專(zhuān)利名稱(chēng)：：具有吸附其上的蛋白質(zhì)和抗體的微粒在鼻內(nèi)給藥的藥物組合物制備中的用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及具有吸附其上的蛋白質(zhì)和抗體的微粒在鼻內(nèi)給藥的藥物組合物制備中的用途。在本說(shuō)明書(shū)和其后的權(quán)利要求書(shū)中，名詞“蛋白質(zhì)”包括由兩個(gè)(種)或多個(gè)(種)氨基酸縮合而成的任何化合物。因此該名詞包括，但不限于，生物活性肽、多肽和蛋白質(zhì)。眾所周知在多種動(dòng)物種類(lèi)包括人類(lèi)在內(nèi)，具有3至6個(gè)氨基酸(AA)的肽通過(guò)鼻腔途徑給藥，蛋白質(zhì)的吸收高于40％，具有9至27個(gè)AA的多肽約為10-15％，具有較高分子量的多肽低于1％〔例如，胰島素(51個(gè)AA)，吸收幾乎為零〕，盡管同樣的肽在種類(lèi)與種類(lèi)之間，或者甚至同一種類(lèi)不同個(gè)體之間都有明顯的不同〔LeeW.A.和LongeneckerJ.P.，生物藥物制造(Biopharm.Manufact.)，4月，1-7頁(yè)，(1988)〕。這就是為什么80年代末期僅有3種九肽〔去氨加壓素(desmopressin)，賴(lài)氨酸加壓素(lypressin)，催產(chǎn)素〕通過(guò)鼻腔途徑給藥，而通過(guò)鼻粘膜轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白酶抑制劑和增強(qiáng)劑自80年代早期得到研究。通常，這些增強(qiáng)劑是增加鼻粘膜被動(dòng)滲透率的表面活性劑。由此有可能獲得將降鈣素(32AA)、胰島素(51AA)、生長(zhǎng)激素(191AA)和其它蛋白質(zhì)及高分子量多肽進(jìn)行鼻內(nèi)給藥的制劑〔LeeW.A.和LongeneckerJ.P，“生物藥物制造”4月，1-7頁(yè)，(1998)；VenhoefJ.C.等人，“歐洲藥物代謝及藥物動(dòng)力學(xué)雜志”(Eur.J.DrugMetab.AndPharmacokin)，15，83(1990)；MishimaM.等人，“藥物動(dòng)力學(xué)雜志”(J.Pharmacobio-Dyn.)10，S.69(1987)；MishimaM.等人，“藥物動(dòng)力學(xué)雜志”，12，32(1989)；WatanabeY.等人，“化學(xué)藥物公報(bào)”(Chem.Pham.Bull)，40，3100(1992)；SchipperN.G.M.等人?！八幬镅芯俊?PharmacenuticalRes.)，10，682(1993)；ShaoZ.等人，“藥物研究”，11，1174(1994)〕。但是，由于這些增強(qiáng)劑基本上是表面活性劑，具有或多或少程度地嚴(yán)重的和可逆性的損傷粘膜的不利之處，從而增加了藥物的被動(dòng)滲透率。為了嘗試改進(jìn)吸收，鼻腔轉(zhuǎn)運(yùn)遲滯劑也得到應(yīng)用，諸如粘滯劑、粘附聚合物等，并且得到的結(jié)果是適度的。但是，遲滯劑也對(duì)粘膜和纖毛有毒害作用。為了消除這些缺點(diǎn)，考慮將藥物摻入淀粉微粒來(lái)給藥，因?yàn)榈矸厶蠖粫?huì)被吸收但可在鼻腔內(nèi)部分水化，并緩慢釋放先前摻入的肽?！睱llumL.等人，“國(guó)際藥理雜志”(Int.J.Pham)，39，189(1987)；BjrkE.，EdmanP，“國(guó)際藥理雜志”，47，233，(1988)〕。用這種方法獲得了遲滯效應(yīng)，以及小、中型分子吸收的提高。但是，大分子的吸收沒(méi)有提高，因?yàn)檎衬](méi)有受損。終于，PCT專(zhuān)利申請(qǐng)WO94/28879公開(kāi)了一種用于口服給藥的藥物組合物，其包含生物活性物質(zhì)以及特異性結(jié)合此生物活性物質(zhì)的抗體和許多聚合材料的微粒。特別是，生物活性物質(zhì)屬于肽、多肽和蛋白質(zhì)家族。優(yōu)選地，微粒是聚苯乙烯微球。生物活性物質(zhì)和抗體吸附在此微粒上，并且微粒在小鼠中被上皮包被的集合淋巴結(jié)的濾泡胞吞。因而有可能在實(shí)驗(yàn)動(dòng)物中同時(shí)計(jì)算進(jìn)入載體細(xì)胞的微粒數(shù)量(吸收)和有效透壁且到達(dá)位于腸系膜管淋巴的微粒數(shù)量，腸系膜管可收集所有被運(yùn)送物質(zhì)。在上述提及的應(yīng)用中，最有效的轉(zhuǎn)運(yùn)是利用以牛生長(zhǎng)激素為蛋白質(zhì)和其特異性抗體bGH-Ab為抗體而獲得的。吸收測(cè)定是通過(guò)體內(nèi)在大鼠空腸和回腸中插入3.6×1011個(gè)經(jīng)包被的微粒來(lái)進(jìn)行的，90分鐘后固定組織并進(jìn)行測(cè)定(計(jì)算中考慮90分鐘的6個(gè)內(nèi)吞循環(huán))。獲得的數(shù)據(jù)如下a)90分鐘內(nèi)通過(guò)40cm2的總吸收8,400,000顆微?！伯a(chǎn)量＝0.023‰(＝8,400,000/3.6×1011)〕；b)90分鐘內(nèi)通過(guò)40cm2每單位面積的總吸收210,000顆微粒/cm2〔產(chǎn)量/cm2＝0.00058‰(＝210,000/3.6×1011)〕；依次，透壁流量的測(cè)量是通過(guò)在大鼠的空腸+回腸中體內(nèi)插入3.6×1011個(gè)經(jīng)包被的微粒和每5分鐘從插有導(dǎo)管的腸系膜管收集淋巴來(lái)進(jìn)行的。結(jié)果如下a)90分鐘內(nèi)通過(guò)40cm2上的透壁轉(zhuǎn)運(yùn)65,000顆微?！?0cm2上的產(chǎn)量65,000/3.6×1011(＝0.00018‰)〕；b)90分鐘內(nèi)透壁轉(zhuǎn)運(yùn)的物質(zhì)/cm21625顆微粒/cm2〔產(chǎn)量/cm2＝4.4×10-9(＝0.0000044‰)〕；這些數(shù)據(jù)顯示腸內(nèi)胞吞作用的產(chǎn)量比透壁轉(zhuǎn)運(yùn)的產(chǎn)量高出130倍。這意味著130顆被胞吞的顆粒中，129顆被集合淋巴結(jié)的淋巴組織所捕獲，僅有1顆透過(guò)進(jìn)入到淋巴。現(xiàn)在令人驚奇地發(fā)現(xiàn)，吸附于聚合材料微粒上的蛋白質(zhì)和此物質(zhì)的特異性抗體在鼻粘膜內(nèi)的主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)產(chǎn)量比在腸內(nèi)高出400,000倍。更特別的是，由于腸內(nèi)實(shí)驗(yàn)的吸收數(shù)據(jù)得自體內(nèi)，這些數(shù)據(jù)涉及包括增加產(chǎn)量的主動(dòng)和被動(dòng)的旁細(xì)胞轉(zhuǎn)運(yùn)的輸入流率(腔-淋巴)?；谶@樣的初始前提，鼻與腸轉(zhuǎn)運(yùn)產(chǎn)量的比無(wú)疑會(huì)高于先前提及的400,00倍。實(shí)際上，在體外單獨(dú)研究了鼻粘膜，并且有可能測(cè)定包被后的微粒兩個(gè)相反的、單向的流量，而凈吸收可通過(guò)這些流量的差異得到計(jì)算。因而鼻粘膜的凈吸收不似報(bào)道過(guò)的腸那樣，不包括輸入的被動(dòng)組分而僅僅是主動(dòng)吸收的結(jié)果。更值得指出的是，除極有利的產(chǎn)率以外，通常和口服途徑相比，鼻腔途徑的優(yōu)越性還在于被吸收的物質(zhì)不必通過(guò)繁雜的胃腸道消化系統(tǒng)后再進(jìn)入循環(huán)中，也不必突然通過(guò)肝臟。因而，本專(zhuān)利的第一個(gè)目的是提供具有吸附其上的蛋白質(zhì)和抗體的微粒多聚物用于在鼻內(nèi)給藥的藥物組合物制備中的一種用途。蛋白質(zhì)優(yōu)選自BSA(牛血清白蛋白)、胰島素、腦啡肽、激素、生長(zhǎng)因子、細(xì)胞因子、凝集因子、神經(jīng)肽、抗微生物劑及其片段。抗體依次選自IgM、IgA和IgG的免疫球蛋白。免疫球蛋白優(yōu)選地對(duì)該蛋白質(zhì)具有特異性。微粒優(yōu)選地是非免疫原性聚合材料的微球如聚苯乙烯、橡膠或其它聚合物。任選地，聚合材料是生物可降解型的。優(yōu)選地，根據(jù)本發(fā)明的藥物組合物可制備成包含有效劑量的吸附于聚合材料微粒上的蛋白質(zhì)和抗體及藥學(xué)可接受的惰性成份的合適劑型。通過(guò)鼻內(nèi)途徑給藥的合適劑型的例子有乳油、軟膏、氣霧劑、噴霧劑和滴劑。劑型還可以包含其它傳統(tǒng)的成份如防腐劑、穩(wěn)定劑、緩沖液、調(diào)節(jié)滲透壓的鹽、乳化劑、調(diào)味劑等等。根據(jù)本發(fā)明的藥物組合物中的蛋白質(zhì)和抗體的用量可以在大范圍內(nèi)隨已知因素而變化，如疾病的狀態(tài)和嚴(yán)重程度、病人的體重、日劑量的次數(shù)和所選蛋白質(zhì)的活性。不過(guò)最佳用量可由本領(lǐng)域技術(shù)人員容易地依常例決定。通常，蛋白質(zhì)/免疫球蛋白的比例是1至15,000摩爾蛋白質(zhì)每摩爾免疫球蛋白，優(yōu)選地是1至5,000，甚至更優(yōu)選地是1至100摩爾蛋白質(zhì)每摩爾免疫球蛋白。依次，根據(jù)本發(fā)明的藥物組合物中蛋白質(zhì)以重量計(jì)的用量可由本領(lǐng)域?qū)I(yè)技術(shù)人員在個(gè)例中根據(jù)所用蛋白質(zhì)的已知活性容易地決定。根據(jù)本發(fā)明的藥物組合物的劑型可以由制藥化學(xué)公知的方法包括混合、成粒、壓縮、溶解、消毒等等途徑。吸附于微粒上的蛋白質(zhì)的活性連同針對(duì)所評(píng)測(cè)的蛋白質(zhì)的抗體可通過(guò)以下實(shí)驗(yàn)手段來(lái)估量。實(shí)施例1通過(guò)鼻內(nèi)途徑微粒的轉(zhuǎn)運(yùn)折頸處死后，從NewZealand白色雄兔(體重3-3.5kg)分離得到的兩對(duì)側(cè)鼻粘膜用于實(shí)驗(yàn)。對(duì)應(yīng)于上鼻甲的粘膜區(qū)用Krebs-Henseleit溶液洗滌〔“生物化學(xué)及物理院報(bào)”(Comp.Biochem.Physiol.)，CremaschiD.等人，99A，361(1991)；“生物化學(xué)和生物物理雜志”(Biochem.Biophys.Acta)，Cremasch；D.等人，27，1280(1996)〕，接著放置在盛有聚四氟乙烯的Ussing槽中(接觸面積為0.3cm2)，并用Krebs-Henseleit溶液溫育，維持在27±1℃。Krebs-Henseleit溶液的組分如下(mM)Na+142.9；K+5.9；Ca2+2.5；Mg2+1.2；Cl-127.7；HCO3-24.9；H2PO4-1.2；SO42-1.2；葡萄糖5.5。pH維持在7.4。同時(shí)用O295％+CO25％進(jìn)行洗滌。洗滌氣體還被用于氧化組織和混合溶液。使用數(shù)字式萬(wàn)用表(KeithleyInstr.，Cleveland，美國(guó)，型號(hào)136)，確定如此放置的對(duì)側(cè)組織的跨上皮電壓(Vms)的差異。實(shí)驗(yàn)的前30分鐘內(nèi)每10分種測(cè)定一次(用以估量分離后上皮的功能)，實(shí)驗(yàn)結(jié)果結(jié)束時(shí)也進(jìn)行測(cè)定(開(kāi)始后150分鐘；即120分鐘的溫育期)。預(yù)溫育結(jié)束時(shí)，獲自?xún)山M織之一的粘膜下層側(cè)和另一組織粘膜側(cè)的溶液由250μl直徑約為0.5μm的熒光聚苯乙烯微粒懸浮液(熒光素異硫氰酸酯偶聯(lián)，F(xiàn)ITCPolyscienceInc，Warrington，PA，美國(guó))所替代。微球的濃度在600nm波長(zhǎng)處用吸收標(biāo)準(zhǔn)直線(λ5光度計(jì)，由Perkin-Elmer公司，Norwalk，CT，美國(guó)提供)對(duì)10μl樣品進(jìn)行測(cè)定(至少在溫育期開(kāi)始和結(jié)束時(shí)取樣)。微粒的參比濃度在適當(dāng)稀釋后的Burker槽中預(yù)先決定(LeitzGMBH，D-6330Wetzlar，德國(guó)提供的OrthoplanMPV2熒光顯微鏡)。實(shí)驗(yàn)過(guò)程中微粒的初始和最終濃度過(guò)程無(wú)明顯變化。在120分鐘溫育過(guò)程中，轉(zhuǎn)運(yùn)的微粒因?yàn)闈舛鹊投贐urker槽中進(jìn)行測(cè)定，并且用每平方厘米每小時(shí)的微粒數(shù)量的單向粘膜-粘膜下層流量(Jms)或反之亦然的(Jsm)來(lái)表示。進(jìn)行測(cè)定前，為了防止Krebs-Henseleit溶液中的微粒彼此聚集和吸附在組織上，供體溶液和含有被轉(zhuǎn)運(yùn)微粒的溶液在實(shí)驗(yàn)開(kāi)始時(shí)和結(jié)束時(shí)都用超聲波處理。供體溶液每30分鐘徹底更新，這一步驟經(jīng)證明足以維持游離微粒的恒定濃度。實(shí)施例2吸附于微粒上的蛋白質(zhì)通過(guò)鼻內(nèi)途徑的轉(zhuǎn)運(yùn)按如前述實(shí)施例1相同的步驟進(jìn)行，除了微粒懸浮于蛋白質(zhì)溶液中(6.5×10-6M)和整個(gè)懸浮液在37℃溫育90分鐘。接著洗滌4次，每次包括離心沉淀和在含有牛血清白蛋白，BSA(7.4×10-4M，5％p/v)的Krebs-Henseleit溶液中重新懸浮。實(shí)施例3吸附于微粒上的抗體通過(guò)鼻內(nèi)途徑的轉(zhuǎn)運(yùn)按前面實(shí)施例1和2相同的步驟進(jìn)行，除了微粒懸浮在由抗體組成的蛋白質(zhì)溶液里。實(shí)施例4微粒上吸附的結(jié)合抗體的蛋白質(zhì)通過(guò)鼻內(nèi)途徑的轉(zhuǎn)運(yùn)按與先前所述實(shí)施例1和2相同的步驟進(jìn)行，除了使用吸附在微粒上并特異性結(jié)合抗體的多肽。微粒首先懸浮在合適的蛋白質(zhì)溶液中(6.5×10-6M)，并且整個(gè)懸浮液在37℃溫育90分鐘。接著洗滌4次，每次包括離心沉淀和用含有BSA的Krebs-Henseleit溶液(7.4×10-4M，5％p/v)重新懸浮組成。最后，用含有特異性抗多肽抗體的溶液包被的微粒(6.5×10-8M)在4℃溫育16小時(shí)。為了研究經(jīng)包被微粒的轉(zhuǎn)運(yùn)動(dòng)力學(xué)，在微粒于通常初始濃度下得到包被后才將其稀釋或濃縮，以使均一性包被與微粒的最終濃度無(wú)關(guān)。在使用的多肽中，牛血清白蛋白(BSA)、免疫球蛋白A(人初乳IgA)、免疫球蛋白G(鼠抗人胰島素和抗BSA)由Sigma提供(St.Louis，MO，美國(guó))，而牛胰島素和腦啡肽(〔leu5〕腦啡肽)由CalbiochemAG提供(Lucerne，瑞士)。實(shí)施例1-4的結(jié)果見(jiàn)表1，顯示天然的(未包被)或用多種蛋白質(zhì)包被后的微粒之粘膜-粘膜下層流量(Jms)和反之亦然的(Jsm)。不論包被的類(lèi)型如何，只有發(fā)現(xiàn)分離得到的粘膜在實(shí)驗(yàn)開(kāi)始時(shí)和預(yù)溫育期間以及溫育結(jié)束時(shí)具有活力，實(shí)驗(yàn)才被認(rèn)為是有效的。為此目的所考慮的參數(shù)為跨上皮電壓(Vms)的差異，其為活性帶電離子及細(xì)胞代謝(支持后者)的跨上皮轉(zhuǎn)運(yùn)和上皮作為屏障物之完整性的共同指示。初始最小Vms值為+1mV(正粘膜下層)。實(shí)驗(yàn)過(guò)程中Vms緩慢而逐漸地增加，因而不但表明分離的粘膜沒(méi)有降解，而且表明在體外此粘膜功能的恒定恢復(fù)。這種隨時(shí)間變化的趨勢(shì)證明與CremashiD.等人的報(bào)道相類(lèi)似〔“生物化學(xué)和物理學(xué)院報(bào)”，99A，361，(1991)〕。溫育溫度為27±1℃。和37℃相比，這一溫度使新陳代謝和轉(zhuǎn)運(yùn)降低約2倍，卻導(dǎo)致分離的組織更加穩(wěn)定。在進(jìn)行的多種類(lèi)型實(shí)驗(yàn)中，27℃預(yù)溫育30分鐘后的平均Vms(在帶有微粒的供體溶液插入和伴隨流量測(cè)定的溫育開(kāi)始前)是4.0±0.1mv(134片粘膜)。在溫育120分鐘結(jié)束時(shí)的Vms是6.6±0.2mV(134片粘膜，P＜0.01)。不論包被的類(lèi)型如何，供體溶液中的微粒濃度在120分鐘溫育期間沒(méi)有明顯的減少。實(shí)際上此濃度在溫育開(kāi)始時(shí)等于3.25±0.05×1011顆微粒/毫升(134次實(shí)驗(yàn))，在溫育結(jié)束時(shí)為3.22±0.04×1011顆微粒/毫升(我們進(jìn)行的134次實(shí)驗(yàn))。這意味著流率Jms和Jsm在所考慮的時(shí)間段內(nèi)是單向的，并且沒(méi)有發(fā)生由于吸附或聚集而造成微粒損失。這更給我們提供了針對(duì)產(chǎn)生流量的溶液濃度的可靠參考。表1的結(jié)果顯示a)在不同的包被條件下，在325×106顆微粒/毫升的供體溶液中Jsm值對(duì)應(yīng)于每平方厘米每小時(shí)約3-6×106顆微粒；b)當(dāng)微粒沒(méi)有用多肽包被時(shí)，Jms值和Jsm值沒(méi)有明顯差異；因而，無(wú)微粒的凈吸收發(fā)生(J凈和零無(wú)明顯差異)；c)用多肽進(jìn)行包被，不論使用的多肽如何(BSA、胰島素、腦啡肽、IgA、抗胰島素IgG、抗BSAIgG)都導(dǎo)致Jms值總明顯高于Jsm值；因而發(fā)生了凈吸收(J凈與零有明顯差異)；d)微粒經(jīng)吸附胰島素或BSA進(jìn)行包被后，各自的抗體(抗胰島素IgG或抗BSAIgG對(duì)于吸附的濃度為1∶100)通過(guò)與此兩種蛋白質(zhì)特異的鍵同它們結(jié)合時(shí)，就胰島素和BSA的Jms而言同特異性吸附于微粒上的抗體的Jms一樣，都受到強(qiáng)烈刺激；所以，凈吸收(J凈)明顯的增加。由于最高凈流量是通過(guò)胰島素結(jié)合其特異性IgG得到的，所以檢查了這類(lèi)包被類(lèi)型的轉(zhuǎn)運(yùn)動(dòng)力學(xué)。最后，微粒按先前所公開(kāi)的那樣進(jìn)行包被，然后稀釋或濃縮，在不同微粒濃度下進(jìn)行流量測(cè)定。表2顯示每一濃度進(jìn)行6次實(shí)驗(yàn)所獲得的結(jié)果。這些結(jié)果顯示a)濃度為2×109和200×106顆微粒/毫升時(shí)，Jms和Jsm沒(méi)有明顯差異。因而J凈與零沒(méi)有差異；b)較高濃度時(shí)，Jsm沒(méi)有顯示統(tǒng)計(jì)學(xué)上的明顯變化，Jms變得明顯高于Jsm。因而J凈與零有統(tǒng)計(jì)學(xué)的差異；c)提高濃度時(shí)Jms逐漸地增加，并且和Jsm的差異也增加；所以J凈也增加。在濃度為982×109顆微粒/毫升時(shí)仍可觀察到增加，即比使用的最小濃度高500倍；d)動(dòng)力學(xué)趨勢(shì)為S型，并且跨上皮轉(zhuǎn)運(yùn)每平方厘米的最大產(chǎn)量是3.2×1011顆微粒/毫升時(shí)獲得的，它等值于1.7‰。在27℃獲得的這一產(chǎn)量比腸中獲得的相應(yīng)產(chǎn)量高400,000倍，后者在37℃進(jìn)行測(cè)定，如上已述其為總的主動(dòng)凈流量和被動(dòng)腔-淋巴流量的流量(1.7×10-3/4.4×10-9＝400,000)。表1天然微粒、用多肽(Ag)包被的微粒、用抗體包被的微粒或用與其特異性IgG結(jié)合的多肽(Ag+Ab)包被的微粒的流量*，**p＜0.05或0.01，對(duì)于初始值°，°°p＜0.05或0.01，對(duì)于零·，··p＜0.05或0.01，對(duì)于Jsm表2用結(jié)合抗胰島素IgG的胰島素包被的微粒的流量。供體溶液具有不同濃度的微粒<></tables>°°p＜0.01，對(duì)于零··p＜0.01，對(duì)于Jsm權(quán)利要求1.含有吸附其上的蛋白質(zhì)和抗體的微粒用于鼻內(nèi)給藥的藥物組合物制備中的用途。2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的聚合物微粒的用途，其特征在于蛋白質(zhì)選自BSA、胰島素、腦啡肽、激素、生長(zhǎng)因子、細(xì)胞因子、凝集因子、多肽、抗微生物劑及其片段。3.根據(jù)權(quán)利要求1或權(quán)利要求2所述的聚合物微粒的用途，其特征在于抗體是選自IgM、IgA和IgG的免疫球蛋白。4.根據(jù)權(quán)利要求3所述的聚合物微粒的用途，其特征在于免疫球蛋白是特異于蛋白質(zhì)的。5.根據(jù)權(quán)利要求1至4中任意一項(xiàng)所述的用途，其特征在于微粒是聚合材料的微球。6.根據(jù)權(quán)利要求5所述的聚合物微粒的用途，其特征在于聚合材料是生物可降解的。7.根據(jù)權(quán)利要求5所述的聚合物微粒的用途，其特征在于聚合材料是聚苯乙烯。8.根據(jù)權(quán)利要求1至6中任意一項(xiàng)所述的聚合物微粒的用途，其特征在于蛋白質(zhì)/免疫球蛋白的比例為1至15,000摩爾蛋白質(zhì)每摩爾免疫球蛋白。9.根據(jù)權(quán)利要求1至6中任意一項(xiàng)所述的聚合物微粒的用途，其特征在于蛋白質(zhì)/免疫球蛋白的比例為1至5,000摩爾蛋白質(zhì)每摩爾免疫球蛋白。10.根據(jù)權(quán)利要求1至6中任意一項(xiàng)所述的聚合物微粒的用途，其特征在于蛋白質(zhì)/免疫球蛋白的比例為1至100摩爾蛋白質(zhì)每摩爾免疫球蛋白。全文摘要具有吸附其上的蛋白質(zhì)和抗體的微粒用于鼻內(nèi)給藥的藥物組合物制備中的用途。文檔編號(hào)A61K9/18GK1252712SQ98804173公開(kāi)日2000年5月10日申請(qǐng)日期1998年4月8日優(yōu)先權(quán)日1997年4月14日發(fā)明者D·克里馬斯奇,C·波塔申請(qǐng)人:方濟(jì)各安吉利克化學(xué)聯(lián)合股份有限公司