專利名稱：大環(huán)內(nèi)酯類在治療癌癥和黃斑變性中的應(yīng)用的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及半合成大環(huán)內(nèi)酯類的新用途，特別是關(guān)于其抗腫瘤活性和抗黃斑變性活性。更具體地說，本發(fā)明涉及6-O-取代的紅霉素衍生物和含有該類化合物的組合物在腫瘤治療和黃斑變性治療中的應(yīng)用。
背景技術(shù)：
通式(E)代表的紅酶素A-D是眾所周知化合物，它們是強(qiáng)效的抗菌劑。然而，最近幾年的報(bào)道顯示紅酶素可能具有抗腫瘤以及其它的有益活性。

紅霉素RaRbA -OH-CH3B -H -CH3C -OH-HD -H -HHamada等報(bào)道了用口服紅酶素以1-10mg/kg的劑量處理患有腫瘤的小鼠后，同對(duì)照組相比，存活時(shí)間有2-3倍的增加(化療(Chemotherapy)，41，59-69(1995))。Mikasa等報(bào)道肺癌病人用克拉霉素長(zhǎng)期治療后，存活時(shí)間延長(zhǎng)(化療(chemotheraphy，43.288-296(1997))。WO95/28939公開了以下內(nèi)容14-或15-元環(huán)的大環(huán)內(nèi)酯化合物，包括克拉霉素和紅酶素B在內(nèi)，對(duì)非小細(xì)胞肺癌具有強(qiáng)效的抗腫瘤作用，因此可以用作該類癌癥實(shí)用的治療試劑。這些腫瘤被認(rèn)為是非常難以應(yīng)用外科手術(shù)或化療方法來進(jìn)行治療。
為了進(jìn)行抗腫瘤藥物的開發(fā)，已經(jīng)實(shí)施了許多研究和策略，并開發(fā)了一些成功的化療劑。然而，仍然需要新的抗腫瘤劑和方法以用于抑制、緩解或控制腫瘤生長(zhǎng)。
血管生成是把新血管浸入組織的過程。該過程通常在傷口愈合、月經(jīng)和胚胎發(fā)育期間發(fā)生。然而，血管生成對(duì)于某些腫瘤的發(fā)育是非常重要的。這種新毛細(xì)血管產(chǎn)生(也稱之為新血管生成)的過程是代表實(shí)體瘤生長(zhǎng)和炎癥的纖維增生過程的必要特征。關(guān)于該類主題，已經(jīng)有許多綜述，Phillips等的綜述(國(guó)際癌癥雜志(Int.J.Cancer)，17，549-588(1976))是該主題有用的介紹。
和正常生理狀態(tài)下的血管生成不同，腫瘤介導(dǎo)的血管生成無限期持續(xù)，如果腫瘤不被消滅，該過程會(huì)持續(xù)至腫瘤殺死宿主為止。因此，希望抑制腫瘤生成過程直至減緩某些實(shí)體瘤的生長(zhǎng)。Marshall和Hawkins還綜述了以下內(nèi)容抗血管生成化合物治療良性和惡性疾病的臨床經(jīng)驗(yàn)(乳腺癌研究和治療(Breast Cancer Research andTreatment)，36.253-261(1995))。
新血管生成的病理學(xué)生長(zhǎng)還能引起許多眼疾病，這些疾病使視力受到巨大損失。這些新血管(它們?cè)谝暰W(wǎng)膜下面增生)滲漏血漿和血液，同樣導(dǎo)致纖維反應(yīng)或盤狀傷疤。如果不加以治療，脈絡(luò)膜的新血管生成通常使被感染的眼睛發(fā)生50-90％嚴(yán)重的視力損失。另外，對(duì)于一只眼睛中形成的新血管膜的病人，在5年內(nèi)，其第二只眼睛也存在形成新血管膜巨大的危險(xiǎn)性。因此，黃斑變性患者必須在廣泛的新血管生成和永久性傷疤發(fā)生之前應(yīng)用抗血管生成試劑進(jìn)行治療。
對(duì)于年老的美國(guó)人來說，年齡相關(guān)性黃斑變性(AMD)是視力損失的最常見病因。對(duì)于年齡相關(guān)性黃斑變性患者，有10-20％的患者發(fā)展為脈絡(luò)膜新血管生成相關(guān)的嚴(yán)重視力損失。目前對(duì)年齡相關(guān)性黃斑變性的治療分成四類視網(wǎng)膜下手術(shù)、激光手術(shù)、放射和藥物治療。對(duì)于視網(wǎng)膜新血管生成或年齡相關(guān)性黃斑變性，尚沒有令人滿意的藥物治療。對(duì)于黃斑變性的藥物治療，抗血管生成試劑是最近應(yīng)用的化合物?？寡苌伤幬锬軌蛴糜谥委熢摷膊〉男卵芷?neovascularphase)?？寡苌芍委熤饕种菩卵艿纳L(zhǎng)，而不是促進(jìn)已有血管的消退。因此，需要能夠阻止該疾病發(fā)生、生長(zhǎng)或復(fù)發(fā)的試劑。
本發(fā)明提供半合成6-O-烷基紅酶素衍生物的新用途，特別是用于治療腫瘤和黃斑變性。
發(fā)明概述本發(fā)明提供治療人或動(dòng)物患者的腫瘤和黃斑變性的方法，包括以治療有效量的化合物對(duì)病人給藥，所述的化合物選自



其中Ra為氫或羥基；Rb為氫或甲基；Rc為氫或羥基保護(hù)基團(tuán)；X為-NR1R2，其中R1和R2獨(dú)立地選自(1)氫，和(2)任選地被下列基團(tuán)取代的C1-C3烷基(a)芳基，(b)取代芳基，(c)雜芳基，和(d)取代雜芳基，Y為氫或羥基；或X和Y一起形成一個(gè)鍵；W不存在，或者選自-O-、-NH-、-NH-CO-和-N＝CH；Rw選自(1)氫，(2)任選地被下列基團(tuán)取代的C1-C6烷基(a)芳基，(b)取代芳基，(c)雜芳基，(d)取代雜芳基，(e)羥基，(f)C1-C6烷氧基，(g)NR1R2，其中R1和R2如上定義，和(h)-CH2-M-R3其中M選自(i)-C(O)-NH-(ii)-NH-C(O)-(iii)-NH-(iv)-N＝(v)-N(CH3)-(vi)-NH-C(O)-O-(vii)-NH-C(O)-NH-(viii)-O-C(O)-NH-(ix)-O-C(O)-O-(x)-O-(xi)-S(O)n-，其中n為0、1或2，(xii)-C(O)-O-(xiii)-O-C(O)-，和(xiv)-C(O)-，和R3選自(i)C1-C6烷基，其任選地被下列基團(tuán)取代(aa)芳基(bb)取代芳基(cc)雜芳基，和(dd)取代雜芳基，(ii)芳基，(iii)取代芳基，(iv)雜芳基，(v)取代雜芳基，和(vi)雜環(huán)烷基，
(3)C3-C7-環(huán)烷基，(4)芳基，(5)取代芳基，(6)雜芳基，和(7)取代雜芳基；R選自(1)被下列基團(tuán)取代的甲基(a)CN，(b)F，(c)-CO2R4，其中R4選自C1-C3烷基、芳基取代的C1-C3烷基，和雜芳基取代的C1-C3烷基，(d)S(O)nR4，其中n為0、1或2，R4如上定義，(e)NHC(O)R4，其中R4如上定義，(f)NHC(O)NR1R2，其中R1和R2如上定義，(g)芳基，(h)取代芳基，(i)雜芳基，和(j)取代雜芳基；(2)C2-C10-烷基；(3)被一個(gè)或多個(gè)取代基團(tuán)取代的C2-C10烷基，所述取代基團(tuán)選自(a)鹵素，(b)羥基，(c)C1-C3-烷氧基，(d)C1-C3烷氧基-C1-C3烷氧基，(e)氧，(f)-N3，(g)-CHO，(h)O-SO2-(取代的C1-C6-烷基)，(i)-NR5R6，其中R5和R6選自(i)氫，(ii)C1-C12-烷基，
(iii)取代的C1-C12烷基，(iv)C1-C12烯基(v)取代的C1-C12烯基，(vi)C1-C12炔基，(vii)取代的C1-C12炔基，(viii)芳基，(ix)C3-C8-環(huán)烷基，(x)取代的C3-C8環(huán)烷基，(xi)取代芳基，(xii)雜環(huán)烷基，(xiii)取代的雜環(huán)烷基，(xiv)芳基取代的C1-C12烷基，(xv)取代芳基取代的C1-C12烷基，(xvi)雜環(huán)烷基取代的C1-C12烷基，(xvii)取代雜環(huán)烷基取代的C1-C12烷基，(xviii)C3-C8環(huán)烷基取代的C1-C12烷基，(xix)取代C3-C8環(huán)烷基取代的C1-C12烷基，(xx)雜芳基，(xxi)取代的雜芳基，(xxii)雜芳基取代的C1-C12烷基，和(xxiii)取代雜芳基取代的C1-C12烷基，或R5和R6以及同其相連的碳原子一起形成3-10元雜環(huán)烷基環(huán)，它們可以被一個(gè)或多個(gè)取代基團(tuán)獨(dú)立地取代，這些取代基團(tuán)選自(aa)鹵素，(bb)羥基，(cc)C1-C3烷氧基，(dd)C1-C3烷氧基-C1-C3-烷氧基，(ee)氧，(ff)C1-C3烷基，(gg)鹵素-C1-C3-烷基，和
(hh)C1-C3烷氧基-C1-C3-烷基，(j)-CO2R4，其中R4如上定義，(k)-C(O)NR1R2，其中R1和R2如上定義，(l)＝N-O-R4，其中R4如上定義，(m)-CN，(n)O-S(O)nR4，其中n為0、1或2，R4如上定義，(o)芳基，(p)取代芳基，(q)雜芳基，(r)取代雜芳基，(s)C3-C8-環(huán)烷基，(t)取代C3-C8環(huán)烷基，(u)雜芳基取代的C1-C12-烷基，(v)雜環(huán)烷基，(w)取代雜環(huán)烷基，(x)NHC(O)R4，其中R4如上定義，(y)NHC(O)NR1R2，其中R1和R2如上定義，(z)＝N-NR5R6，其中R5和R6如上定義，(aa)＝N-R3，其中R4如上定義，(bb)＝N-NHC(O)R4，其中R4如上定義，和(cc)＝N-NHC(O)NR1R2，其中R1和R2如上定義，(4)被下列基團(tuán)取代的C3-烯基(a)鹵素，(b)-CHO，(c)-CO2R4，其中R4如上定義，(d)-C(O)-R3，其中R3如上定義，(e)-C(O)NR1R2，其中R1和R2如上定義，(f)-CN，(g)芳基，(h)取代芳基，
(I)雜芳基，(j)取代雜芳基，(k)C3-C7雜烷基，和(l)被雜芳基取代的C1-C12烷基，(5)C4-C10烯基；(6)被一個(gè)或多個(gè)基團(tuán)取代的C4-C10烯基，其中的取代基選自(a)鹵素，(b)C1-C3-烷氧基，(c)氧，(d)-CHO，(e)-CO2R4，其中R4如上定義，(f)-C(O)NR1R2，其中R1和R2如上定義，(g)-NR5R6，其中R5和R6如上定義，(h)＝N-O-R4，其中R4如上定義，(i)-CN，(j)O-S(O)nR4，其中n為0、1或2，R4如上定義，(k)芳基，(l)取代芳基，(m)雜芳基，(n)取代雜芳基，(o)C3-C7-環(huán)烷基，(p)雜芳基取代的C1-C12烷基，(q)NHC(O)R4，其中R4如上定義，(r)NHC(O)NR1R2，其中R1和R2如上定義，(s)＝N-NR5R6，其中R5和R6如上定義，(t)＝N-R3，其中R3如上定義，(u)＝N-NHC(O)R4，其中R4如上定義，和(v)＝N-NHC(O)NR1R2，其中R1和R2如上定義；(7)C3-C10炔基；
和(8)被一個(gè)或多個(gè)取代基團(tuán)取代的C3-C10炔基，所述取代基團(tuán)選自(a)三烷基硅烷基，(b)芳基，(c)取代芳基，(d)雜芳基，和(e)取代雜芳基。
本發(fā)明還提供用于治療人或動(dòng)物患者腫瘤和黃斑變性的藥物組合物，該組合物含有可藥用載體以及與可藥用載體組合的選自上面式(I)-(VII)的化合物。發(fā)明詳述定義在本申請(qǐng)的說明書和權(quán)利要求書中，下列術(shù)語具有特定的意義。
此處所用的術(shù)語“C1-C3烷基”、“C1-C6烷基”和“C1-C12烷基”指飽和的、直鏈或支鏈烴基，它們分別是由含有1-3個(gè)、1-6個(gè)和1-12個(gè)碳原子的烴失去一個(gè)氫原子得到的。C1-C3-烷基的例子包括甲基、乙基、丙基和異丙基，C1-C6烷基的例子包括但不限于甲基、乙基、丙基、異丙基、正丁基、叔丁基、新戊基和正己基。C1-C12烷基的例子包括但不限于前面所舉的例子以及正庚基、正辛基、正壬基、正癸基、正十一烷基和正十二烷基。
此處所用的術(shù)語“C1-C6-烷氧基”指通過一個(gè)氧原子連接到母體分子的如前所述的C1-C6烷基。C1-C6-烷氧基的例子包括但不限于甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、叔丁氧基、新戊氧基和正己氧基。
此處所用的術(shù)語“C1-C12烯基”指從含有2-12個(gè)碳原子并且含有至少一個(gè)碳碳雙鍵的烴失去一個(gè)氫原子后得到的一價(jià)基團(tuán)。烯基包括例如乙烯基、丙烯基、丁烯基和1-甲基-2-丁烯-1-基等。
此處所用的術(shù)語“C1-C12炔基”指從含有2-12個(gè)碳原子并且含有至少一個(gè)碳碳三鍵的烴失去一個(gè)氫原子后得到的一價(jià)基團(tuán)。代表性的炔基包括乙炔基、2-丙炔基(炔丙基)和1-丙炔基等。
術(shù)語“亞烷基”指由直鏈或支鏈飽和烴失去2個(gè)氫原子后得到的二價(jià)基團(tuán)，例如亞甲基、1，2-亞乙基、1，1-亞乙基、1，3-亞丙基和2，2-二甲基亞丙基等。
此處所用的術(shù)語“C1-C3-烷基氨基”指通過一個(gè)氮原子連接到母體分子的一個(gè)或兩個(gè)前面所定義的C1-C3烷基。C1-C3烷基氨基的例子包括但不限于甲基氨基、二甲基氨基、乙基氨基、二乙基氨基和丙基氨基等。
術(shù)語“氧”指如上所定義的烷基中單個(gè)碳原子上的兩個(gè)氫原子被單個(gè)氧原子取代(即羰基)。
此處所用的術(shù)語“芳基”指具有一個(gè)或兩個(gè)芳環(huán)的單環(huán)或雙環(huán)碳環(huán)系統(tǒng)，其包括但不限于苯基、萘基、四氫萘基、2，3-二氫化茚基和茚基等。芳基(包括雙環(huán)芳基)可以被一個(gè)、兩個(gè)或三個(gè)取代基團(tuán)取代，這些取代基團(tuán)獨(dú)立地選自低級(jí)烷基、取代低級(jí)烷基、鹵代烷基、烷氧基、硫代烷氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、酰氨基、氰基、羥基、鹵素、巰基、硝基、甲醛基、羧基、烷氧基羰基和甲酰胺。另外，取代芳基包括四氟苯基和五氟苯基。
術(shù)語“C3-C12-環(huán)烷基”指由單環(huán)或雙環(huán)飽和碳環(huán)化合物失去一個(gè)氫原子后得到的一價(jià)基團(tuán)。其例子包括環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、雙環(huán)[2.2.1]庚基和雙環(huán)[2.2.2]辛基。
此處所用的術(shù)語“鹵素”和“鹵”選自氟、氯、溴和碘。
術(shù)語“烷基氨基”指具有結(jié)構(gòu)-NHR′的基團(tuán)，其中R′為前面定義的烷基。烷基氨基的例子包括甲氨基、乙氨基和異丙氨基等。
術(shù)語“二烷基氨基”指具有結(jié)構(gòu)-NR′R″的基團(tuán)，其中R′和R″獨(dú)立地選自前面定義的烷基。另外，R′和R″一起可以任選地為-(CH2)k-，其中k為2-6的整數(shù)。二烷基氨基的例子包括二甲基氨基、二乙基氨基羰基、甲基乙基氨基和哌啶子基等。
術(shù)語“鹵代烷基”指連接一個(gè)、兩個(gè)或三個(gè)鹵原子的如上定義的烷基，這樣的基團(tuán)舉例如氯甲基、溴乙基和三氟甲基等。
術(shù)語“烷氧基羰基”表示酯基團(tuán)，即通過羰基連接到母體分子上的烷氧基，例如甲氧基羰基和乙氧基羰基等。
術(shù)語“硫代烷氧基”指通過硫原子連接到母體分子上的如上定義的烷基。
此處所用的術(shù)語“甲醛基”是指-CHO。
此處所用的術(shù)語“羧基”指-CO2H。
此處所用的術(shù)語“甲酰胺”指基團(tuán)-CONHR′R″，其中R′和R″獨(dú)立地選自氫或烷基，或者R′和R″結(jié)合在一起任選地為-(CH2)k-，其中k為2-6的整數(shù)。
此處所用的術(shù)語“雜芳基”指具有5-10個(gè)環(huán)原子并且有一個(gè)環(huán)原子選自S、O和N的環(huán)芳香基；環(huán)原子中還可含有零個(gè)、一個(gè)或兩個(gè)附加的雜原子，它們獨(dú)立地選自S、O和N；剩下的環(huán)原子為碳原子，該基團(tuán)通過任意的環(huán)原子連接到分子的其余部分，例如吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、噻唑基、噁唑基、異噁唑基、噻二唑基、噁二唑基、噻吩基(thiophenyl)、呋喃基、喹啉基和異喹啉基等。
此處所用的術(shù)語“雜環(huán)烷基”指部分不飽和的或者全部飽和的3-至10-元環(huán)的非芳香環(huán)系，其包括大小為3-8個(gè)碳原子的單環(huán)系，還包括雙環(huán)-或三環(huán)系，所述雙環(huán)或三環(huán)系可以包括與非芳香環(huán)稠和的芳香六元芳基環(huán)或雜芳基環(huán)。這些雜環(huán)基烷環(huán)包括那些含有1-3個(gè)獨(dú)立地選自氧、硫和氮原子的雜原子，其中氮原子和硫原子可以任選地被氧化，氮原子還可以任選地被季胺化的基團(tuán)。
代表性的雜環(huán)包括但不限于吡咯烷基、吡唑啉基、吡唑烷基、咪唑啉基、咪唑烷基、哌啶基、哌嗪基、噁唑烷基、異噁唑烷基、(2-或3-)嗎啉基、噻唑烷基、異噻唑烷基和四氫呋喃基。
此處所用的術(shù)語“雜芳基烷基”指通過含1-4碳原子的亞烷基連接到母體分子上的雜芳基。
此處所用的“羥基保護(hù)基團(tuán)”指已知本領(lǐng)域在合成期間用于保護(hù)羥基免受不需要的反應(yīng)以及能夠選擇性除去的易除去基團(tuán)。對(duì)于在合成期間保護(hù)基團(tuán)免受不需要的副反應(yīng)來說，羥基保護(hù)基團(tuán)的應(yīng)用是本領(lǐng)域熟知的，并且許多這樣的保護(hù)基團(tuán)是已知的，參照例如，T.H.Greene和P.G.M.Wuts，有機(jī)合成中的保護(hù)基團(tuán)(Protective Groups inOrganic Synthesis)，第二版，John Wiley & Sons，紐約(1991)。羥基保護(hù)基團(tuán)的例子包括但不限于甲基硫代甲基、叔-二甲基硅烷基、叔丁基二苯基硅烷基、醚例如甲氧基甲基和酯包括乙?；郊柞；鹊?。
術(shù)語“被保護(hù)的羥基”指被上面定義的羥基保護(hù)基團(tuán)保護(hù)的羥基，所述的羥基保護(hù)基團(tuán)包括苯甲酰基、乙酰基、三甲基硅烷基、三乙基硅烷基、甲氧基甲基等。
此處所用的術(shù)語“取代芳基”指在如上定義的芳基上的一、兩或三個(gè)氫原子獨(dú)立地被下列基團(tuán)所取代的芳基Cl、Br、F、I、OH、CN、C1-C3烷基、C1-C6烷氧基、芳基取代的C1-C6烷氧基、鹵代烷基、硫代烷氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、巰基、硝基、甲醛基、羧基、烷氧基羰基和甲酰胺基。另外，任意一個(gè)取代基團(tuán)可以是芳基、雜芳基或雜環(huán)烷基。同時(shí)，取代的芳基包括四氟苯基和五氟苯基。
此處所用的術(shù)語“取代的雜芳基”指此處定義的雜芳基的一、兩或三個(gè)氫原子獨(dú)立地被下列基團(tuán)取代Cl、Br、F、I、OH、CN、C1-C3烷基、C1-C6烷氧基、芳基取代的C1-C6烷氧基、鹵代烷基、硫代烷氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、巰基、硝基、甲醛基、羧基、烷氧基羰基和甲酰胺基。另外，任意一個(gè)取代基團(tuán)可以是芳基、雜芳基或雜環(huán)烷基。
此處所用的術(shù)語“取代雜環(huán)烷基”指上面定義的雜環(huán)烷基上的一、兩或三個(gè)氫原子獨(dú)立地被下列基團(tuán)取代Cl、Br、F、I、OH、CN、C1-C3烷基、C1-C6烷氧基、芳基取代的C1-C6烷氧基、鹵代烷基、硫代烷氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、巰基、硝基、甲醛基、羧基、烷氧基羰基和甲酰胺基。另外，任意一個(gè)取代基團(tuán)可以是芳基、雜芳基或雜環(huán)烷基。
本發(fā)明的化合物中存在許多非對(duì)稱中心。除非另有說明，本發(fā)明考慮各種立體異構(gòu)體及其混合物。因此，當(dāng)一個(gè)鍵用波浪線表示時(shí)，表明可能存在立體異構(gòu)體的混合物或者指定或未指定取向的單個(gè)異構(gòu)體。
此處所用的術(shù)語“可藥用鹽”指這樣一些鹽在正確的藥物學(xué)判斷范圍內(nèi)，它們適合接觸人和動(dòng)物的組織，但不產(chǎn)生過度的毒性、刺激和過敏反應(yīng)等；并且這些鹽具有相當(dāng)?shù)氖芤?危險(xiǎn)比(benifit/riskradio)?？伤幱名}是本領(lǐng)域熟知的。例如S.M.Berge等在藥理學(xué)雜志(J.Pharm.Sci)661-19(1977)中詳細(xì)描述了可藥用鹽，該文獻(xiàn)在此引入作為參考。可以在本發(fā)明混合物的最終分離和純化期間就地制備這些鹽，或者獨(dú)立地通過游離堿官能團(tuán)和合適的有機(jī)酸反應(yīng)得到?？伤幱玫姆嵌拘运峒映甥}的例子是由下列酸形成的氨基鹽無機(jī)酸例如鹽酸、氫溴酸、磷酸、硫酸和高氯酸；或者有機(jī)酸例如乙酸、草酸、馬來酸、酒石酸、檸檬酸、琥珀酸或丙二酸?；蛘邞?yīng)用本領(lǐng)域所用的其它方法例如離子交換得到。其它可藥用鹽包括己二酸鹽、藻酸鹽、抗壞血酸鹽、天冬氨酸鹽、苯磺酸鹽、苯甲酸鹽、硫酸氫鹽、硼酸鹽、丁酸鹽、樟腦氨酸鹽(camphorate)、樟腦磺酸鹽、檸檬酸鹽、環(huán)戊烷丙酸鹽、二聚葡萄糖酸鹽、十二烷基磺酸鹽、乙基磺酸鹽、甲酸鹽、富馬酸鹽、葡庚糖酸鹽、甘油磷酸鹽、葡萄糖酸鹽、半硫酸鹽(hemisulfate)、庚酸鹽、己酸鹽、氫碘酸鹽、2-羥基-乙基磺酸鹽、乳糖酸鹽、乳酸鹽、月桂酸鹽、月桂基硫酸鹽、蘋果酸鹽、馬來酸鹽、丙二酸鹽、甲磺酸鹽、2-萘磺酸鹽、煙酸鹽、硝酸鹽、油酸鹽、草酸鹽、棕櫚酸鹽、撲酸鹽、果膠酯酸鹽、過硫酸鹽、3-苯基丙酸鹽、磷酸鹽、苦味酸鹽、新戊酸鹽、丙酸鹽、硬脂酸鹽、琥珀酸鹽、硫酸鹽、酒石酸鹽、硫氰酸鹽、對(duì)甲苯磺酸鹽、十一烷酸鹽和戊酸鹽等。代表性的堿金屬鹽或堿土金屬鹽包括鈉鹽、鋰鹽、鉀鹽、鈣鹽和鎂鹽等。合適時(shí)，還有一些可藥用鹽包括非毒性銨鹽、季銨鹽和應(yīng)用抗衡離子形成的胺陽(yáng)離子，其中的抗衡離子例如鹵基、氫氧根、硫酸根、磷酸根、硝酸根、低級(jí)烷基磺酸根和芳基磺酸根。
此處所用的術(shù)語“可藥用酯”指那些在體內(nèi)水解并且包括那些在人體內(nèi)容易裂解以脫離母體化合物的酯或其鹽。合適的酯包括例如那些從可藥用脂族羧酸得到的酯，所述脂肪族羧酸特別是鏈烷酸、鏈烯酸、環(huán)烷酸和鏈烷二酸，其中烷基或烯基優(yōu)選具有不到6個(gè)碳原子。具體酯的例子包括甲酸酯、乙酸酯、丙酸酯、丁酸酯、丙烯酸酯和乙基琥珀酸酯。
此處所用的術(shù)語“可藥用前藥”指那些本發(fā)明化合物的前藥，它們?cè)谡_的藥學(xué)判斷內(nèi)適合接觸人或動(dòng)物的組織并且不產(chǎn)生過度的毒性、刺激和過敏反應(yīng)等，并具有合理的受益/危險(xiǎn)比，對(duì)它們的計(jì)劃用途有效，可能時(shí)，還指本發(fā)明化合物的兩性離子形式。術(shù)語“前藥”指體內(nèi)快速轉(zhuǎn)換得到上式母體化合物，例如通過在血中水解得到。完整的論述參見T.Higuchi和V.Stella，新給藥系統(tǒng)的前藥(Prodrugsas Novel Delievery Systems)，第14期，A.C.S專題論文系列(A.C.S.Symposium Series)；和Edward B.Roche編.，藥物設(shè)計(jì)的生物可逆性載體(Bioreversible carriers in Drug Disign)，美國(guó)藥學(xué)協(xié)會(huì)，Pergamon出版社，1987。這兩篇文章在此引入作為參考。藥物組合物本發(fā)明的藥物組合物含有治療上有效量的本發(fā)明化學(xué)式表示的化合物以及一種或多種可藥用載體。此處所用的術(shù)語“可藥用載體”指任意類型的非毒性、惰性固體、半固體或液體填充劑、稀釋劑、封膠囊材料或制劑輔料。一些可以用作可藥用載體的物質(zhì)的例子為糖如乳糖、葡萄糖和蔗糖；淀粉例如玉米淀粉和馬鈴薯淀粉；纖維素及其衍生物例如羧甲基纖維素鈉、乙基纖維素和纖維素乙酸酯；粉末黃蓍膠；麥芽；明膠；滑石；賦形劑例如椰子油和栓劑蠟；油例如花生油、棉花子油；紅花油、芝麻油；橄欖油；玉米油和豆油；二元醇例如丙二醇；酯例如油酸乙酯和月桂酸乙酯；瓊脂；緩沖劑例如氫氧化鎂和氫氧化鋁；藻酸；無熱原水；等滲鹽水；Ringer’s溶液；乙醇和磷酸鹽緩沖溶液，以及其它非毒性相容性潤(rùn)滑劑例如十二烷基硫酸鈉和硬脂酸鎂，以及著色劑、釋放劑、包衣試劑、甜味劑、矯味劑和香料，根據(jù)制劑人員的判斷，本發(fā)明組合物還可以存在防腐劑和抗氧化劑。本發(fā)明組合物還可以對(duì)人和其它動(dòng)物以下列方式給藥口服、直腸、非胃腸給藥、腦池內(nèi)給藥、陰道給藥、腹膜內(nèi)給藥、外用(粉末、軟膏和滴劑)、頰給藥、或者作為口腔或鼻腔噴霧。
口服的液體劑型包括可藥用乳劑、微乳劑、溶液、混懸劑、糖漿劑和酏劑。除活性化合物外，液體劑型還可以含有本領(lǐng)域常用的惰性稀釋劑，例如水或其它溶劑、助溶劑和乳化劑例如乙醇、異丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、苯甲醇、苯甲酸芐酯、丙二醇、1，3-丁二醇、二甲基甲酰胺、油(特別是棉花子油、花生油、玉米油、胚芽油、橄欖油、蓖麻子油和芝麻油)、甘油、四氫糠醇、聚乙二醇和脫水山梨醇的脂肪酸酯以及它們的混合物。除惰性稀釋劑外，口服組合物還可以包括輔料例如增濕劑、乳化劑和懸浮劑、甜味劑、矯味劑和香料。
根據(jù)已知的技術(shù)，應(yīng)用合適的分散劑或增濕劑和懸浮劑，可以配制注射用制劑例如無菌注射用水基或油狀混懸液。無菌注射用制劑還可以是存在于胃腸外給藥制劑可接受的無毒稀釋劑或乳劑中的無菌注射溶液、混懸液或乳劑，例如作為在1，3-丁二醇中的溶液?？蓱?yīng)用的可接受賦形劑和溶劑是水、Ringer’s溶液U.S.P.和等滲氯化鈉溶液。另外，無菌的不揮發(fā)油通常用作溶劑或懸浮基質(zhì)。為此目的，可以應(yīng)用任何清淡的不揮發(fā)油(bland fixed oil)包括合成的單或雙甘油酯。另外，在注射用制劑中還可以應(yīng)用脂肪酸例如油酸。
還可以對(duì)該注射用制劑進(jìn)行消毒，例如通過細(xì)菌固位濾器(bacterial-retaining filter)過濾，或者加入消毒固體組合物形式的消毒劑，所述消毒固體組合物可以在使用前加入到無菌水或其它消毒注射用基質(zhì)中。
為了延長(zhǎng)藥物的作用時(shí)間，常常需要減慢皮下注射或肌肉內(nèi)注射藥物的吸收。通過應(yīng)用水溶性差的晶體或無定形材料的液體懸浮液可以達(dá)到此目的。藥物吸收速率取決于其溶解速率，而溶解速率可能取決于晶體大小和晶體形狀?；蛘撸ㄟ^把藥物溶解或懸浮在油性賦形劑中以延遲胃腸外給藥劑型的吸收。通過形成在生物可降解性聚合物例如聚丙交酯-聚乙交酯中的藥物的微囊包封基質(zhì)來制備注射用儲(chǔ)存劑型。根據(jù)藥物和聚合物的比例以及所用具體聚合物的性質(zhì)，可以控制藥物的釋放速率。其它生物可降解性聚合物的例子包括聚原酸酯和聚酸酐。還可通過把藥物包封在與身體組織兼容的脂質(zhì)體或微乳劑中制備注射用儲(chǔ)存制劑。
直腸給藥或陰道給藥的組合物優(yōu)選栓劑，其可通過把本發(fā)明的化合物和合適的非刺激性賦形劑或載體例如椰子油、聚乙二醇或栓劑蠟混合來制備得到；這些賦形劑和載體在環(huán)境溫度下為固體，但在體溫下為液體，因此在直腸或陰道中溶解，釋放出活性化合物。
口服的固體劑型包括膠囊、片劑、丸劑、粉劑和粒劑。在這樣的固體劑型中，活性化合物和至少一種惰性可藥用賦形劑或載體例如檸檬酸鈉或磷酸二鈣和/或下列成分混合a)填充劑或膨脹劑例如淀粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露糖醇和硅酸；b)粘合劑例如羧甲基纖維素、藻酸鹽、明膠、聚乙烯吡咯烷酮、蔗糖和阿拉伯膠；c)濕潤(rùn)劑例如甘油；d)崩解劑例如瓊脂、碳酸鈣、馬鈴薯或木薯淀粉、藻酸、某些硅酸鹽和碳酸鈉；e)溶液延遲劑(solution retarding agent)例如石蠟；f)吸收促進(jìn)劑例如季銨混合物；g)增濕劑例如鯨蠟醇和甘油單硬脂酸酯；h)吸收劑例如高齡土、膨潤(rùn)土和粘土，和i)潤(rùn)滑劑例如滑石、硬脂酸鈣、硬脂酸鎂、固體聚乙二醇、月桂基硫酸鈉及其混合物。如果劑型為膠囊、片劑和丸劑，劑型還可含有緩沖劑。
作為在軟和硬明膠膠囊中的填充劑，還可以應(yīng)用同樣類型的固體組合物，應(yīng)用這樣的賦形劑例如乳糖(lactose或milk sugar)以及高分子量聚乙二醇等。
還可以制備帶包衣和殼的片劑、糖衣丸、膠囊、丸劑和粒劑的固體劑型，所述的包衣和殼例如腸溶包衣和藥物制劑領(lǐng)域公知的其它包衣。它們可以任選地含有不透明劑，它們還可以是這樣一種組合物它們以任選的延遲方式只在或者優(yōu)先在腸道的某一部分釋放活性成分?？梢詰?yīng)用的包埋組合物(embedding composition)含有聚合物質(zhì)和蠟。
可以應(yīng)用相似類型的固體組合物作為軟和硬明膠膠囊中的填充劑，應(yīng)用這樣的賦形劑例如乳糖(lactose或milk sugar)以及高分子聚乙二醇等等。
活性化合物還可以是含有一種或多種上面記載的賦形劑的微膠囊包封的劑型。還可以制備帶包衣和殼的片劑、糖衣丸、膠囊、丸劑和粒劑的固體劑型，所述的包衣和殼例如腸溶包衣、控釋包衣和藥物制劑領(lǐng)域公知的其它包衣。在這樣的固體劑型中，活性化合物可以與至少一種惰性稀釋劑例如蔗糖、乳糖或淀粉混合。按照通常慣例，這樣的劑型還可以含有除惰性稀釋劑之外的其它物質(zhì)例如片劑潤(rùn)滑劑和其它壓片助劑例如硬脂酸鎂和微晶纖維素。對(duì)于膠囊、片劑和丸劑，劑型還可以包括緩沖劑。它們可以任選地含有不透明劑，并且還可以作為這樣的組合物-即它們?nèi)芜x地以延遲方式僅僅或優(yōu)先在胃腸道的某些區(qū)域釋放活性成分?？梢詰?yīng)用的包埋組合物的例子包括聚合體物質(zhì)和蠟。
本發(fā)明化合物的外用或透皮給藥劑型包括軟膏、糊劑、膏霜、洗劑、凝膠、粉劑、溶液劑、噴霧劑、吸入劑或貼劑?；钚曰衔镌跓o菌條件下同可藥用載體混合，在需要時(shí)還可以和防腐劑或緩沖劑混合。眼用制劑、滴耳劑、眼用軟膏、粉劑和溶液劑也包括在本發(fā)明的范圍之內(nèi)。
除含有活性成分外，軟膏、糊劑、膏霜和凝膠可能還含有賦形劑例如動(dòng)物和植物脂肪、油、蠟、石蠟、淀粉、黃蓍膠、纖維素衍生物、聚乙二醇、硅酮、膨潤(rùn)土、硅酸、滑石和氧化鋅或它們的混合物。
除含有本發(fā)明的化合物外，粉劑和噴霧劑還可含有乳糖、滑石、硅酸、氫氧化鋁、硅酸鈣和聚酰胺粉末或這些物質(zhì)的混合物。噴霧劑還另外含有傳統(tǒng)的拋射劑例如氯氟烴類。
透皮貼劑特有的優(yōu)點(diǎn)是控制化合物釋放至體內(nèi)。把化合物溶解或分散在合適的基質(zhì)中可以制備這樣的劑型。還可應(yīng)用吸收增強(qiáng)劑增加化合物透過皮膚的流出量。通過提供控速膜或者把化合物分散在聚合物基質(zhì)或凝膠中控制速率。
根據(jù)本發(fā)明的治療方法，通過把治療有效量的本發(fā)明化合物給藥至患者例如人或哺乳動(dòng)物，治療這些患者的腫瘤并治療或預(yù)防患者的黃斑變性；為了達(dá)到預(yù)期效果，必須有足夠的給藥量和給藥時(shí)間。本發(fā)明化合物的“治療有效量”是指以適用于任何醫(yī)學(xué)治療的受益危險(xiǎn)比，治療細(xì)菌感染的足夠量的化合物。然而，應(yīng)該理解在正確的醫(yī)學(xué)判斷范圍內(nèi)，操作醫(yī)師可以確定本發(fā)明化合物和組合物的每日總用量。對(duì)于任何具體的病人，其特定的治療有效劑量取決于許多因素，包括所治療的疾病和疾病的嚴(yán)重程度；所用特定化合物的活性；所用的特定組合物；病人的年齡、體重、一般健康狀況、性別和飲食；給藥時(shí)間、給藥途徑、所用特定化合物的排泄速率；治療持續(xù)時(shí)間；與該化合物組合應(yīng)用或同時(shí)應(yīng)用的藥物以及醫(yī)藥領(lǐng)域熟知的其它因素。
給藥至人或其它哺乳動(dòng)物的本發(fā)明化合物的每日總劑量以一次劑量或多次劑量給藥，例如其量為0.01-200mg/kg體重或更多，通常為10-100mg/kg體重。單劑量組合物可以含有這樣量或大約量來組成該每日劑量。通常地，本發(fā)明的治療方案包括對(duì)需要這樣治療的病人，每天以單劑量或多劑量給藥約10-2000mg的本發(fā)明化合物。
在本發(fā)明治療腫瘤和黃斑變性的優(yōu)選方法中，化合物選自具有式(I)-(V)的化合物。在更優(yōu)選的方法中，化合物選自下列化學(xué)式的化合物式(I)化合物Ra＝OH，X＝NHMe，Y＝H，Rc＝H；式(I)化合物Ra＝OH，X＝NMe2，Y＝H，Rc＝甲?；?；式(I)化合物Ra＝OH，X和Y共同組成一個(gè)鍵，Rc＝H；
式(I)化合物Ra＝OH，X＝NMe2，Y＝OH，Rc＝H；式(I)化合物Ra＝OH，X＝NMe(芐基)，Y＝H，Rc＝H；式(II)化合物；式(III)化合物R＝-CH2CH＝CH2式(III)化合物R＝-CH2CH＝N-O-(芐基)；式(III)化合物R＝-CH3；(克拉霉素)；式(IV)化合物；式(V)化合物Ra＝OH，Rb＝H；和式(V)化合物Ra＝OH，Rb＝CH3。
在優(yōu)選的本發(fā)明組合物中，化合物選自具有式(I)-(V)的化合物。在更優(yōu)選的藥用組合物中，這些化合物選自上面自然段中列出的化合物。
參考下面的實(shí)施例，可以更好地理解前面的描述，這些實(shí)施例是為了舉例說明6-O-取代紅酶素衍生物，其可以用于治療腫瘤和黃斑變性。
實(shí)施例1選擇的大環(huán)內(nèi)酯類的體外抗血管生成活性在體外對(duì)本發(fā)明代表性化合物測(cè)試其在小鼠腹膜巨嗜細(xì)胞培養(yǎng)物中誘導(dǎo)巨細(xì)胞的能力。由于大環(huán)內(nèi)酯類的抗血管生成活性同其在小鼠腹膜巨嗜細(xì)胞中誘導(dǎo)巨細(xì)胞的能力有關(guān)，因此按照E.Kita等在自然免疫(Nat.Immun.，)12，326-338(1993)中描述的方法，測(cè)定大環(huán)內(nèi)酯類的體外活性。下面的數(shù)據(jù)顯示誘導(dǎo)巨細(xì)胞需要的分析物最低濃度。表1中給出的數(shù)據(jù)表明這些化合物能夠有效地誘導(dǎo)巨細(xì)胞，因此這些化合物具有抗血管生成活性。
表1選擇化合物*在誘導(dǎo)巨細(xì)胞中的體外活性化合物編號(hào) 誘導(dǎo)的最低濃度(μM)1 2.02 1.03 2.54 1.05 3.56 2.07 5.08 2.011 1.012 2.0*化合物鑒定如下列表2所示表2選擇大環(huán)內(nèi)酯類的來源和鑒定體內(nèi)或體外測(cè)試記錄


實(shí)施例2選擇的大環(huán)內(nèi)酯類的體內(nèi)抗血管生成活性在小鼠角膜模型中體內(nèi)測(cè)試大環(huán)內(nèi)酯類的抗血管生成特性。在該模型中，把含有bFGF的小丸植入到角膜中，誘導(dǎo)新血管生成?？诜蟓h(huán)內(nèi)酯類，在第0天(植入小丸當(dāng)天)至第5天，每日服用四次。在第6天，用生理鹽水和印度墨水灌注小鼠。除去并固定眼睛，分離角膜，置于玻璃載片上。通過圖象分析系統(tǒng)確定微管的密度，評(píng)價(jià)測(cè)試化合物的抗血管生成作用。
記錄小丸制劑。制備含有下列三種物質(zhì)混合物的小丸1)HydronTM(聚羥乙基甲基丙烯酸酯)，緩釋聚合物；2)硫糖鋁TM，用于穩(wěn)定和減緩基本成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子的釋放(bFGF)；和3)bFGF(強(qiáng)效的血管生成生長(zhǎng)因子)。該混合物在加速真空后，重新懸浮于小體積中，在無菌尼龍網(wǎng)中擴(kuò)散。經(jīng)干燥后，把網(wǎng)纖維拉開，得到大小約為0.4×0.4×0.2mm的小丸。每一小丸含有約100ng bFGF，這是先前確立的最佳劑量。
植入小丸。在該項(xiàng)研究中，應(yīng)用大約8周齡的CF-1小白鼠。在麻醉狀態(tài)下，應(yīng)用解剖顯微鏡，在0.7mm的顳緣，制備基質(zhì)內(nèi)的微型口袋(micropocket)。把單個(gè)丸劑置于角膜表面，插入到該口袋中。對(duì)照組動(dòng)物不接受藥物治療。在迅速手術(shù)后，把抗生素軟膏用于丸劑植入的眼睛中。眼睛在手術(shù)后進(jìn)行常規(guī)檢測(cè)。
治療。在小鼠從麻醉中恢復(fù)后，在第0天開始治療。在三個(gè)實(shí)驗(yàn)中，把化合物對(duì)每組三只的各組小鼠口服給藥每天四次，劑量為25-200mg/kg/天，共給藥6天。以100mg/kg/天的劑量測(cè)試化合物8。以25-200mg/kg/天的劑量測(cè)試化合物9，以100mg/kg/天的劑量測(cè)試化合物9。在各對(duì)照組中，每組有三只小鼠。在兩次實(shí)驗(yàn)中，對(duì)三組小鼠腹膜給藥紫杉醇，每天給藥四次，劑量為10mg/kg/天，共給藥6天作為毒性對(duì)照組。
新血管生成的檢測(cè)。在手術(shù)6天后，進(jìn)行深度麻醉，對(duì)小鼠進(jìn)行心內(nèi)注射約25ml生理鹽水，然后用印度墨水1∶30溶液灌注。摘出眼睛，用10％的福爾馬林固定過夜。固定后，分離出角膜，置于玻璃載片上。應(yīng)用顯象-Pro PlusTM軟件程序測(cè)定微血管密度。以任意單位測(cè)定微血管密度，將其表達(dá)為平均±標(biāo)準(zhǔn)偏差(n＝6)。
結(jié)果接受紫杉醇的動(dòng)物具有毒性的陽(yáng)性信號(hào)。在大環(huán)內(nèi)酯處理的小鼠中沒有觀察到總毒性的信號(hào)。在小鼠角膜模型中，化合物8、9和10在100mg/kg/天的劑量下血管生成降低50％，這是從處理的動(dòng)物中降低的微血管密度評(píng)價(jià)的。
權(quán)利要求
1.治療人或動(dòng)物患者腫瘤和黃斑變性的方法，包括對(duì)患者施用在可藥用載體中的、治療有效量的選自下列物質(zhì)的化合物
其中Ra為氫或羥基；Rb為氫或甲基；Rc為氫或羥基保護(hù)基團(tuán)；X為-NR1R2，其中R1和R2獨(dú)立地選自(1)氫，和(2)任選地被下列基團(tuán)取代的C1-C3烷基(a)芳基，(b)取代芳基，(c)雜芳基，和(d)取代雜芳基，Y為氫或羥基；或X和Y一起形成一個(gè)鍵；W不存在，或者選自-O-、-NH-、-NH-CO-和-N＝CH；Rw選自(1)氫，(2)任選地被下列基團(tuán)取代的C1-C6烷基(a)芳基，(b)取代芳基，(c)雜芳基，(d)取代雜芳基，(e)羥基，(f)C1-C6烷氧基，(g)NR1R2，其中R1和R2如上定義，和(h)-CH2-M-R3其中M選自(i)-C(O)-NH-(ii)-NH-C(O)-(iii)-NH-(iv)-N＝(v)-N(CH3)-(vi)-NH-C(O)-O-(vii)-NH-C(O)-NH-(viii)-O-C(O)-NH-(ix)-O-C(O)-O-(x)-O-(xi)-S(O)n-，其中n為0、1或2，(xii)-C(O)-O-(xiii)-O-C(O)-，和(xiv)-C(O)-，和R3選自(i)C1-C6烷基，其任選地被下列基團(tuán)取代(aa)芳基(bb)取代芳基(cc)雜芳基，和(dd)取代雜芳基，(ii)芳基，(iii)取代芳基，(iv)雜芳基，(v)取代雜芳基，和(vi)雜環(huán)烷基，(3)C3-C7-環(huán)烷基，(4)芳基，(5)取代芳基，(6)雜芳基，和(7)取代雜芳基；R選自(1)被下列基團(tuán)取代的甲基(a)CN，(b)F，(c)-CO2R4，其中R4選自C1-C3烷基、芳基取代的C1-C3烷基，和雜芳基取代的C1-C3烷基，(d)S(O)nR4，其中n為0、1或2，R4如上定義，(e)NHC(O)R4，其中R4如上定義，(f)NHC(O)NR1R2，其中R1和R2如上定義，(g)芳基，(h)取代芳基，(i)雜芳基，和(j)取代雜芳基；(2)C2-C10-烷基；(3)被一個(gè)或多個(gè)取代基團(tuán)取代的C2-C10烷基，所述取代基團(tuán)選自(a)鹵素，(b)羥基，(c)C1-C3-烷氧基，(d)C1-C3烷氧基-C1-C3烷氧基，(e)氧，(f)-N3，(g)-CHO，(h)O-SO2-(取代的C1-C6-烷基)，(i)-NR5R6，其中R5和R6選自(i)氫，(ii)C1-C12-烷基，(iii)取代的C1-C12烷基，(iv)C1-C12烯基(v)取代的C1-C12烯基，(vi)C1-C12炔基，(vii)取代的C1-C12炔基，(viii)芳基，(ix)C3-C8-環(huán)烷基，(x)取代的C3-C8環(huán)烷基，(xi)取代芳基，(xii)雜環(huán)烷基，(xiii)取代的雜環(huán)烷基，(xiv)芳基取代的C1-C12烷基，(xv)取代芳基取代的C1-C12烷基，(xvi)雜環(huán)烷基取代的C1-C12烷基，(xvii)取代雜環(huán)烷基取代的C1-C12烷基，(xviii)C3-C8環(huán)烷基取代的C1-C12烷基，(xix)取代C3-C8環(huán)烷基取代的C1-C12烷基，(xx)雜芳基，(xxi)取代的雜芳基，(xxii)雜芳基取代的C1-C12烷基，和(xxiii)取代雜芳基取代的C1-C12烷基，或R5和R6以及同其相連的碳原子一起形成3-10元雜環(huán)烷基環(huán)，它們可以被一個(gè)或多個(gè)取代基團(tuán)獨(dú)立地取代，這些取代基團(tuán)選自(aa)鹵素，(bb)羥基，(cc)C1-C3烷氧基，(dd)C1-C3烷氧基-C1-C3-烷氧基，(ee)氧，(ff)C1-C3烷基，(gg)鹵素-C1-C3-烷基，和(hh)C1-C3烷氧基-C1-C3-烷基，(j)-CO2R4，其中R4如上定義，(k)-C(O)NR1R2，其中R1和R2如上定義，(l)＝N-O-R4，其中R4如上定義，(m)-CN，(n)O-S(O)nR4，其中n為0、1或2，R4如上定義，(o)芳基，(p)取代芳基，(q)雜芳基，(r)取代雜芳基，(s)C3-C8-環(huán)烷基，(t)取代C3-C8環(huán)烷基，(u)雜芳基取代的C1-C12-烷基，(v)雜環(huán)烷基，(w)取代雜環(huán)烷基，(x)NHC(O)R4，其中R4如上定義，(y)NHC(O)NR1R2，其中R1和R2如上定義，(z)＝N-NR5R6，其中R5和R6如上定義，(aa)＝N-R3，其中R4如上定義，(bb)＝N-NHC(O)R4，其中R4如上定義，和(cc)＝N-NHC(O)NR1R2，其中R1和R2如上定義，(4)被下列基團(tuán)取代的C3-烯基(a)鹵素，(b)-CHO，(c)-CO2R4，其中R4如上定義，(d)-C(O)-R3，其中R3如上定義，(e)-C(O)NR1R2，其中R1和R2如上定義，(f)-CN，(g)芳基，(h)取代芳基，(I)雜芳基，(j)取代雜芳基，(k)C3-C7雜烷基，和(l)被雜芳基取代的C1-C12烷基，(5)C4-C10烯基；(6)被一個(gè)或多個(gè)基團(tuán)取代的C4-C10烯基，其中的取代基選自(a)鹵素，(b)C1-C3-烷氧基，(c)氧，(d)-CHO，(e)-CO2R4，其中R4如上定義，(f)-C(O)NR1R2，其中R1和R2如上定義，(g)-NR5R6，其中R5和R6如上定義，(h)＝N-O-R4，其中R4如上定義，(i)-CN，(j)O-S(O)nR4，其中n為0、1或2，R4如上定義，(k)芳基，(l)取代芳基，(m)雜芳基，(n)取代雜芳基，(o)C3-C7-環(huán)烷基，(p)雜芳基取代的C1-C12烷基，(q)NHC(O)R4，其中R4如上定義，(r)NHC(O)NR1R2，其中R1和R2如上定義，(s)＝N-NR5R6，其中R5和R6如上定義，(t)＝N-R3，其中R3如上定義，(u)＝N-NHC(O)R4，其中R4如上定義，和(v)＝N-NHC(O)NR1R2，其中R1和R2如上定義；(7)C3-C10炔基；和(8)被一個(gè)或多個(gè)取代基團(tuán)取代的C3-C10炔基，所述取代基團(tuán)選自(a)三烷基硅烷基，(b)芳基，(c)取代芳基，(d)雜芳基，和(e)取代雜芳基。
2.權(quán)利要求1的方法，其中所述化合物選自式(I)-(V)的化合物。
3.權(quán)利要求2的方法，其中所述化合物選自具有下列化學(xué)式的化合物式(I)化合物Ra＝OH，X＝NHMe，Y＝H，Rc＝H；式(I)化合物Ra＝OH，X＝NMe2，Y＝H，Rc＝甲?；?；式(I)化合物Ra＝OH，X和Y共同組成一個(gè)鍵，Rc＝H；式(I)化合物Ra＝OH，X＝NMe2，Y＝OH，Rc＝H；式(I)化合物Ra＝OH，X＝NMe(芐基)，Y＝H，Rc＝H；式(II)化合物；式(III)化合物R＝-CH2CH＝CH2式(III)化合物R＝-CH2CH＝N-O-(芐基)；式(III)化合物R＝-CH3；(克拉霉素)；式(IV)化合物；式(V)化合物Ra＝OH，Rb＝H；和式(V)化合物Ra＝OH，Rb＝CH3。
4.治療人或動(dòng)物患者腫瘤和黃斑變性的藥物組合物，包括可藥用載體和和選自下列物質(zhì)的化合物
其中Ra為氫或羥基；Rb為氫或甲基；Rc為氫或羥基保護(hù)基團(tuán)；X為-NR1R2，其中R1和R2獨(dú)立地選自(1)氫，和(2)任選地被下列基團(tuán)取代的C1-C3烷基(a)芳基，(b)取代芳基，(c)雜芳基，和(d)取代雜芳基，Y為氫或羥基；或X和Y一起形成一個(gè)鍵；W不存在，或者選自-O-、-NH-、-NH-CO-和-N＝CH；Rw選自(1)氫，(2)任選地被下列基團(tuán)取代的C1-C6烷基(a)芳基，(b)取代芳基，(c)雜芳基，(d)取代雜芳基，(e)羥基，(f)C1-C6烷氧基，(g)NR1R2，其中R1和R2如上定義，和(h)-CH2-M-R3其中M選自(i)-C(O)-NH-(ii)-NH-C(O)-(iii)-NH-(iv)-N＝(v)-N(CH3)-(vi)-NH-C(O)-O-(vii)-NH-C(O)-NH-(viii)-O-C(O)-NH-(ix)-O-C(O)-O-(x)-O-(xi)-S(O)n-，其中n為0、1或2，(xii)-C(O)-O-(xiii)-O-C(O)-，和(xiv)-C(O)-，和R3選自(i)C1-C6烷基，其任選地被下列基團(tuán)取代(aa)芳基(bb)取代芳基(cc)雜芳基，和(dd)取代雜芳基，(ii)芳基，(iii)取代芳基，(iv)雜芳基，(v)取代雜芳基，和(vi)雜環(huán)烷基，(3)C3-C7-環(huán)烷基，(4)芳基，(5)取代芳基，(6)雜芳基，和(7)取代雜芳基；R選自(1)被下列基團(tuán)取代的甲基(a)CN，(b)F，(c)-CO2R4，其中R4選自C1-C3烷基、芳基取代的C1-C3烷基，和雜芳基取代的C1-C3烷基，(d)S(O)nR4，其中n為0、1或2，R4如上定義，(e)NHC(O)R4，其中R4如上定義，(f)NHC(O)NR1R2，其中R1和R2如上定義，(g)芳基，(h)取代芳基，(i)雜芳基，和(j)取代雜芳基；(2)C2-C10-烷基；(3)被一個(gè)或多個(gè)取代基團(tuán)取代的C2-C10烷基，所述取代基團(tuán)選自(a)鹵素，(b)羥基，(c)C1-C3-烷氧基，(d)C1-C3烷氧基-C1-C3烷氧基，(e)氧，(f)-N3，(g)-CHO，(h)O-SO2-(取代的C1-C6-烷基)，(i)-NR5R6，其中R5和R6選自(i)氫，(ii)C1-C12-烷基，(iii)取代的C1-C12烷基，(iv)C1-C12烯基(v)取代的C1-C12烯基，(vi)C1-C12炔基，(vii)取代的C1-C12炔基，(viii)芳基，(ix)C3-C8-環(huán)烷基，(x)取代的C3-C8環(huán)烷基，(xi)取代芳基，(xii)雜環(huán)烷基，(xiii)取代的雜環(huán)烷基，(xiv)芳基取代的C1-C12烷基，(xv)取代芳基取代的C1-C12烷基，(xvi)雜環(huán)烷基取代的C1-C12烷基，(xvii)取代雜環(huán)烷基取代的C1-C12烷基，(xviii)C3-C8環(huán)烷基取代的C1-C12烷基，(xix)取代C3-C8環(huán)烷基取代的C1-C12烷基，(xx)雜芳基，(xxi)取代的雜芳基，(xxii)雜芳基取代的C1-C12烷基，和(xxiii)取代雜芳基取代的C1-C12烷基，或R5和R6以及同其相連的碳原子一起形成3-10元雜環(huán)烷基環(huán)，它們可以被一個(gè)或多個(gè)取代基團(tuán)獨(dú)立地取代，這些取代基團(tuán)選自(aa)鹵素，(bb)羥基，(cc)C1-C3烷氧基，(dd)C1-C3烷氧基-C1-C3-烷氧基，(ee)氧，(ff)C1-C3烷基，(gg)鹵素-C1-C3-烷基，和(hh)C1-C3烷氧基-C1-C3-烷基，(j)-CO2R4，其中R4如上定義，(k)-C(O)NR1R2，其中R1和R2如上定義，(l)＝N-O-R4，其中R4如上定義，(m)-CN，(n)O-S(O)nR4，其中n為0、1或2，R4如上定義，(o)芳基，(p)取代芳基，(q)雜芳基，(r)取代雜芳基，(s)C3-C8-環(huán)烷基，(t)取代C3-C8環(huán)烷基，(u)雜芳基取代的C1-C12-烷基，(v)雜環(huán)烷基，(w)取代雜環(huán)烷基，(x)NHC(O)R4，其中R4如上定義，(y)NHC(O)NR1R2，其中R1和R2如上定義，(z)＝N-NR5R6，其中R5和R6如上定義，(aa)＝N-R3，其中R4如上定義，(bb)＝N-NHC(O)R4，其中R4如上定義，和(cc)＝N-NHC(O)NR1R2，其中R1和R2如上定義，(4)被下列基團(tuán)取代的C3-烯基(a)鹵素，(b)-CHO，(c)-CO2R4，其中R4如上定義，(d)-C(O)-R3，其中R3如上定義，(e)-C(O)NR1R2，其中R1和R2如上定義，(f)-CN，(g)芳基，(h)取代芳基，(I)雜芳基，(j)取代雜芳基，(k)C3-C7雜烷基，和(l)被雜芳基取代的C1-C12烷基，(5)C4-C10烯基；(6)被一個(gè)或多個(gè)基團(tuán)取代的C4-C10烯基，其中的取代基選自(a)鹵素，(b)C1-C3-烷氧基，(c)氧，(d)-CHO，(e)-CO2R4，其中R4如上定義，(f)-C(O)NR1R2，其中R1和R2如上定義，(g)-NR5R6，其中R5和R6如上定義，(h)＝N-O-R4，其中R4如上定義，(i)-CN，(j)O-S(O)nR4，其中n為0、1或2，R4如上定義，(k)芳基，(l)取代芳基，(m)雜芳基，(n)取代雜芳基，(o)C3-C7-環(huán)烷基，(p)雜芳基取代的C1-C12烷基，(q)NHC(O)R4，其中R4如上定義，(r)NHC(O)NR1R2，其中R1和R2如上定義，(s)＝N-NR5R6，其中R5和R6如上定義，(t)＝N-R3，其中R3如上定義，(u)＝N-NHC(O)R4，其中R4如上定義，和(v)＝N-NHC(O)NR1R2，其中R1和R2如上定義；(7)C3-C10炔基；和(8)被一個(gè)或多個(gè)取代基團(tuán)取代的C3-C10炔基，所述取代基團(tuán)選自(a)三烷基硅烷基，(b)芳基，(c)取代芳基，(d)雜芳基，和(e)取代雜芳基。
5.權(quán)利要求4的藥物組合物，其中的化合物選自式(I)-(V)的化合物。
6.權(quán)利要求5的藥物組合物，其中的化合物選自下列化學(xué)式的化合物式(I)化合物Ra＝OH，X＝NHMe，Y＝H，Rc＝H；式(I)化合物Ra＝OH，X＝NMe2，Y＝H，Rc＝甲酰基；式(I)化合物Ra＝OH，X和Y共同組成一個(gè)鍵，Rc＝H；式(I)化合物Ra＝OH，X＝NMe2，Y＝OH，Rc＝H；式(I)化合物Ra＝OH，X＝NMe(芐基)，Y＝H，Rc＝H；式(II)化合物；式(III)化合物R＝-CH2CH＝CH2式(III)化合物R＝-CH2CH＝N-O-(芐基)；式(III)化合物R＝-CH3；(克拉霉素)；式(IV)化合物；式(V)化合物Ra＝OH，Rb＝H；和式(V)化合物Ra＝OH，Rb＝CH3。
全文摘要
本發(fā)明公開了治療人或動(dòng)物患者腫瘤和黃斑變性的方法,包括施用選自式(Ⅰ)、(Ⅱ)、(Ⅲ)、(Ⅳ)、(Ⅴ)、(Ⅵ)、(Ⅶ)的化合物;本發(fā)明還公開了含有可藥用載體和這些化合物的藥物組合物。
文檔編號(hào)A61K31/70GK1278178SQ98810825
公開日2000年12月27日 申請(qǐng)日期1998年10月30日 優(yōu)先權(quán)日1997年10月31日
發(fā)明者Y·S·沃爾, J·J·普拉特納 申請(qǐng)人:艾博特公司