專利名稱：8－氯－6,11－二氫－11－(4－亞哌啶基)－5H－苯并[5,6]環(huán)庚[1,2－b]吡啶的多晶型體的制作方法
背景技術(shù)：
本發(fā)明涉及如下式所示的8-氯-6，11-二氫-11-(4-亞哌啶基)-5H-苯并[5，6]環(huán)庚[1，2-b]吡啶(下文稱作“去羰基乙氧基氯雷他定”)的結(jié)晶多晶型體
含有此多晶型體的藥物組合物、利用此多晶型體治療哺乳動物中的變態(tài)反應(yīng)的方法。
美國專利US4 659 716公開了具有抗組胺性質(zhì)但基本沒有鎮(zhèn)靜作用的去羰基乙氧基氯雷他定。這篇美國專利還公開了制備去羰基乙氧基氯雷他定的方法，及其在哺乳動物變態(tài)反應(yīng)中的治療用途。
為了準確按照美國和國際健康注冊管理機構(gòu)的健康登記要求，例如FDA的藥品生產(chǎn)和質(zhì)量管理規(guī)范(“GMP”)的要求，制備含有去羰基乙氧基氯雷他定的藥物組合物，必須制出盡可能純的去羰基乙氧基氯雷他定形式，特別是具有穩(wěn)定物理性質(zhì)的形式。
發(fā)明概述我們發(fā)現(xiàn)去羰基乙氧基氯雷他定存在兩種不同的結(jié)晶多晶型形式，兩者的物理性質(zhì)明顯不同。
因此，本發(fā)明提供基本不含有多晶型體2的結(jié)晶多晶型體1，其特征在于在X射線粉末衍射圖譜中的具有特征峰，這些特征峰用“d”間距和相對強度(“RI”)大致表示為
d間距(±0.04) RI9.04 弱6.42 弱5.67 弱5.02 弱3.58 弱本發(fā)明還提供基本不含有多晶型體2的去羰基乙氧基氯雷他定多晶型體1，并且其特征在于在X射線粉末衍射圖譜中基本不出現(xiàn)多晶型體2，并且所具有的特征峰以“d”間距和相對強度(“RI”)(s＝強，m＝中等，W＝弱，v＝非常，并且d＝擴散)大致表示為
本發(fā)明還提供本不含有多晶型體1的去羰基乙氧基氯雷他定多晶型體2，并且其特征在于在X射線粉末衍射圖譜中基本不出現(xiàn)多晶型體2，并且具有以“d”間距和相對強度(“RI”)表示的特征峰，其大致為d間距(±0.04) RI8.34 弱6.87 中等6.20 中等4.90 中等本發(fā)明還提供基本不含有多晶型體1的去羰基乙氧基氯雷他定多晶型體2，并且其特征在于在X射線粉末衍射圖譜中基本不出現(xiàn)多晶型體1，同時所具有的特征峰以“d”間距和相對強度(“RI”)(s＝強，m＝中等，W＝弱，v＝非常，并且d＝擴散)大致表示為
<p>附圖簡述
圖1代表結(jié)晶多晶型體1去羰基乙氧基氯雷他定在礦物油中成為研糊時的紅外光譜。
圖2代表結(jié)晶多晶型體2去羰基乙氧基氯雷他定在礦物油中成為研糊時的紅外光譜。
發(fā)明詳述在此所用的短語“基本不含有多晶型體2的多晶型體1”是指按照本發(fā)明所述方法制備的、通過在FTIR分光計上進行的紅外光譜法測出多晶型體2少于約1％的去羰基乙氧基氯雷他定多晶型體1。按照實施例1和2制備的多晶型體1中不含有FTIR分光光度法可檢測量的多晶型體2。在此所用的短語“基本不含有多晶型體1的多晶型體2”是指按照本發(fā)明所述方法制備的、通過在FTIR分光計上進行的紅外光譜法測出多晶型體1少于約15％，優(yōu)選少于約10％，更優(yōu)選少于約5-8％的去羰基乙氧基氯雷他定多晶型體2。
按照美國專利4 659 716制備的去羧基氯雷他定是從己烷中(參見實施例V+VI)分離出醋酸鹽(實施例III)和游離堿的多晶型體混合物。
我們發(fā)現(xiàn)，去羰基乙氧基氯雷他定存在多晶型體的混合物?？梢杂眠@種混合物生產(chǎn)去羰基乙氧基氯雷他定產(chǎn)物，但產(chǎn)物存在多種組成的不同混合物(即，多晶型體的百分含量不同)，它們具有可變的物理性質(zhì)，這種情況是嚴格的GMP規(guī)范所不能接受的。
我們已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了能夠始終制備去羰基乙氧基氯雷他定的兩種完全不同多晶型體的特有溶劑和試驗條件，由此能夠商業(yè)化制造具有恒定物理性質(zhì)的適當藥品。
在開發(fā)用于制備符合GMP精確條例的藥物組合物的純凈去羰基乙氧基氯雷他定多晶型體的過程中，我們嘗試了多種溶劑體系，其中絕大多數(shù)僅能制得多晶型體的混合物。我們意外地發(fā)現(xiàn)，某些醇溶劑，例如己醇或甲醇，可制得100％的多晶型體1，但另外的醇溶劑，如3-甲基-1-丁醇和環(huán)己醇可制備優(yōu)勢量的多晶型體2。氯化溶劑，例如二氯甲烷，可制備基本不含多晶型體2但使化合物變色的多晶型體1。醚溶劑如二氧六環(huán)制備出基本不含多晶型體2的多晶型體1，但其他鏈烷醚，例如二異丙醚制備出含有大量多晶型體2的多晶型體1，并且二正丁醚適合生成多晶型體2。酮如甲基異丁基酮生成基本不含有多晶型體2的結(jié)晶多晶型體1，但甲基丁基酮生成8∶1的多晶型體1∶多晶型體2。優(yōu)選用甲基異丁基酮來制備不含有多晶型體2的結(jié)晶多晶型體1。
已發(fā)現(xiàn)只有乙酸乙酯和二正丁醚適合制備基本上不含有多晶型體1的結(jié)晶多晶型體2。優(yōu)選采用二正丁醚來制備基本上不含有多晶型體1的結(jié)晶多晶型體2。
從在礦物油中成為研糊的結(jié)晶去羰基乙氧基氯雷他定多晶型體1的紅外光譜看，其特征在于以下三個特征峰(以cm-1為單位)，這些特征峰在純凈的多晶型體2中不存在，其大致為頻數(shù)(cm-1)33031290803780從在礦物油中成為研糊的結(jié)晶去羰基乙氧基氯雷他定多晶型體1的較完整紅外光譜看，其特征在于以下特征峰(以cm-1表示)，大致為頻數(shù)(cm-1)
從在礦物油中成為研糊的結(jié)晶去羰基乙氧基氯雷他定多晶型體2的紅外光譜看，其特征在于以下五個特征峰(以cm-1為單位)，這些特征峰在純凈的多晶型體1中不存在，其大致為頻數(shù)(cm-1)332611531133795771655從在礦物油中成為研糊的結(jié)晶去羰基乙氧基氯雷他定多晶型體2的較完整紅外光譜看，其特征在于以下特征峰(以cm-1為單位)，大致為頻數(shù)(cm-1)
<p>上述紅外光譜是從礦物油中的研糊、利用Mattson Galaxy6021FTIR光度計測定的。按照USP規(guī)程(197M)制備上述礦物油研糊并且放置在NaCl和KBr板之間。參見R.W.Hannah & J.S.Swinehart，Perkin-Elmer Corpation，9月，1974，第6-1至6-6頁“O紅外光譜學的試驗技術(shù)”。光譜數(shù)據(jù)是在約3370-3250cm-1之間的吸光度。將3326±1cm-1(多晶型體2)和3303±1cm-1處(多晶型體1)的峰面積積分，得到多晶型體2對多晶型體1的比例。
在Philips APD3720自動衍射計系統(tǒng)(PW 1800型)上測出X射線粉末衍射圖譜。輻射源為銅(K-α)，與Philips XRG 3100x射線連接的細長聚焦管被施以45KV和40mA。取出角為6°并且用石墨單色儀測定。采用閃爍檢測器并且0.025度/秒的掃描速率、步長0.010并且步時為40度/秒的條件獲得數(shù)據(jù)。
結(jié)晶去羰基乙氧基氯雷他定的多晶型體1的特定X射線粉末衍射圖譜具有下列用“d”間距和相對強度(“RI”)表示的特征峰“d”間距(±0.04) RI9.04 弱6.42 弱5.67 弱5.02 弱3.58 弱結(jié)晶去羰基乙氧基氯雷他定多晶型體1的較完整X射線粉末衍射圖譜具有下列用“d”間距和相對強度(“RI”)表示的特征峰
結(jié)晶去羰基乙氧基氯雷他定多晶型體2的特定X射線粉末衍射圖譜具有用“d”間距和相對強度(“RI”)表示的以下特征峰d間距(±0.04) RI8.34 弱6.87 中等6.30 中等4.90 中等較完整的結(jié)晶去羰基乙氧基氯雷他定多晶型體2的X射線粉末衍射圖譜具有用“d”間距和相對強度(“RI”)表示的以下特征峰
藥物組合物本發(fā)明的藥物組合物除了含有抗變態(tài)反應(yīng)有效量的去羰基乙氧基氯雷他定的結(jié)晶多晶型體1或多晶型體2作為活性組分以外還可以含有固體或液體的可藥用載體。固體形式的組合物包括、粉劑、片劑、可分散顆粒劑、膠囊、扁囊劑和混懸劑。所述固體載體可以是一種或多種物質(zhì)，它們還可以起稀釋劑、矯味劑、增溶劑、乳化劑、懸浮劑、粘合劑或片劑崩解劑的作用；其也可以是包囊材料。在粉劑中，載體是研細的固體，可以與細碎的活性化合物混合。在片劑中，活性化合物與具有一定粘合性質(zhì)的載體以適當比例混合并且壓縮成所需的形狀和大小。所述粉劑和片劑適宜含有約5-約20％活性組分。適當?shù)墓腆w載體是碳酸鎂、硬脂酸鎂、滑石、蔗糖、乳糖、果膠、糊精、淀粉、明膠、黃蓍膠、甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉、低熔點蠟、可可脂等。術(shù)語“組合物”包括由活性化合物與作為載體的包囊材料制成的膠囊制劑，其中活性組分(含有或不含有其他載體)被包封在載體內(nèi)，并與活性組分密切相關(guān)。同樣地，也包括扁囊劑。適用于口服給藥的固體劑型可為片劑、粉劑、扁囊劑和膠囊。
為了制備栓劑，首先將低熔點蠟如脂肪酸甘油酯或可可脂的混合物熔融，通過攪拌將活性組分均勻地分散在其中。隨后將熔融的均勻混合物傾入常規(guī)大小的模子中，令其冷卻并固化。
液體制劑包括溶液、混懸劑和乳液。值得提及的例子是局部給藥的水或水-丙二醇溶液。液體制劑還可以是在丙二醇水溶液中配制的溶液。可以通過在水中加入活性組分并且根據(jù)需要加入適當?shù)闹珓?、矯味劑、穩(wěn)定劑、甜味劑、增溶劑和增稠劑來制備適于口服的含水溶液?？梢酝ㄟ^將細的活性組分分散在含有粘性材料，如天然或合成樹膠、樹脂、甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉和其他已知懸浮劑的水中來制備適于口服的含水混懸液。
還包括適于鼻部和眼部給藥的局部制劑。適于經(jīng)鼻給藥的局部制劑可以是溶液或混懸液。眼用制劑可以是溶液、懸浮液或軟膏。軟膏通常含有親脂性載體如礦物油和/或凡士林。適于眼部給藥的溶液可以含有氯化鈉、調(diào)節(jié)pH的酸和/或堿及純水和防腐劑。
適合局部給藥的去羰基乙氧基氯雷他定多晶型體1或多晶型體2的抗變態(tài)反應(yīng)有效量是藥物組合物總重量的0.1-5％(重量)。優(yōu)選的有效量是藥物組合物總重量的0.5-2％(重量)。
適合口服給藥的去羰基乙氧基氯雷他定多晶型體1或多晶型體2的抗變態(tài)反應(yīng)有效量是約1-50mg/天，優(yōu)選約2.5-20mg/天，更優(yōu)選約5-10mg/天，每天可給藥1次或分次給藥。最優(yōu)選的用量是5.0mg，每天1次。
當然，精確的劑量和給藥方案取決于患者的需求(例如其性別、年齡)以及被治療變態(tài)癥狀的嚴重程度。判斷具體患者的適當劑量和給藥方案應(yīng)是主治醫(yī)師所熟知的。
去羰基乙氧基氯雷他定的多晶型體1或多晶型體2具有抗組胺性質(zhì)。標準動物模型，例如防止組胺誘發(fā)豚鼠致死，已經(jīng)證實了這些抗組胺性質(zhì)。在猴子模型中也已證實了多晶型體1和多晶型體2的抗組胺活性。
實施例1去羰基乙氧基氯雷他定的多晶型體1的制備向溶于200L甲基化工業(yè)酒精中的60.0g氫氧化鉀溶液中加入50.0kg氯雷他定(購自Schering Corporation，Kenilworth，NJ，參見美國專利4282233)。將如此生成的混合物加熱回流3小時并且加入150L水。在常壓下蒸餾所得混合物直至混合物的溫度達到108℃。將該混合物冷卻至68℃并加入150L甲基異丁基酮(MIBK)，同時攪拌該混合物直至固體全部溶解為止。分離有機層并用80℃的水洗滌直至分離水層達到pH9。隨后在常壓下通過蒸餾除去有機層中的50L MIBK，將生成的有機層冷卻至約0℃并保持1小時。離心分離出所得結(jié)晶產(chǎn)物，用2×12L室溫的MIBK洗滌并在離心機中以高速旋轉(zhuǎn)干燥。將由此生成的產(chǎn)物在60℃干燥6小時得到29.05kg去羰基乙氧基氯雷他定的多晶型體1，為白色結(jié)晶，熔點156.8-157.7。通過比較產(chǎn)物和參比標準物的IR和NMR圖譜，證實具有標題化合物的結(jié)構(gòu)。
實施例2去羰基乙氧基氯雷他定多晶型體1的制備將氯雷他定(45Kg，117mole)在約180L含有氫氧化鉀(約40.5Kg，過量)的乙醇中回流約5小時，直至甲酸鹽(carbomate)完全水解(參見美國專利4659716的實施例VI)。用約135L水稀釋熱的反應(yīng)混合物并在常壓下蒸餾，直至反應(yīng)混合物的溫度達到105-110℃。隨后將反應(yīng)混合物冷卻至50-70℃，用約135L甲基異丁基酮(MIBK)稀釋，并且將由此生成的混合物再加熱到80-90℃直至固體重新溶解。分離水層，用另外部分的水洗滌MIBK層直至所得水層pH為6-9。
隨后將MIBK層在常壓下濃縮并緩慢冷卻至-5℃-0℃，成為去羰基乙氧基氯雷他定粗結(jié)晶。將去羰基乙氧基氯雷他定粗品過濾，用MIBK洗滌，并在約60℃下干燥，得到約33.5Kg(理論值的92％)去羰基乙氧基氯雷他定粗品，其濕餅也可用于下一步。
將去羰基乙氧基氯雷他定(33.6kg，108mole)粗品溶解在約135L熱(85-95℃)MIBK中，過濾，并且在常壓下從混合物中蒸餾出約50LMIBK。隨后將由此生成的溶液緩慢冷卻至15-22℃，放置約1小時，并將所得去羰基乙氧基氯雷他定的結(jié)晶漿液過濾，用MIBK洗滌，在約80℃下干燥，生成31Kg(收率92％)去羰基乙氧基氯雷他定的多晶型體1，為白色結(jié)晶固體。此白色結(jié)晶含有100％的多晶型體1，在FTIR分光光度法中不含有可檢測量的多晶型體2。
用流能磨將所得結(jié)晶多晶型體1微粉化并包裝在雙層聚乙烯袋中，放置在纖維板筒內(nèi)，用金屬環(huán)封裝。
實施例3去羰基乙氧基氯雷他定多晶型體1的另一種制備方法A.向50ml錐形瓶中加入3.3g去羰基乙氧基氯雷他定(按照美國專利4659716的實施例VI制備)和甲醇(3.5ml)。將此混合物加熱至完全溶解。將由此生成的澄清溶液緩慢冷卻至室溫并在室溫下保存4小時。將所得結(jié)晶產(chǎn)物過濾，用己烷(10ml)洗滌并在40℃和氮氣氛下真空干燥24小時，得到2.77g去羰基乙氧基氯雷他定的多晶型體1，為白色結(jié)晶固體(DSC 157.30)。
B.向裝有頂部攪拌器、溫差電偶并且有氮氣源通入的250ml三頸圓底燒瓶中加入10g去羰基乙氧基氯雷他定(按照美國專利465716的實施例VI制備)和60ml MIBK。將由此生成的混合物加熱至105℃并將溫度保持在105℃直至溶解完全。令所得溶液緩慢冷卻，溶液中沉淀出結(jié)晶產(chǎn)物。將所得混合物冷卻至5℃并在5℃下保持1小時。將固體真空過濾并用2體積的MIBK(冷卻至5℃)洗滌。在50℃的烘箱內(nèi)將固體干燥，直至干燥造成的損耗達到0.4％，或殘留8.30g去羰基乙氧基氯雷他定的多晶型體1(用FTIR分光光度法測得100％)，為白色結(jié)晶固體。
實施例4去羰基乙氧基氯雷他定多晶型體2的制備將溶于3L乙酸乙酯中的366g去羰基乙氧基氯雷他定(按照美國專利465716的實施例VI制備)溶液加熱回流；加入15g Darco脫色炭和25g發(fā)泡劑(Supercel)過濾助劑，并將生成的混合物再次回流10分鐘。經(jīng)Supercel過濾材料將混合物趁熱過濾。在高溫下將濾液濃縮至650ml。令生成的濃縮濾液快速冷卻至0℃。將所得沉淀過濾，用己烷洗滌并在55-60℃的抽風烘箱內(nèi)干燥，得到333.2g去羰基乙氧基氯雷他定的多晶型體2，其為白色結(jié)晶固體，熔點為154.0-155.5℃，并且根據(jù)FTIR的測定，其中含有100％多晶型體2。
實施例5去羰基乙氧基氯雷他定多晶型體2的另一種制備方法向第一個裝有頂部攪拌器、溫差電偶并通入氮氣源的250ml三口圓底燒瓶(“1號瓶”)中加入10g去羰基乙氧基氯雷他定(按照美國專利465716的實施例VI制備)和150ml二正丁醚。將由此生成的混合物加熱至100℃并保持在此溫度下，直至固體全部溶解，形成澄清溶液為止。向第二個裝備如同第一個的250ml三口圓底燒瓶(“2號瓶”)內(nèi)加入50ml二正丁醚。將2號瓶冷卻至-50℃。用連接管(cendula)將兩個燒瓶相連并使連接管末端置于兩個燒瓶的液面下。向1號瓶內(nèi)施加足夠的氮氣壓，以使1號瓶中的溶液全部進入到2號瓶內(nèi)。將2號瓶的溫度維持在-20℃以下，并且將在2號瓶中生成的非常混濁的溶液攪拌5分鐘。真空過濾所得沉淀。在室溫下，將固體在真空干燥器中和氮氣氛下干燥。為防止產(chǎn)物變色不加熱。得到7g多晶型體2去羰基乙氧基氯雷他定，根據(jù)FTIR分光光度法的測定，其中含有92％(±5％)多晶型體2。
結(jié)晶多晶型體1的穩(wěn)定性試驗分別在不同的溫度(25，30和40℃)以及60％，60％和75％的相對濕度下測試本發(fā)明所制備的結(jié)晶多晶型體1樣品的穩(wěn)定性。對多晶型體1和所有有關(guān)化合物的分析包括物理外觀，X射線衍射，F(xiàn)TIR(同一性)，F(xiàn)TIR(多晶型體的比例)和pH。從多晶型體1和有關(guān)化合物的百分樣品未觀察到顯著變化(＜1％)。
權(quán)利要求
(1).基本不含有多晶型體2的結(jié)晶去羰基乙氧基氯雷他定的多晶型體1，其特征在于在X射線粉末衍射圖譜中具有特征峰，這些特征峰用“d”間距和相對強度(“RI”)大致表示為d間距(±0.04) RI9.04弱6.42弱5.67弱5.02弱3.58弱
(2)基本不含有多晶型體2的結(jié)晶去羰基乙氧基氯雷他定的多晶型體1，其特征在于在X射線粉末衍射圖譜中具有特征峰，這些特征峰用“d”間距和相對強度(“RI”)(s＝強，m＝中等，W＝弱，V＝非常，并且d＝擴散)大致表示為
(3)權(quán)利要求1所述的結(jié)晶去羰基乙氧基氯雷他定的多晶型體1，其特征還在于，由在礦物油中成為研糊的結(jié)晶多晶型體1產(chǎn)生的紅外光譜表現(xiàn)出下列表示為cm-1的特征峰，其大致為頻數(shù)(cm-1)33031290803780
(4)權(quán)利要求1所述的結(jié)晶去羰基乙氧基氯雷他定的多晶型體1，其特征還在于，由在礦物油中成為研糊的結(jié)晶多晶型體1產(chǎn)生的紅外光譜表現(xiàn)出下列表示為cm-1的特征峰，其大致為頻數(shù)(cm-1)
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(5)權(quán)利要求2所述的結(jié)晶去羧基氯雷他定的多晶型體1，其特征還在于，由在礦物油中成為研糊的結(jié)晶多晶型體1產(chǎn)生的紅外光譜表現(xiàn)出下列表示為cm-1的特征峰，其大致為頻數(shù)(cm-1)33031290803780
(6)權(quán)利要求2所述的結(jié)晶去羰基乙氧基氯雷他定的多晶型體1，其特征還在于，由在礦物油中成為研糊的結(jié)晶多晶型體1產(chǎn)生的紅外光譜表現(xiàn)出下列表示為cm-1的特征峰，其大致為頻數(shù)(cm-1)<
(7)含有抗變應(yīng)性有效量的如權(quán)利要求1所述結(jié)晶去羰基乙氧基氯雷他定的多晶型體1以及可藥用載體的藥物組合物。
(8)基本不含有多晶型體1的結(jié)晶去羰基乙氧基氯雷他定的多晶型體2，其特征在于在X射線粉末衍射圖譜中具有特征峰，其用“d”間距和相對強度(“RI”)大致表示為d間距(±0.04) RI8.34 弱6.87 中等6.20 中等4.90 中等
(9)基本不含有多晶型體1的結(jié)晶去羰基乙氧基氯雷他定的多晶型體2，其特征在于在X射線粉末衍射圖譜中具有特征峰，這些特征峰用“d”間距和相對強度(“RI”)(s＝強，m＝中等，W＝弱，v＝非常，并且d＝擴散)大致表示為
(10)權(quán)利要求8所述的結(jié)晶去羰基乙氧基氯雷他定的多晶型體2，其特征還在于，由在礦物油中成為研糊的結(jié)晶多晶型體2產(chǎn)生的紅外光譜表現(xiàn)出以下表示為cm-1的特征峰，其大致為頻數(shù)(cm-1)332611531133795771655
(11)權(quán)利要求8所述的結(jié)晶去羰基乙氧基氯雷他定的多晶型體2，其特征還在于，由在礦物油中成為研糊的結(jié)晶多晶型體1產(chǎn)生的紅外光譜表現(xiàn)出下列表示為cm-1的特征峰，其大致為頻數(shù)(cm-1)<
(12)權(quán)利要求9所述的結(jié)晶去羰基乙氧基氯雷他定的多晶型體2，其特征還在于，由在礦物油中成為研糊的結(jié)晶多晶型體2產(chǎn)生的紅外光譜表現(xiàn)出下列表示為cm-1的特征峰，其大致為頻數(shù)(cm-1)332611531133795771655
(13)權(quán)利要求9所述的結(jié)晶去羧基氯雷他定的多晶型體2，其特征還在于，由在礦物油中成為研糊的結(jié)晶多晶型體2產(chǎn)生的紅外光譜表現(xiàn)出下列表示為cm-1的特征峰，其大致為頻數(shù)(cm-1)
(14)含有抗變應(yīng)性量的如權(quán)利要求8所述結(jié)晶去羰基乙氧基氯雷他定的多晶型體2以及可藥用載體的藥物組合物。
(15)含有抗變應(yīng)性量的如權(quán)利要求9所述結(jié)晶去羰基乙氧基氯雷他定的多晶型體2以及可藥用載體的藥物組合物。
(16)含有抗變應(yīng)性量的如權(quán)利要求2所述結(jié)晶去羰基乙氧基氯雷他定的多晶型體1以及可藥用載體的藥物組合物。
(17)一種在哺乳動物中治療變態(tài)反應(yīng)的方法，其包括給所述哺乳動物施用抗變態(tài)反應(yīng)有效量的權(quán)利要求1所述結(jié)晶去羰基乙氧基氯雷他定的多晶型體1。
(18)一種在哺乳動物中治療變態(tài)反應(yīng)的方法，其包括給所述哺乳動物施用抗變態(tài)反應(yīng)有效量的權(quán)利要求8所述結(jié)晶去羰基乙氧基氯雷他定的多晶型體2。
全文摘要
本發(fā)明公開了如式(Ⅰ)所示的結(jié)晶8－氯－6,11－二氫－11－(4－亞哌啶基)－5H－苯并[5,6]環(huán)庚[1,2－b]吡啶的多晶型體,含有此類多晶型體的藥物組合物和利用此類多晶型體治療哺乳動物如人體的變態(tài)反應(yīng)的方法。
文檔編號A61P37/00GK1261886SQ98806712
公開日2000年8月2日 申請日期1998年7月1日 優(yōu)先權(quán)日1997年7月2日
發(fā)明者D·P·舒馬徹爾, J·李, L·R·羅杰斯, C·G·?？斯? N·S·薩旺特, M·B·米切爾 申請人:先靈公司