專利名稱：左布比卡因在兒科手術(shù)中的用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及左布比卡因或(S)-1-丁基-N-(2，6-二甲基苯基)-2-哌啶甲酰胺的治療新用途。
背景技術(shù)：
外消旋布比卡因是一種有效的長(zhǎng)效局部麻醉藥，并可硬膜外給藥。但是，外消旋布比卡因是心臟毒性的，對(duì)心臟有抑制性電生理學(xué)或機(jī)械作用。因此，在心臟功能低下患者中應(yīng)謹(jǐn)慎使用，而且禁止使用高劑量和高濃度。
具體地講，布比卡因已在許多患者包括分娩婦女中引起死亡，并且當(dāng)用于Bier’s阻滯技術(shù)時(shí)也會(huì)引起死亡。盡管死亡率相對(duì)不高，但是已足以引起注意而停止將0.75％布比卡因用于產(chǎn)科學(xué)并禁止將布比卡因用于Bier’s阻滯。
另外，在較高劑量時(shí)，由于其直接作用于神經(jīng)系統(tǒng)的作用方式，已知布比卡因有不利的中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)副作用，初步認(rèn)為所述副作用與其麻醉活性有關(guān)。事實(shí)上，CNS副作用的出現(xiàn)是限制這種藥物用于使用如局部浸潤(rùn)、神經(jīng)傳導(dǎo)阻滯、區(qū)域阻滯、硬膜外和脊柱阻滯技術(shù)之正常臨床實(shí)踐的一個(gè)主要因素。
已經(jīng)表明左布比卡因的心臟毒性低于右旋布比卡因和外消旋布比卡因。參見(jiàn)，例如Vanhoutte等，英國(guó)藥物學(xué)雜志(Br.J.Pharmacol.)1031275-1281(1991)，和Denson等，局部麻醉(RegionalAnaesthesia)17311-316(1992)。但是這些報(bào)告是以體外研究為基礎(chǔ)的，而且不能必然推斷至任何哺乳動(dòng)物，當(dāng)然也不能推斷至人。
在WO-A-9510276、WO-A-9510277和Gristwood等藥物開(kāi)發(fā)與研究(Exp.Opin.Invest.Drugs)3(11)1209-12(1994)中首次證明了左布比卡因在人體內(nèi)的令人驚奇和有效的實(shí)用性。
沒(méi)有適用于兒科的長(zhǎng)效麻醉劑。在涉及到手術(shù)時(shí)，對(duì)兒童是特別小心的，因?yàn)橐刂坡樽硎莻€(gè)特別重要的問(wèn)題。在兒童中，只能獲得相對(duì)窄的治療窗口。此外，用插管也有潛在的問(wèn)題，因?yàn)闅獾佬。钥赡茉斐蓳p壞。兒童的肝臟相對(duì)未發(fā)育成熟，因此，增加了藥物相互作用的危險(xiǎn)。所有這些問(wèn)題意味著長(zhǎng)效的常用麻醉劑不適用于兒科。
由于兒童正處在發(fā)育階段，并有正在生長(zhǎng)/分化的細(xì)胞，在對(duì)兒童使用任何藥物時(shí)都要特別考慮其長(zhǎng)期影響。因此，應(yīng)避免使用有基因毒性特性的藥物，特別是在經(jīng)常并長(zhǎng)時(shí)間使用藥物的情況下。發(fā)明綜述盡管以前已表明在特定領(lǐng)域使用左布比卡因優(yōu)于布比卡因，但是尚無(wú)證據(jù)表明該化合物在兒科是有用的。本發(fā)明是基于左布比卡因是一種有效并特別安全的麻醉劑這一令人驚奇的發(fā)現(xiàn)，這也是本發(fā)明的目的。
發(fā)明詳述在本發(fā)明方法中，提供左布比卡因溶液用于輸注或注射至硬膜外或脊柱空間，或用于通過(guò)任何常規(guī)裝置施用以獲得神經(jīng)或區(qū)域阻滯效果。除消旋物常規(guī)產(chǎn)生的麻醉阻滯外，左布比卡因還可用于在全身性暴露于藥物并因此CNS副作用之危險(xiǎn)特別高的身體部位提供阻滯作用。實(shí)例包括暴露的傷口和血管部位，例如對(duì)于后者要使用脈間阻滯。
對(duì)于上肢手術(shù)，至少輸注至靠近所述肢體基部的身體部位是適宜的。還可使用局部或神經(jīng)叢阻滯。
可使用上和下肢阻滯?？梢园ㄝo助給藥、斜角肌間給藥、髖部給藥、腰給藥或神經(jīng)叢給藥。
本發(fā)明還適用于新生兒，例如6個(gè)月或更大，如2歲的兒童。例如，可將左布比卡因用于骶部阻滯、泌尿手術(shù)或睪丸固定術(shù)。在本文中，低基因毒性是特別重要的。
當(dāng)血漿閾值低時(shí)，硬膜外輸注(血管內(nèi)給藥)是特別適宜的。例如，在治療0.5-12歲的兒童時(shí)，本發(fā)明是適宜的。左布比卡因可以與芬太尼聯(lián)合使用，參見(jiàn)同一天發(fā)明人相同，題目為“左布比卡因與其它藥物的聯(lián)合應(yīng)用(The Use of Levobupivacaine in Combination withOther Drugs)”的另一份申請(qǐng)。
左布比卡因可以是連續(xù)給藥或快速濃注給藥。所述給藥可利用常規(guī)裝置如按需要給患者進(jìn)行輸注的裝置來(lái)完成。給患者施用的每日劑量可相對(duì)低于施用外消旋布比卡因的劑量范圍，但是由于左布比卡因的CNS副作用降低，所述每日劑量可高于外消旋藥物的常規(guī)劑量。左布比卡因的總劑量為大約2mg/kg患者體重，或2mg/kg患者體重以上。
所施用的左布比卡因濃度可以是外消旋藥物所用的常規(guī)濃度，例如0.25％w/v。但是，本發(fā)明藥物的濃度通常比常規(guī)濃度高，例如至少0.75％w/v，并可高達(dá)2％w/v。但是，優(yōu)選左布比卡因的濃度為0.5％w/v，溶液優(yōu)選是水溶液。
通常以1-15ml，優(yōu)選約10毫升的單位劑量分裝溶液。但是，單位劑量可更高，例如高達(dá)40毫升或更高。單位劑量可以是安瓿形式，所述安瓿可以用任何適宜的材料例如玻璃或適宜的不透性塑料材料制成，可施用含至少75mg，但優(yōu)選低于200mg左布比卡因的單位劑量，更優(yōu)選的單位劑量為80-150mg。另外，在數(shù)小時(shí)至數(shù)天內(nèi)，進(jìn)行低劑量輸注也是適宜的。
同樣由于左布比卡因所產(chǎn)生的CNS副作用降低，因此，在顯著長(zhǎng)于目前的時(shí)間的時(shí)期內(nèi)可施用高于目前用于外消旋藥物濃度或上述更高濃度的左布比卡因。例如，可給患者安全施用左布比卡因至少24小時(shí)，常常高達(dá)72小時(shí)，甚至一周、兩周或更長(zhǎng)時(shí)間。當(dāng)然，可將左布比卡因施用與外消旋藥物類型的時(shí)間，如2-6小時(shí)。左布比卡因?qū)τ诒３质中g(shù)后例如在手術(shù)后8-24小時(shí)內(nèi)止痛是特別有用的。
本發(fā)明方法在對(duì)僅需要手術(shù)，而其他情況均正常的患者進(jìn)行手術(shù)時(shí)是特別有用的?；颊哌€可患有心或CNS功能低下、易患心或CNS-相關(guān)疾病，即CNS閾值低。
為了達(dá)到本發(fā)明目的，所述左布比卡因基本上不含右旋布比卡因，即相對(duì)于右旋布比卡因來(lái)說(shuō)左布比卡因至少為90％，最佳至少為99％對(duì)映體過(guò)量。在本發(fā)明說(shuō)明書(shū)中，布比卡因和其對(duì)映體包括其可藥用鹽。
已發(fā)現(xiàn)，盡管左布比卡因完全是陰性的，但在小鼠淋巴瘤中，布比卡因劑量受細(xì)胞毒性的限制，而且其基因毒性是陽(yáng)性的。這一令人驚奇的結(jié)果表明了在兒科，無(wú)論對(duì)新生兒例如12個(gè)月的或更大的兒童如12歲的兒童中左布比卡因的價(jià)值。這一結(jié)果也表明了對(duì)哺乳母親，一般的育齡婦女，特別是不使用避孕器具或藥物的婦女是特別有用的。
更具體地講，用波動(dòng)法檢測(cè)鹽酸左布比卡因在小鼠淋巴瘤細(xì)胞中的tk位置(5-三氟胸苷抗性)誘導(dǎo)突變的能力。該研究由細(xì)胞毒性范圍-發(fā)現(xiàn)者和兩個(gè)獨(dú)立的試驗(yàn)組成，每個(gè)試驗(yàn)均在不存在和存在Aroclor 1254-誘導(dǎo)之大鼠肝線粒體后級(jí)份(S-9)代謝激活作用的條件下完成。作為參考，同時(shí)用細(xì)胞毒性范圍-發(fā)現(xiàn)者檢測(cè)鹽酸布比卡因。
選擇寬范圍的濃度進(jìn)行細(xì)胞毒性范圍-發(fā)現(xiàn)者試驗(yàn)，每個(gè)濃度有2倍的間隔，鹽酸左布比卡因的濃度范圍為31.25-1000μg/ml，鹽酸布比卡因的濃度為62.5-2000μg/ml(在兩種情況下均受溶解度的限制)。細(xì)胞在所有劑量的鹽酸左布比卡因均可存活，在高劑量(1000μg/ml)，在不存在S-9的條件下，有149.6％的相對(duì)存活率，存在S-9的條件下有9.1％的相對(duì)存活率。兩種高劑量鹽酸布比卡因(1000和2000μg/ml)均是完全有毒性的，但是不存在和存在S-9的條件下，細(xì)胞在500μg/ml分別有100％和12.4％的相對(duì)存活率。
因此，選擇6個(gè)劑量的鹽酸左布比卡因進(jìn)行第一個(gè)試驗(yàn)，劑量之間相隔2倍，范圍從31.25-1000μg/ml。作為參考，不存在S-9的條件下，檢測(cè)三個(gè)劑量的鹽酸布比卡因(250、500和750μg/ml)，存在S-9的條件下，檢測(cè)兩個(gè)劑量(250、500μg/ml)。選擇最低的5個(gè)劑量的鹽酸左布比卡因和所有參考劑量的鹽酸布比卡因在處理后2天確定生存力和5-三氟胸苷抗性。不存在S-9和存在S-9的條件下，所選的高劑量鹽酸左布比卡因(500μg/ml)產(chǎn)生80.9％和41.3％的相對(duì)存活率。將存在S-9條件下高劑量的鹽酸布比卡因從分析中排除了，因?yàn)樵趶?fù)制培養(yǎng)之間存在異質(zhì)性，這可能是由于表達(dá)過(guò)程中的高毒性而造成的。因此，不存在和存在S-9的條件下，分析的高劑量是750和250μg/ml，它們分別產(chǎn)生75.4％和54.3％的相對(duì)存活率。
在第二個(gè)試驗(yàn)中，對(duì)鹽酸左布比卡因和鹽酸布比卡因的劑量范圍稍作修改。對(duì)于鹽酸左布比卡因，不存在和存在S-9條件下，分析的高劑量是500和1000μg/ml，它們分別產(chǎn)生85.8％和44.6％的相對(duì)存活率。在該試驗(yàn)中，不存在和存在S-9條件下，分析的鹽酸布比卡因高劑量分別是46.0％和50.8％的相對(duì)存活率。
在不存在和存在S-9的每個(gè)突變?cè)囼?yàn)中，均包括陰性(溶劑)和陽(yáng)性對(duì)照。在陰性對(duì)照培養(yǎng)物中的突變頻率在正常范圍內(nèi)，而在陽(yáng)性對(duì)照化合物4-硝基喹啉1-氧化物(不含S-9)和苯并[a]芘(含S-9)的誘導(dǎo)下，突變顯著增加。因此，該研究是有效的。
在這些試驗(yàn)中，不存在或存在S-9的條件下，用任何劑量水平的鹽酸左布比卡因處理后，都未觀察到突變頻率有顯著的統(tǒng)計(jì)學(xué)增加。對(duì)于鹽酸布比卡因，不存在S-9的條件下，在第二個(gè)試驗(yàn)中，在750μg/ml時(shí)，突變頻率有統(tǒng)計(jì)學(xué)上的顯著增加。但是，在該劑量的復(fù)制培養(yǎng)物之間發(fā)現(xiàn)存活的細(xì)胞有顯著的異質(zhì)性，而該發(fā)現(xiàn)在第一個(gè)試驗(yàn)中并未見(jiàn)到。存在S-9的條件下，用鹽酸布比卡因處理后，突變頻率沒(méi)有統(tǒng)計(jì)學(xué)上的顯著增加(同樣檢測(cè)有限數(shù)量的劑量作為參考)。
可以得出結(jié)論，在本研究所用的條件下，在該檢測(cè)系統(tǒng)中，鹽酸左布比卡因沒(méi)有誘變作用。
在臨床研究中，評(píng)估左布比卡因在兒科手術(shù)中的適合性。這是一個(gè)雙盲隨機(jī)的安慰劑作對(duì)照的研究，以確定在門診病人疝縫術(shù)兒童中左布比卡因用于區(qū)域阻滯的安全性和有效性。更具體地講，使6個(gè)月到12歲的門診病人疝縫術(shù)健康兒童在手術(shù)完成時(shí)隨機(jī)接受髂腹股溝/髂下腹(IIIH)神經(jīng)阻滯，每側(cè)用0.25ml/kg 0.5％左布比卡因，或不進(jìn)行阻滯。結(jié)論是在疝縫術(shù)的兒童中，左布比卡因?qū)τ贗IIH阻滯是安全有效的，正如營(yíng)救止痛作用的間隔較長(zhǎng)，較少的營(yíng)救止痛劑量，在15、20、30和60分鐘時(shí)較低CHEOPS，而且不存在任何對(duì)左布比卡因不利的事件所表明的。
在進(jìn)一步的研究中，在需要疝修補(bǔ)的患者中使用左布比卡因，0.5％左布比卡因組中45％的患者而相比之下未阻滯組中73.3％的患者，需要至少一個(gè)劑量營(yíng)救止痛(p＝0.167)。需要營(yíng)救的大部分兒童(91.4％)需要兩個(gè)或較少的營(yíng)救止痛劑量。0.5％左布比卡因組中，第一次需要營(yíng)救給藥的時(shí)間顯著長(zhǎng)于未阻滯組。0.5％左布比卡因組中的患者第一次需要營(yíng)救給藥的平均時(shí)間為至少在118分鐘后，未阻滯組是在31分鐘后(p＝0.041)。
權(quán)利要求
1.在人兒科手術(shù)中，左布比卡因用于制備提供麻醉或止痛的藥物的用途。
2.權(quán)利要求1的用途，其中所述主體是新生兒。
3.權(quán)利要求1的用途，其中所述主體是0.5-12歲兒童。
4.根據(jù)前述任一權(quán)利要求的用途，其中通過(guò)硬膜外輸注給藥。
5.根據(jù)前述任一權(quán)利要求的用途，其中所述給藥包括上肢或下肢阻滯。
6.根據(jù)前述任一權(quán)利要求的用途，用于在手術(shù)后控制疼痛。
全文摘要
在人兒科手術(shù)中,用左布比卡因麻醉或止痛。
文檔編號(hào)A61P23/00GK1249683SQ9880299
公開(kāi)日2000年4月5日 申請(qǐng)日期1998年3月3日 優(yōu)先權(quán)日1997年3月3日
發(fā)明者B·A·金納利 申請(qǐng)人:達(dá)爾文發(fā)現(xiàn)有限公司