMS calcd410.0；found 411.0(M+1)+,C18H10F3N2O2SCl的Anal.CalcdC,52.63；H,2.45；N,6.82；S,7.81,FoundC,52.50；H,2.44；N,6.74；S,7.69。
實(shí)施例75-芐氧基-3-(4-5,7-三氟苯并噻唑-2-基)甲基-引哚-N-乙酸的制備 除了在步驟1中用5-芐氧基吲哚代替5-氯吲哚外，按與實(shí)施例2類似的方法制備5-芐氧基-3-(4,5,7-三氟苯并噻唑-2-基)甲基-吲哚-N-乙酸mp165-168℃；1H NMR(DMSO-d6,300MHz)δ7.73-7.65(m,1H),7.40-7.30(m,3H),7.28-7.10(m,4H),7.10(d,J=2.4Hz,1H),6.87-6.80(m,1H),5.05(s,2H),4.95(s,2H),4.57(s,2H)；C25H17F3N2O2SCl的LRMS calcd482.0；found 483.0(M+1)+。
實(shí)施例86-氟-3-(4,5,7-三氟苯并噻唑-2-基)甲基-吲哚-N-乙酸的制備除了在步驟1中用6-氟吲哚代替5-氯吲哚外，按與實(shí)施例2類似的方法制備6-氟-3-(4,5,7-三氟苯并噻唑-2-基)甲基-吲哚-N-乙酸mp200-203℃；1H NMR(DMSO-d6,300MHz)δ7.73-7.65(m,1H),7.53(dd,J1=8.4Hz,J2=3.3Hz,1H),7.44(s,1H),7.34(dd,J1=10.5Hz,J2=2.4Hz,1H),6.93-6.68(m,1H),5.11(s,2H),4.64(s,2H)；C18H10F4N2O2S的LRMS calcd394.0；found 395(M+1)。
實(shí)施例95-氟-3-(4,5,7-三氟苯并噻唑-2-基)甲基-吲哚-N-乙酸的制備 除了在步驟1中用5-氟吲哚代替5-氯吲哚外，按與實(shí)施例2類似的方法制備5-氟-3-(4,5,7-三氟苯并噻唑-2-基)甲基-吲哚-N-乙酸mp193-195℃；1H NMR(DMSO-d6,300MHz)δ7.65(m,1H),7.51(s,1H),7.42(br dd,J1=9.0Hz,J2=4.8Hz,1H),7.34(br dd,J1=9.9Hz,J2=2.4Hz,1H),7.02-6.96(m,1H),5.03(s,2H),4.64(s,2H)；C18H10F4N2O2S的LRMS calcd394.0；found 395(M+1)。
實(shí)施例106-甲基-3-(4,5,7-三氟苯并噻唑-2-基)甲基-吲哚-N-乙酸的制備除了在步驟1中用6-甲基吲哚代替5-氯吲哚外，按與實(shí)施例2類似的方法制備6-甲基-3-(4,5,7-三氟苯并噻唑-2-基)甲基-吲哚-N-乙酸mp211-213℃；Rf0.50(10％甲醇的二氯甲烷溶液)；1H NMR(DMSO-d6,300MHz)δ7.22-7.63(m,1H),7.37(d,J=7.1Hz,1H),7.35(s,1H),7.18(s,1H),6.85(d,J=8.4Hz,1H),5.08(s,2H),4.60(s,2H),2.37(s,3H)。
實(shí)施例113-(5-三氟甲基苯并噻唑-2-基)甲基-吲哚-N-乙酸的制備除了在步驟6中用2-氨基-4-(三氟甲基)-苯硫醇?xì)渎然锎?-氨基-3,4,6-三氟噻吩氫氯化物外,按與實(shí)施例3(步驟5-7)類似的方法制備3-(5-三氟甲基苯并噻唑-2-基)甲基-吲哚-N-乙酸mp233-234℃；1HNMR(DMSO-d6,300MHz)δ8.29(s,1H),8.19(br d,J=8.1Hz,1H),7.68(br d,J=9.0Hz,1H),7.49(br d,J=6.9Hz,1H),7.41(s,1H),7.38(br d,J=8.4Hz,1H),7.12(br t,J=6.9Hz,1H),7.00(br t,J=6.9Hz,1H),5.01(s,2H),4.60(s,2H)。
實(shí)施例125-甲基-3-(5-三氟甲基苯并噻唑-2-基)甲基-吲哚-N-乙酸的制備除了在步驟1中用5-甲基吲哚代替5-氯吲哚、步驟2(實(shí)施例3，步驟6)中用2-氨基-4-(三氟甲基)-苯硫醇?xì)渎然锎?-氨基-3,4,6-三氟噻吩氫氯化物外,按與實(shí)施例2類似的方法制備5-甲基-3-(5-三氟甲基苯并噻唑-2-基)甲基-吲哚-N-乙酸mp248-249℃；1H NMR(DMSO-d6,300MHz)δ8.27(s,1H),8.20(d,J=8.4Hz,1H),7.68(d,J=8.4Hz,1H),7.35(s,1H),7.27(s,1H),7.25(d,J=8.1Hz,1H),6.95(d,J=8.1Hz,1H),4.96(s,2H),4.57(s,2H),2.31(s,3H)；C20H15F3N2O2S的LRMS calcd；found 405(M+H)。
實(shí)施例133-(3-硝基苯基)甲基-吲哚-N-乙酸的制備 吲哚-N-乙酸、乙酯的制備在氮?dú)庵?，用氫化鈉(95％,3.69g,153mmol)處理干燥乙腈(300mL,0.4M)中的吲哚(15.0g,128mmol)溶液、并攪拌30分鐘。逐滴加入溴代乙酸乙酯(17.0mL,153mmol)10分鐘以上，在室溫下攪拌該溶液16小時(shí)。減壓濃縮后，將所得到的殘余物溶解在乙酸乙酯中、并用飽和鹽水沖洗。將有機(jī)提取物經(jīng)MgSO4干燥、過濾、再濃縮。將粗制品經(jīng)閃蒸柱色譜法(50％乙酸乙酯的庚烷溶液)純化Rf0.25(40％乙酸乙酯的庚烷溶液)；1H NMR(DMSO-d6,300MHz)δ7.53(d,J=6.3Hz,1H),7.38-7.31(m,2H),7.11(br t,J=7.2Hz,1H),7.02(br t,J=7.2Hz,1H),6.45-6.43(m,1H),5.10(s,2H),4.12(q,J=7.2Hz,2H),1.19(t,J=7.2Hz,3H)。
3-(3-硝基苯基)甲基-吲哚-N-乙酸、乙酯的制備在室溫下,將吲哚-N-乙酸、乙酯(0.500g,2.50mmol)溶解在1,4-二噁烷(5mL)中、并攪拌。在該溶液中加入Ag2CO3/硅藻土(重量50％,0.500g,0.9mmol)。將混合物升溫至90℃并保持一整夜。在反應(yīng)混合物中加入水，然后用EtOAc(2X)提取。加入有機(jī)物，并用飽和鹽水溶液沖洗、經(jīng)MgSO4干燥、過濾并真空濃縮。通過SiO2閃蒸色譜法純化殘余物(3∶2，庚烷∶EtOAc)，得到180mg(22％)淺黃色油。1H NMR(DMSO-d6,300MHz)δ8.10(s,1H),8.02(d,J=8.1Hz,1H),7.75(d,J=7.2Hz,1H),7.59-7.57(m,1H),7.46-7.39(m,1H),7.33(d,J=8.1Hz,1H),7.20(s,1H),7.1 3-6.89(m,2H),5.06(s,2H),4.19(s,2H),4.13(q,J=7.2Hz,2H),1.18(t,J=7.2Hz,3H)。
3-(3-硝基苯基)甲基-吲哚-N-乙酸的制備在室溫下將3-(3-硝基苯基)甲基-吲哚-N-乙酸、乙酯(0.175g,0.5mmol)溶解在THF∶EtOH(1∶4,5mL)中并攪拌。冷卻該混合物至0℃并用1NNaOH(1.55mL,1.6mmol)處理。在此溫度下攪拌該混合物2小時(shí)，加入1NHCl、再用EtOAc(2X)提取此混合物。加入有機(jī)物，并用飽和鹽水溶液沖洗、經(jīng)MgSO4干燥、過濾并真空濃縮。用庚烷研制殘余物、并進(jìn)行帶有幾種庚烷沖洗的真空過濾，得到所需的110mg(69％)米色粉末化合物。mp163-165℃；1H NMR(DMSO-d6,300MHz)δ8.11(s,1H),8.03(d,J=8.1Hz,1H),7.75(d,J=8.1Hz,1H),7.53(t,J=8.1Hz,1H),7.45(d,J=8.1Hz,1H),7.33(d,J=8.4Hz,1H),7.20(s,1H),7.11(t,J=7.2Hz,1H),6.97(t,J=7.2Hz,1H),4.96(s,2H),4.18(s,2H)；C17H14N2O4S的LRMScalcd310.0；found 311(M+1)+。
實(shí)施例142-苯基-3-(4,5,7-三氟苯并噻唑-2-基)甲基-吲哚-N-乙酸的制備 除了在步驟1中用2-苯基吲哚代替5-氯吲哚外,按與實(shí)施例2類似的方法制備2-苯基-3-(4,5,7-三氟苯并噻唑-2-基)甲基-吲哚-N-乙酸mp238-239℃；Rf0.60(10％乙醇的氯仿溶液)；1H NMR(DMSO-d6,300MHz)δ7.60-7.70(m,1H),7.39-7.58(m,7H),7.20(t,J=9Hz,1H),7.07(t,J=9Hz,1H),4.80(s,2H),4.45(s,2H)；C24H15F3N2O2S的LRMS calcd452.0；found 453.0(M+1)+,C24H15F3N2O2S的Anal.CalcdC,63.71；H,3.34；N,6.19；S,7.09,FoundC,63.46；H,3.32；N,6.11；S,6.96。
實(shí)施例155-苯基-3-(4,5,7-三氟苯并噻唑-2-基)甲基-吲哚-N-乙酸的制備3-氰甲基-5-苯基-吲哚-N-乙酸、乙酯在氮?dú)庵杏谑覝叵聦?-溴-3-氰甲基-吲哚-N-乙酸、乙酯(1.0g,3.1mmol)和苯基硼酸(0.418g,3.4mmol)溶解在無水DEM中、并用Pd(OAc)2(2.1mg,0.0093mmol)和PPh3(7.4mg,0.028mmol)處理。將該混合物加熱至回流、通過注射管加入2M Na2CO3(3.11mL,6.2mmol)。12小時(shí)后，將混合物冷卻至室溫并加水(50mL)。用EtOAc(2X,100mL)提取所得到的混合物、加入有機(jī)物、再用飽和鹽水溶液沖洗、經(jīng)MgSO4干燥、過濾并真空濃縮。通過SiO2閃蒸色譜法(庚烷-1∶1庚烷/EtOAc)純化殘余物、得到所需的白色固體(445mg,45％)物質(zhì)；1H NMR(DMSO-d6,300MHz)δ7.64-7.74(m,4H),7.39-7.44(m,4H),7.29-7.34(m,1H),5.20(s,2H),4.15(q,J=7.2Hz,2H),4.08(s,2H),1.20(t,J=7.2Hz,3H)。
5-苯基-3-(4,5,7-三氟苯并噻唑-2-基)甲基-吲哚-N-乙酸的制備除了在步驟1中用5-苯基吲哚代替5-氯吲哚外,按與實(shí)施例2類似的方法制備5-苯基-3-(4,5,7-三氟苯并噻唑-2-基)甲基-吲哚-N-乙酸mp156-159℃；Rf0.55(10％乙醇的氯仿溶液)；1H NMR(DMSO-d6,300MHz)δ7.66-7.69(m,4H),7.57-7.60(m,1H),7.39-7.47(m,3H),7.29-7.35(m,2H),5.06(s,2H),4.66(s,2H)；C24H15F3N2O2S的LRMS calcd452.0；found453.0(M+1)+,C24H15F3N2O2S的Anal.CalcdC,63.71；H,3.34；N,6.19；S,7.09,FoundC,63.54；H,3.32；N,6.13；S,7.01。
實(shí)施例166-苯基-3-(4,5,7-三氟苯并噻唑-2-基)甲基-吲哚-N-乙酸的制備步驟16-苯基吲哚用Pd[P(Ph3)]4(10％mol)處理在氮?dú)庵械?-溴代吲哚(2.0g，10.20mmol)的無水甲苯(20mL)溶液。攪拌該混合物30分鐘后，加入無水EtOH(10mL)中的苯基硼酸(1.87g,15.30mmol)、然后加入飽和NaHCO3(6mL)。將此雙相混合物加熱至回流24小時(shí)。冷卻至室溫后，將混合物加入飽和鹽水溶液中并用EtOAc(2X)提取。將有機(jī)層經(jīng)MgSO4干燥、過濾并真空濃縮。通過閃蒸柱色譜法(1∶1 CH2Cl2/庚烷)純化殘余物、得到所需的白色粉末(900mg,45％)物質(zhì)1H NMR(DMSO-d6,300MHz)δ11.15(br s,1H),7.58-7.66(m,4H),7.41-7.47(m,2H),7.36(m,1H),7.26-7.31(m,2H),6.42(m,1H)。
6-苯基-3-(4,5,7-三氟苯并噻唑-2-基)甲基-吲哚-N-乙酸的制備除了在步驟1中用6-苯基吲哚代替5-氯吲哚外，按與實(shí)施例2類似的方法制備6-苯基-3-(4,5,7-三氟苯并噻唑-2-基)甲基-吲哚-N-乙酸mp156-159℃；Rf0.50(10％甲醇的氯仿溶液)；1H NMR(DMSO-d6,300MHz)δ7.65-7.75(m,4H),7.57-7.62(m,1H),7.41-7.50(m,3H),7.26-7.38(m,2H),5.12(s,2H),4.68(s,2H)；C24H15F3N2O2S的LRMS calcd452.0；found453.0(M+1)+,C24H15F3N2O2S的Anal.CalcdC,63.71；H,3.34；N,6.19；S,7.09,FoundC,63.46；H,3.33；N,6.10；S,6.96。
實(shí)施例175-嗎啉代-3-(4,5,7-三氟苯并噻唑-2-基)甲基-吲哚-N-乙酸的制備 5-嗎啉代-2-硝基甲苯在室溫下將5-氟-2-硝基甲苯(5.11g,32.9mmol)、嗎啉(4.31mL,49.4mmol)和K2CO3(6.83g,49.4mmol)的混合物在無水DMSO(80mL)中稀釋、并攪拌。將該混合物加熱至80℃24小時(shí)。冷卻至室溫后，加入水并用EtOAc(3X,50mL)提取所得到的混合物。用飽和鹽水溶液(100mL)沖洗有機(jī)層、經(jīng)MgSO4干燥、過濾并真空濃縮。在庚烷(200mL)中研制剩余的固體再過濾、得到所需的黃色粉末物(7.10g,97％)；Rf0.40(75％庚烷/25％乙酸乙酯)。1H NMR(DMSO-d6,300MHz)δ7.96(d,J=9.9Hz,1H),8.85-8.88(m,2H),3.70(t,J=5.0Hz,4H),3.35(t,J=5.0Hz,4H),2.53(s,3H)。
5-嗎啉代吲哚的制備在氮?dú)庵?，用二甲基甲酰胺二甲基縮醛(4.81mL,36.2mmol)和吡咯烷(2.62mL,31.5mL)處理5-嗎啉基-2-硝基甲苯(7.0g,31.5mmol)的DMF(100mL)溶液。將該混合物加熱至100℃并保持12小時(shí)。冷卻后，真空濃縮該混合物得到所需的磚紅色固體中間體。
將中間體烯胺溶解在EtOAc(200mL)中、并加入預(yù)先裝有10％Pd/C(600mg)的EtOAc(40mL)溶液的帕爾瓶中。將混合物在帕爾搖動(dòng)器上以55psi氫化2.5小時(shí)。通過帶有幾種用EtOAc沖洗的硅藻土塞過濾催化劑，真空濃縮剩余的濾液。通過SiO2閃蒸色譜法(1∶1庚烷/EtOAc)純化殘余物，得到2.0g(超出2步驟31％)所需的乳色粉末吲哚Rf0.30(10％甲烷的氯仿溶液)；1H NMR(DMSO-d6,300MHz)δ10.77(br s,1H),7.24(s,1H),7.18-7.20(m,1H),6.97(d,J=1.8Hz,1H),6.81(dd,J1=8.7Hz,J2=2.1Hz,1H),6.25(dd,J1=3.0Hz,J2=1.8Hz,1H),3.7(t,J=4.50Hz,4H),2.96(t,J=4.50Hz,4H)。
5-嗎啉代-3-(4,5,7-三氟苯并噻唑-2-基)甲基-吲哚-N-乙酸的制備除了用5-嗎啉代吲哚代替5-氯吲哚外，按與實(shí)施例2類似的方法制備5-嗎啉代-3-(4,5,7-三氟苯并噻唑-2-基)甲基-吲哚-N-乙酸1H NMR(DMSO-d6,300MHz)δ7.64-7.72(m,1H),7.34(s,1H),7.26(d,J=9.0Hz,1H),7.06(d,J=2.4Hz,1H),6.91(dd,J1=9.0Hz,J2=2.4Hz,1H),4.95(s,2H),4.60(s,2H),3.70-3.73(m,4H),2.97-3.00(m,4H)；LRMS calcdC22H18F3N3O3S461.0；found 462(M+1)+。Anal.CalcdC22H18F3N3O3S1H2OC,55.11；H,4.20；N,8.76；S,6.69,FoundC,55.11；H,4.05；N,8.57；S,6.50。
實(shí)施例186-嗎啉代-3-(4,5,7-三氟苯并噻唑-2-基)甲基-吲哚-N-乙酸的制備4-嗎啉代-2-硝基甲苯的制備在室溫下將4-氟-2-硝基甲苯(15.34g,98.9mmol)、嗎啉(12.94mL,49.4mmol)和K2CO3(6.83g,148.3mmol)的混合物在無水DMSO(250mL)中稀釋、并攪拌。將該混合物加熱至120℃24小時(shí)。冷卻至室溫后，加入水并用EtOAc(3X,75mL)提取所得到的混合物。用飽和鹽水溶液(100mL)沖洗有機(jī)層、經(jīng)MgSO4干燥、過濾并真空濃縮。在庚烷(200mL)中研制剩余的固體再過濾、得到所需的黃色粉末物(8.00g,36.4％)Rf0.40(25％乙酸乙酯的庚烷溶液)，1H NMR(DMSO-d6,300MHz)δ7.40(d,J=2.7Hz,1H),7.30(d,J=8.7Hz,1H),7.20(dd,J1=8.7Hz,J2=2.7Hz,1H),3.70(t,J=4.8Hz,4H),3.35(t,J=4.8Hz,4H),2.36(s,3H)。
6-嗎啉代吲哚的制備在氮?dú)庵校枚谆柞０范谆s醛(4.92mL,37.1mmol)和吡咯烷(2.67mL,31.9mL)處理4-嗎啉基-2-硝基甲苯(7.1g,31.5mmol)的DMF(100mL)溶液。將該混合物加熱至100℃并保持12小時(shí)。冷卻后，真空濃縮該混合物得到所需的磚紅色固體中間體。將粗制中間體溶解在冰HOAc(250mL)中并加溫至85℃。在溶液中分批加入Zn(18.17g,0.278mol)30分鐘以上。將混合物加熱4小時(shí)。冷卻至室溫后，用飽和NaHCO3中和該混合物，并用Et2O(3X,300mL)提取。用飽和的鹽水沖洗結(jié)合的有機(jī)物、經(jīng)MgSO4干燥、過濾并真空濃縮。通過SiO2閃光色譜法(庚烷-2∶1庚烷/EtOAc)純化殘余物，得到所需的乳白色結(jié)晶粉末物(1.0g，超出2步驟11％)Rf0.50(2∶1庚烷/EtOAc)；1H NMR(DMSO)-d6,300MHz)δ10.73(br s,1H),7.35(d,J=8.4Hz,1H),7.11(d,J=2.4Hz,1H),6.80(s,1H),6.73(dd,J1=8.4Hz,J2=2.4Hz,1H),6.25(d,J=2.4Hz,1H),3.72(t,J=4.8Hz,4H),3.02(t,J=4.8Hz,1H)。
6-嗎啉代-3-(4,5,7-三氟苯并噻唑-2-基)甲基-吲哚-N-乙酸的制備除了在步驟1中用6-嗎啉代吲哚代替5-氯吲哚外，按與實(shí)施例2類似的方法制備6-嗎啉代-3-(4,5,7-三氟苯并噻唑-2-基)甲基-吲哚-N-乙酸mp178-180℃；1H NMR(DMSO-d6,300MHz)δ7.66-7.72(m,1H),7.37(d,J=8.4Hz,1H),7.29(s,1H),7.06(d,J=2.4Hz,1H),6.84(d,J=8.4Hz,1H),4.96(s,2H),4.58(s,2H),3.37-3.75(m,4H),3.09-3.13(m,4H)；LRMS calcdC22H18F3N3O3S461.0；found 462(M+1)+,Anal.CalcdC22H18F3N3O3SCH2C120.50H2OC,49.74；H,3.72；N,7.57；S,5.77,Found C,49.73；H,3.36；N,7.69；S,5.58。
實(shí)施例195-苯氧基-3-(4,5,7-三氟苯并噻唑-2-基)甲基-吲哚-N-乙酸的制備
5-苯氧基-2-硝基甲苯用K2CO3(17.88g,0.129mol)處理苯酚(12.16g,0.129mol)的無水DMSO溶液并在室溫下攪拌15分鐘。通過注射管在該溶液中加入5-氟-2-硝基甲苯(13.38g,0.086mol)。將該混合物加熱至80℃12小時(shí)。冷卻至室溫后，將混合物注入水(100mL)中。用EtOAc(2X,100mL)提取后，加入有機(jī)物并用飽和鹽水溶液沖洗、經(jīng)MgSO4干燥、過濾并真空濃縮。通過閃蒸柱色譜法(庚烷-8∶1庚烷/EtOAc)純化殘余物，得到所需的黃色結(jié)晶固體物(12.50g,63％)Rf0.60(85％庚烷/15％EtOAc)；1H NMR(DMSO-d6,300MHz)δ8.05(d,J=9.0Hz,1H),7.44-7.47(m,2H),7.23-7.29(m,1H),7.12-7.16(m,2H),7.04(d,J=2.7Hz,1H),6.90(dd,J1=9.0Hz,J2=2.7Hz,1H),2.51(s,3H)。
5-苯氧基吲哚的制備用N,N-二甲基甲酰胺二甲基二縮醛(6.73mL,0.0508mol)和吡咯烷(3.67mL,0.0438mol)處理5-苯氧基-2-硝基甲苯(10.03g,0.0428mol)的無水DMF(100mL)溶液、并加熱至110℃保持2.5小時(shí)。冷卻至室溫后，用EtOAc(500mL)稀釋該混合物并用水(500mL)沖洗。將有機(jī)物經(jīng)MgSO4干燥、過濾并真空濃縮。將粗制中間體溶解在冰HOAc(250mL)中并加溫至85℃。在溶液中分批加入Zn(24.62g,0.377mol)30分鐘以上。將混合物加熱4小時(shí)。冷卻至室溫后，用飽和NaHCO3中和該混合物，并用Et2O(3X,300mL)提取。用飽和的鹽水沖洗結(jié)合的有機(jī)物、經(jīng)MgSO4干燥、過濾并真空濃縮。通過SiO2閃蒸色譜法(庚烷-2∶1庚烷/EtOAc)純化殘余物，得到所需的白色結(jié)晶粉末物(3.1g，超出2步驟34％)Rf0.50(2∶1庚烷/EtOAc)；1HNMR(DMSO-d6,300MHz)δ11.12(br s,1H),7.48(s,1H),7.30-7.38(m,1H),7.25-7.29(m,2H),7.17(d,J=2.7Hz,1H),6.89-7.02(m,1H),6.86-6.88(m,2H),6.80(dd,J1=8.7Hz,J2=2.4Hz,1H),6.37(m,1H)。
5-苯氫基-3-(4,5,7-三氟苯并噻唑-2-基)甲基-吲哚-N-乙酸的制備除了在步驟1中用5-苯氧基吲哚代替5-氯吲哚外,按與實(shí)施例2類似的方法制備5-苯氧基-3-(4,5,7-三氟苯并噻唑-2-基)甲基-吲哚-N-乙酸mp128-130℃；Rf0.45(10％甲醇的氯仿溶液)；1H NMR(DMSO-d6,300MHz)δ7.65-7.70(m,1H),7.47(s,1H),7.42(d,J=8.4Hz,1H),7.21-7.27(m,3H)；6.98(m,1H),6.83-6.90(m,3H),5.02(s,2H),4.60(s,2H)；LRMS calcdC24H15F3N2O3S468.0；found 467.0(M-1)-,Anal.CalcdC24H15F3N2O3SC,55.11；H,4.20；N,8.76；S,6.69,FoundC,55.11；H,4.05；N,8.57；S,6.50。
實(shí)施例207-氟-3-(4.5.7-三氟苯并噻唑-2-基)甲基-吲哚-N-乙酸的制備除了在步驟1中用7-氟吲哚代替5-氯吲哚外,按與實(shí)施例2類似的方法制備7-氟-3-(4、5、7-三氟苯并噻唑-2-基)甲基-吲哚-N-乙酸mp194-196℃；Rf0.60(10％甲醇的氯仿溶液)；1H NMR(DMSO-d6,300MHz)δ7.67-7.73(m,1H),7.46(s,1H),7.35(d,J=7.2 Hz,1H),6.89-6.99(m,2H),5.06(s,2H),4.64(s,2H)；LRMS calcdC18H10F4N2O2S·H2OC,50.23；H,3.28；N,6.51；S,7.45,Found C,50.70；H,2.52；N,6.60；S,7.57.394.0；found395.0(M+1)+,Anal.CalcdC18H10F4N2O2S。
實(shí)施例217-溴-3-(4,5,7-三氟苯并噻唑-2-基)甲基-吲哚-N-乙酸的制備除了在步驟1中用7-溴吲哚代替5-氯吲哚外,按與實(shí)施例2類似的方法制備7-溴-3-(5-三氟苯并噻唑-2-基)甲基-吲哚-N-乙酸mp228-230℃；Rf0.40(10％甲醇的氯仿溶液)；1H NMR(DMSO-d6,300MHz)δ7.65-7.74(m,1H),7.57(d,J=7.8Hz,1H),7.49(s,1H),7.32(d,J=7.8Hz,1H),6.94(t,J=7.8Hz,1H),5.29(s,2H),4.65(s,2H)；LRMS calcdC18H10F3N2O2SBr對(duì)79Br為454.0和對(duì)81Br為456.0)；found 453.0(M-1)和455.0(M-1)-,AnalCalcdC18H10F3N2O2SBrC,47.49；H,2.21；N,6.15；S,7.04,FoundC,47.65；H,2.27；N,6.15；S,6.98。
實(shí)施例227-氯-3-(4,5,7-三氟苯并噻唑-2-基)甲基-吲哚-N-乙酸的制備除了在步驟1中用7-氯吲哚代替5-氯吲哚外，按與實(shí)施例2類似的方法制備7-氯-3-(4、5、7-三氟苯并噻唑-2-基)甲基-吲哚-N-乙酸mp228-230℃；Rf0.38(10％甲醇的氯仿溶液)；1H NMR(DMSO-d6,300MHz)δ7.62-7.73(m,1H),7.52(d,J=7.5Hz,1H),7.49(s,1H),7.15(d,J=7.5Hz,1H),7.00(t,J=7.5Hz,1H),5.25(s,2H),4.65(s,2H)；LRMS calcdC18H10F3N2O2SCl410.0；found 409.0(M-1)-,Anal.CalcdC18H10F3N2O2SClC,52.63；H,2.45；N,6.82；S,7.81,FoundC,52.60；H,2.54；N,6.66；S,7.59。
實(shí)施例233-[5-氟苯并噻唑-2-基]甲基-吲哚-N-乙酸 除了在步驟6中用2-氨基-4-氟噻吩氫氯化物代替2-氨基-4,5,7-三氟噻吩氫氯化物外，按與實(shí)施例3類似的方法制備3-[5-氟苯并噻唑-2-基]甲基-吲哚-N-乙酸mp208℃(decomp)；Rf0.10(10％甲醇的二氯甲烷溶液)；1HNMR(DMSO-d6,300MHz)δ12.91(s,1H),7.98(dd,J=8.9,5.6Hz1H),7.78(dd,J=10.0,2.6Hz,1H),7.50(d,J=7.8Hz,1H),7.40(s,1H),7.37(d,J=7.8Hz,1H),7.26(dt,J=8.9,2.4Hz,1H),7.13(t,J=7.8Hz,1H),7.01(t,J=7.8Hz,1H),5.01(s,2H),4.56(s,2H)；LRMS m/z 341.0(M+1)+,339.0(M-1),Anal.CalcdC18H13FN2O2SC,63.52；H,3.85；N,8.23；S,9.42；FoundC,63.40；H,3.80；N,8.37；S,9.43。
實(shí)施例243-[6-氟苯并噻唑-2-基]甲基-吲哚-N-乙酸除了在步驟6中用2-氨基-5-氟噻吩氫氯化物代替2-氨基-4,5,7-三氟噻吩氫氯化物外，按與實(shí)施例3類似的方法制備3-[6-氟苯并噻唑-2-基]甲基-吲哚-N-乙酸mp203℃(decomp)；Rf0.13(10％甲醇的二氯甲烷溶液)；1HNMR(DMSO-d6,300MHz)δ12.91(s,1H),7.95(dd,J=8.9,5.0Hz1H),7.86(dd,J=8.8,2.8Hz,1H),7.50(d,J=7.5Hz,1H),7.40-7.35(m,2H),7.32(dt,J=8.9,2.7Hz,1H),7.13(t,J=7.6Hz,1H),7.00(t,J=7.6Hz,1H),5.01(s,2H),4.54(s,2H)；LRMS m/z 341.0(M+1)+,339.0(M-1),Anal.CalcdC18H13FN2O2SC,63.52；H,3.85；N,8.23；S,9.42,FoundC,63.52；H,3.86；N,8.35；S,9.53。
實(shí)施例25-32的化合物基本上是根據(jù)實(shí)施例1和/或?qū)嵤├?所述的方法,以適當(dāng)替換原材料而制備的。
實(shí)施例253-(4,5,7-三氟苯并噻唑-2-基)甲基-吲哚-N-2-丙酸 mp176-177℃；Rf0.34(20％甲醇的二氯甲烷溶液)；1H NMR(DMSO-d6,300MHz)δ7.60-7.73(m,1H),7.60(s,1H),7.52(d,J=8.1 Hz,1H),7.44(d,J=8.1Hz,1H),t,J=7.5Hz,1H),7.02(t,J=7.5Hz,1H),5.35(q,J=8.1Hz,1H),4.64(s,2H),1.72(d,J=8.1Hz,3H)；LRMS calcdC19H13F2N2O2S390.0；Found 391.0(M+1)+,Anal.CalcdC19H13F3N2O2SH2OC,55.88；H,3.70；N,6.86；S,7.85,FoundC,56.09；H,3.31；N,6.89；S,7.99。
實(shí)施例263-(4,5,7-三氟苯并噻唑-2-基)甲基-吲哚-N-3-丙酸 mp200-201℃；Rf0.50(20％甲醇的二氯甲烷溶液)；1H NMR(DMSO-d6,300MHz)δ7.63-7.71(m,1H),7.51(s,1H),7.47(d,J=3.0Hz,2H),7.14(t,J=7.5Hz,1H),7.00(t,J=7.5Hz,1H),4.61(s,2H),4.39(t,J=6.6Hz,2H),2.75(t,J=6.6Hz,2H)；LRMS calcdC19H13F3N2O2S390.0；Found 391.0(M+1)+,Anal CalcdC19H13F3N2O2SC,58.46；H,3.36；N,7.18；S,8.21,FoundC,58.63；H,3.40；N,7.20；S,8.30。
實(shí)施例276-溴-3-(5-三氟甲基苯并噻唑-2-基)甲基-吲哚-N-乙酸的制備mp265-267℃；Rf0.19(20％甲醇的二氯甲烷溶液)；1H NMR(DMSO-d6,300MHz)δ8.28(s,1H),8.22(d,J=8.7Hz,1H),7.67-7.69(m,2H),7.43-7.47(m,2H),7.14(d,J=9.0Hz,1H),5.04(s,2H),4.61(s,2H)；LRMS calcdC19H12F3N2O2SBr469.0；Found 469.0(M+1)+對(duì)Br=79,Anal.CalcdC19H12F3N2O2SBrC,48.63；H,2.58；N,5.97；S,6.83.FoundC,48.60；H,2.63；N,5.88；S,6.91。
實(shí)施例286-甲氧基-3-(4,5,7-三氟苯并噻唑-2-基)甲基-吲哚-N-乙酸mp118-120℃；Rf0.27(20％甲醇的二氯甲烷溶液)；1H NMR(DMSO-d6,300MHz)δ7.63-7.73(m,1H),7.39(s,1H),7.28(d,J=8.7Hz,1H),7.07(s,1H),6.78(d,J=8.7Hz,1H),4.97(s,2H),4.61(s,2H)；3.07(s,3H)；LRMS calcdC19H13F3N2O3S 406.0；Found 407.0(M+1)+,Anal.CalcdC19H13F3N2O3SH2OC,53.77；H,3.56；N,6.60；S,7.56,FoundC,53.87；H,3.56；N,6.67；S,7.67。
實(shí)施例294-氯-3-(4,5,7-三氟苯并噻唑-2-基)甲基-吲哚-N-乙酸 mp203-206℃；Rf0.24(20％甲醇的二氯甲烷溶液)；1H NMR(DMSO-d6,300MHz)δ7.63-7.71(m,1H),7.57(s,1H),7.33(d,J=9.0Hz,1H),7.12(dd,J(1)=9.0,J(2)=7.8Hz,1H),7.03(d,J=7.8Hz,1H),5.08(s,2H),4.78(s,2H)；LRMS calcdC18H10F3N2O2SCl410.0；Found 411.0(M+1)+和409.0(M-1)-。
實(shí)施例305-甲氧基-3-(4,5,7-三氟苯并噻唑-2-基)甲基-吲哚-N-乙酸 mp165-167℃；Rf0.37(20％甲醇的二氯甲烷溶液)；1H NMR(DMSO-d6,300MHz)δ7.61-7.70(m,1H),7.35(d,J=9.0Hz,1H),7.26(s,1H),6.90(s,1H),6.64(d,J=9.0Hz,1H).4.79(s,2H)；4.56(s,2H),3.72(s,3H)；LRMS calcdC10H13F3N2O2S406.0；Found 407.0(M+1)+和405.0(M-1)-。
實(shí)施例315-溴-3-(4,5,7-三氟苯并噻唑-2-基)甲基-吲哚-N-乙酸mp209-294℃；Rf0.18(20％甲醇的二氯甲烷溶液)；1H NMR(DMSO-d6,300MHz)δ7.78(d,J=1.8Hz,1H),7.65-7.73(m,1H),7.49(s,1H),7.61(d,J=9.0Hz,1H),7.25(dd,J(1)=9.0Hz,J(2)=1.8Hz,1H),5.04(s,2H)；4.64(s,2H)；LRMS calcdC18H10F3N2O2SBr455.O；Found 455.0(M+1)+對(duì)Br79和457(M+1)+對(duì)Br81。
實(shí)施例323-(6-氯苯并噻唑-2-基)甲基-吲哚-N-乙酸 對(duì)作為人醛糖還原酶的抑制劑的本發(fā)明代表性化合物的效能、選擇性和功效進(jìn)行了測(cè)試。用Butera等在《醫(yī)藥化學(xué)雜志》1989,32,757中所述的類似方法測(cè)試化合物的效能或醛糖還原酶抑制作用。使用這一測(cè)定法，確定了抑制人醛糖還原酶(hALR2)50％活性(IC50)所需的濃度。
在第二種測(cè)定中，測(cè)試了許多同樣化合物的抑制醛還原酶(hALR1)的能力，該酶是一種結(jié)構(gòu)相關(guān)酶。所采用的測(cè)試方法與Ishⅱ等，《醫(yī)藥化學(xué)雜志》1996,391924中所述的類似。使用這一測(cè)定法，確定了抑制人醛還原酶50％活性(IC50)所需的濃度。
從這些數(shù)據(jù)可確定hALR1/hALR2的比例。由于要求作為醛糖還原酶抑制劑的這些被測(cè)試化合物具有高效能，因此應(yīng)尋找低的hALR2IC50值。另一方面，不要求作為醛還原酶抑制劑的被測(cè)試化合物具有高效能，因此應(yīng)尋找高的hALR1 IC50值。因此，hALR1/hALR2的比例可用于確定被測(cè)試化合物的選擇性。這種選擇性的重要性在Kotani，等《醫(yī)藥化學(xué)雜志》40684,1997描述了。
將所有這些測(cè)試的結(jié)果組合在一起列于表中。
結(jié)果顯示了本發(fā)明代表性化合物的優(yōu)越的效能、選擇性和功效。這些化合物用于治療由糖尿病引起的慢性并發(fā)癥,例如糖尿病的白內(nèi)障、視網(wǎng)膜病和神經(jīng)病。因此，本發(fā)明一方面是用本發(fā)明的化合物治療這些并發(fā)癥；治療包括預(yù)防和改善兩方面。這些化合物用于治療例如糖尿病的白內(nèi)障、視網(wǎng)膜病、腎病和神經(jīng)病。
在第三種可選擇的實(shí)驗(yàn)中，可測(cè)定這些化合物的使鏈脲佐菌素誘導(dǎo)的糖尿病大鼠的坐骨神經(jīng)內(nèi)的山梨糖醇蓄積正?；驕p少的能力。用于測(cè)定效能的試驗(yàn)方法與Mylari，等《醫(yī)藥化學(xué)雜志》34108,1991所述的基本類似。
現(xiàn)在已將本發(fā)明及制造和使用方法做了全面、清楚、簡(jiǎn)明和準(zhǔn)確的描述，以使本領(lǐng)域任何技術(shù)人員能夠照樣使用。大家知道前面描述了本發(fā)明的優(yōu)選實(shí)施方式，并且在不脫離本發(fā)明權(quán)利要求書所述的內(nèi)容或范圍的前提下可以進(jìn)行改進(jìn)。為了對(duì)作為發(fā)明的主題特別指出并清楚地要求保護(hù)，用下面的權(quán)利要求書確定本說明書的技術(shù)內(nèi)容。
權(quán)利要求
1．一種式為如下的化合物 其中A為C1-C4亞烷基，它可用C1-C2烷基取代或未取代或用鹵素單基取代或雙取代；Z為可用C1-C2烷基取代或未取代的一個(gè)鍵、O、S、C(O)NH或C1-C3亞烷基；R1為氫、具有1-6個(gè)碳原子的烷基、鹵素、2-吡啶基、3-吡啶基或4-吡啶基、或苯基，其中苯基或吡啶基可用選自鹵素、羥基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基、硝基、氨基、或者單或雙(C1-C6)烷基氨基的三個(gè)基團(tuán)取代或不取代；R2、R3、R4和R5各自分別為氫、鹵素、硝基或帶有1-6個(gè)碳原子的烷基(它可用一個(gè)或多個(gè)鹵素取代)；OR7、SR7、S(O)R7、S(O)2N(R7)2、C(O)N(R7)2、或N(R7)2，其中每個(gè)R7分別為氫、帶有1-6個(gè)碳原子的烷基(它可用一個(gè)或多個(gè)鹵素取代)或芐基，其中苯基部分可用分別選自鹵素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、氨基、和單或雙(C1-C6)烷基氨基的三個(gè)基團(tuán)取代或不取代；苯基或雜芳基，例如2-、3-或4-咪唑基或2-、3-或4-吡啶基，每個(gè)苯基或雜芳基可用分別選自鹵素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、氨基、和單或雙(C1-C6)烷基氨基的三個(gè)基團(tuán)取代或不取代；苯氧基，其中苯基部分可用分別選自鹵素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、氨基、和單或雙(C1-C6)烷基氨基的三個(gè)基團(tuán)取代；或者具有下式的基團(tuán) 其中J為一種鍵、CH2、氧或氮；且每個(gè)r分別為2或3；R6為羥基或前體藥物基團(tuán)；Ra為氫、(C1-C6)烷基、一氟或三氟甲基；以及Ar代表苯基，它可用分別選自鹵素、帶有1-6個(gè)碳原子的烷基(它可用一個(gè)或多個(gè)鹵素取代)、硝基、OR7、SR7、S(O)R7、S(O)2R7或N(R7)2的5個(gè)基團(tuán)取代或不取代，其中R7為氫、帶有1-6個(gè)碳原子的烷基(它可用一個(gè)或多個(gè)鹵素取代)或芐基，其苯基部分可用分別選自鹵素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、氨基、和單或雙(C1-C6)烷基氨基的三個(gè)基團(tuán)取代或不取代；或者可用苯并縮合的苯基，其中苯并可用鹵素、氰基、硝基、三氟甲基、全氟乙基、三氟乙?；?C1-C6)鏈烷醇基、羥基、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷基硫代、三氟甲氧基、三氟甲基硫代、(C1-C6)烷基亞硫?；?、(C1-C6)烷基磺?；械囊环N或兩種取代或不取代；5節(jié)雜環(huán)，此環(huán)含有一個(gè)氮、一個(gè)氧或一個(gè)硫、兩個(gè)氮(其中一個(gè)氮可被氧或硫取代)、或者三個(gè)氮(其中一個(gè)氮可被氧或硫取代)；被一個(gè)或兩個(gè)氟基、氯基、(C1-C6)烷基或苯基取代的所述5節(jié)雜環(huán)；或者用苯并縮合的所述5節(jié)雜環(huán)；或被吡啶基、呋喃基或噻吩基中的一種取代的所述5節(jié)雜環(huán)；所述苯基或苯并可被下列基團(tuán)取代碘基、氰基、硝基、全氟乙基、三氟乙?；?C1-C6)鏈烷醇基中的一種；氟基、氯基、溴基、羥基、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷基硫代、三氟甲氧基、三氟甲基硫、(C1-C6)烷基亞硫?；?、(C1-C6)磺?；蛉谆械囊环N或兩種；或者兩個(gè)氟基或者兩個(gè)含一個(gè)羥基或一個(gè)(C1-C6)烷氧基的三氟甲基；或者一個(gè)或優(yōu)選兩個(gè)氟基和一個(gè)三氟甲基；或者三個(gè)氟基；所述吡啶基、呋喃基或噻吩基在3-位上可被氟基、氯基、溴基、(C1-C6)烷基或(C1-C6)烷氧基取代或未取代；6節(jié)雜環(huán)，此環(huán)含有一個(gè)或三個(gè)氮原子、或者一個(gè)或兩個(gè)氮原子和一個(gè)氧或一個(gè)硫；被一個(gè)或兩個(gè)(C1-C6)烷基或苯基取代的上述6節(jié)雜環(huán)；或者用苯并縮合的上述6節(jié)雜環(huán)；或被吡啶基、呋喃基或噻吩基中的一種取代的上述6節(jié)雜環(huán)；該苯基或苯并可被下列基團(tuán)取代碘基或三氟甲基硫代中的一種；氟基、氯基、溴基、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷基硫代、(C1-C6)烷基亞硫酰基、(C1-C6)磺?；蛉谆械囊环N或兩種；上述吡啶基、呋喃基或噻吩基在3-位上可被氟基、氯基、(C1-C6)烷基或(C1-C6)烷氧基取代或未取代；上述苯并縮合的5節(jié)或6節(jié)雜環(huán)，該雜環(huán)在其5節(jié)或6節(jié)雜環(huán)上可被氟基、氯基、溴基、甲氧基或三氟甲基中的一種取代；噁唑或噻唑，該噁唑或噻唑與含一個(gè)或兩個(gè)氮原子的6節(jié)芳基、噻吩或呋喃進(jìn)行了縮合，其中每一個(gè)都可被氟基、氯基、溴基、三氟甲基、甲基硫代或甲基亞硫?；〈蛭慈〈?；咪唑吡啶或三唑吡啶，它們可被三氟甲基、三氟甲基硫代、溴基或(C1-C6)烷氧基中的一種、或者氟基或氯基兩種取代或未取代；噻吩并噻吩或噻吩并呋喃，它們可被氟基、氯基或三氟甲基中的一種取代或未取代；噻吩并三唑，它可被氯基或三氟甲基中的一種取代或未取代；萘噻唑；萘噁唑；或噻吩并異噻唑。
2．根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中Ar為芳基或雜芳基，它們每一個(gè)都可被分別選自氫、氟、氯、溴、三氟甲基和硝基的四個(gè)基團(tuán)取代。
3．根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中Ar為取代的式Ⅱ苯基或取代的式Ⅲ苯并噻唑 其中R8、R8’、R9、R9’、R10、R11、R12、R13和R14分另為氫、氟、氯、溴、三氟甲基或硝基。
4．根據(jù)權(quán)利要求3的化合物，其中A為亞甲基和Z為一種鍵。
5．根據(jù)權(quán)利要求3的化合物，其中Ra為氫和Z為一種鍵。
6．根據(jù)權(quán)利要求3的化合物，其中A為亞甲基、Ra為氫、Z為一種鍵。
7．根據(jù)權(quán)利要求6的化合物，其中Ar為取代的式Ⅲ的苯并噻唑。
8．根據(jù)權(quán)利要求7的化合物，其中R11、R12、R13和R14中至少一個(gè)為三氟甲基。
9．根據(jù)權(quán)利要求8的化合物，其中R12為三氟甲基。
10．根據(jù)權(quán)利要求7的化合物，其中R11、R12和R14為氟，R13為氫。
11．根據(jù)權(quán)利要求10的化合物，其中R6為氫。
12．根據(jù)權(quán)利要求10的化合物，其中R6為C1-C6烷基。
13．根據(jù)權(quán)利要求6的化合物，其中Ar為取代的式Ⅱ的苯基。
14．根據(jù)權(quán)利要求13的化合物，其中R8、R8’、R9、R9’、R10中至少一個(gè)為三氟甲基。
15．根據(jù)權(quán)利要求14的化合物，其中R9為三氟甲基。
16．根據(jù)權(quán)利要求15的化合物，其中R8、R8’、R9、R9’、R10為氟，R13為氫。
17．根據(jù)權(quán)利要求16的化合物，其中R6為氫。
18．根據(jù)權(quán)利要求16的化合物，其中R6為C1-C6烷基。
19．根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，該化合物為3-(4,5,7-三氟苯并噻唑-2-基)甲基-吲哚-N-乙酸、乙酯。
20．根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，該化合物為3-(4,5,7-三氟苯并噻唑-2-基)甲基-吲哚-N-乙酸。
21．根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，該化合物為5-氯-3-(4,5,7-三氟苯并噻唑-2-基)甲基-吲哚-N-乙酸。
22．根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，該化合物為5-氯-3-(4,5,7-三氟苯并噻唑-2-基)甲基-吲哚-N-乙酸。
23．根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，該化合物為2-甲基-3-(4,5,7-三氟苯并噻唑-2-基)甲基-吲哚-N-乙酸。
24．根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，該化合物為5-甲基-3-(4,5,7-三氟苯并噻唑-2-基)甲基-吲哚-N-乙酸。
25．根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，該化合物為7-甲基-3-(4,5,7-三氟苯并噻唑-2-基)甲基-吲哚-N-乙酸。
26．根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，該化合物為6-氯-3-(4,5,7-三氟苯并噻唑-2-基)甲基-吲哚-N-乙酸。
27．根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，該化合物為5-芐氧基-3-(4,5,7-三氟苯并噻唑-2-基)甲基-吲哚-N-乙酸。
28．根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，該化合物為6-氟-3-(4,5,7-三氟苯并噻唑-2-基)甲基-吲哚-N-乙酸。
29．根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，該化合物為5-氟-3-(4,5,7-三氟苯并噻唑-2-基)甲基-吲哚-N-乙酸。
30．根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，該化合物為6-甲基-3-(4,5,7-三氟苯并噻唑-2-基)甲基-吲哚-N-乙酸。
31．根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，該化合物為3-(5-三氟甲基苯并噻唑-2-基)甲基-吲哚-N-乙酸。
32．根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，該化合物為5-甲基-3-(5-三氟甲基苯并噻唑-2-基)甲基-吲哚-N-乙酸。
33．根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，該化合物為3-(3-硝基苯基)甲基-吲哚-N-乙酸。
34．根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，該化合物為3-(3-硝基苯基)甲基-吲哚-N-乙酸、乙酯。
35．根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，該化合物為3-(3-硝基苯基)甲基-吲哚-N-乙酸。
36．根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，該化合物為2-苯基-3-(4,5,7-三氟苯并噻唑-2-基)甲基-吲哚-N-乙酸。
37．根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，該化合物為5-苯基-3-(4,5,7-三氟苯并噻唑-2-基)甲基-吲哚-N-乙酸。
38．根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，該化合物為6-苯基-3-(4,5,7-三氟苯并噻唑-2-基)甲基-吲哚-N-乙酸。
39．根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，該化合物為5-嗎啉代-3-(4,5,7-三氟苯并噻唑-2-基)甲基-吲哚-N-乙酸。
40．根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，該化合物為6-嗎啉代-3-(4,5,7-三氟苯并噻唑-2-基)甲基-吲哚-N-乙酸。
41．根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，該化合物為5-苯氧基-3-(4,5,7-三氟苯并噻唑-2-基)甲基-吲哚-N-乙酸。
42．根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，該化合物為7-氟-3-(4,5,7-三氟苯并噻唑-2-基)甲基-吲哚-N-乙酸。
43．根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，該化合物為7-溴-3-(4,5,7-三氟苯并噻唑-2-基)甲基-吲哚-N-乙酸。
44．根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，該化合物為-氯-3-(4,5,7-三氟苯并噻唑-2-基)甲基-吲哚-N-乙酸。
45．根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，該化合物為3-[[5-氟苯并噻唑-2-基]甲基]-吲哚-N-乙酸。
46．根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，該化合物為3-[[6-氟苯并噻唑-2-基]甲基]-吲哚-N-乙酸。
47．一種藥物組合物，它包括有效量的權(quán)利要求1所述的任一化合物。
48．一種預(yù)防或緩解由糖尿病所致的慢性并發(fā)癥的方法，該方法包括給需要這種治療的哺乳動(dòng)物使用有效量的權(quán)利要求1所述的化合物。
49．根據(jù)權(quán)利要求37的方法，其中所述并發(fā)癥選自以下群組糖尿病的白內(nèi)障、視網(wǎng)膜病、腎病和神經(jīng)病。
50．根據(jù)權(quán)利要求3的化合物，其中Ar為取代的式Ⅲ的苯并噻唑，R12為三氟甲基，A為亞甲基、用甲基取代的亞甲基或1,2-亞乙基，R2、R3、R4、和R5共同代表溴基、氰基或溴基之一；或者氟基、氯基、羥基、(C1-C6)烷基或(C1-C6)烷氧基或三氟甲基中的一種或兩種；或者兩個(gè)氟基或兩個(gè)帶有一個(gè)羥基或一個(gè)(C1-C6)烷氧基的甲基；或者，一個(gè)或優(yōu)選兩個(gè)氟基和一個(gè)甲基；或者三個(gè)氟基。
全文摘要
本發(fā)明公開了用于治療由糖尿病所致的慢性并發(fā)癥的取代的吲哚鏈烷酸。還公開了包含這些化合物的藥物組合物和使用這些化合物治療的方法、以及它們的合成方法。
文檔編號(hào)A61K31/428GK1296485SQ9980477
公開日2001年5月23日 申請(qǐng)日期1999年3月31日 優(yōu)先權(quán)日1998年3月31日
發(fā)明者邁克爾·L·瓊斯, 大衛(wèi)·岡恩, 約翰·霍華德·瓊斯, 邁克爾·C·萬贊特 申請(qǐng)人:藥品發(fā)現(xiàn)學(xué)會(huì)公司