專利名稱：藥物的結(jié)晶改良體的制作方法
背景技術(shù)：
下式所示的化合物1-(2,6-二氟芐基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲酰胺
已在歐洲專利申請公開No.0199262A2(EP199262)中有所描述，例如實施例4。該化合物顯示出有價值的藥理學特性；因此可將它用作例如抗癲癇藥?；衔?-(2,6-二氟芐基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲酰胺是按照EP199262中的方法、以2,6-二氟芐基疊氮化物為起始反應物并通過形成1-(2,6-二氟芐基)-1H-1,2,3-三唑-4-羧酸而制得，該方法類似于實施例2。
EP199262中沒有記載任何關(guān)于獲得可能的結(jié)晶改良體的內(nèi)容。若按照實施例4所述的方法并結(jié)合實施例2，制備的1-(2,6-二氟芐基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲酰胺粗產(chǎn)物最終是以乙醇重結(jié)晶。然而，EP 199262中并未明確這種重結(jié)晶是要特別采用或需在特定條件下進行?，F(xiàn)驚奇地發(fā)現(xiàn)，通過對具體選擇的反應條件進行選擇，例如選擇適宜的重結(jié)晶溶劑和重結(jié)晶時間，可制備特征如下的不同結(jié)晶改良體(同質(zhì)多晶)。發(fā)明詳述所得1-(2,6-二氟芐基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲酰胺可以新的結(jié)晶改良體-A、A’、B和C形式獲得。這些結(jié)晶改良體的區(qū)別在于它們的熱力學穩(wěn)定性、如IR和拉曼光譜吸收圖譜等物理學參數(shù)、X-射線結(jié)構(gòu)分析以及它們的制備方法。
本發(fā)明涉及新的A和A’結(jié)晶改良體、它們的制備方法以及在含有該結(jié)晶改良體的藥物制劑中的應用。
與A相比，改良體A’在其晶格中有缺陷。這可通過例如X-射線分析的方法對它們進行測定，例如通過對譜線間距的減小以及其他基本相同的譜線或譜帶進行分析。
1-(2,6-二氟芐基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲酰胺的新結(jié)晶改良體A在242℃(239-245℃)下熔化。
在FT紅外(FT-IR)光譜(KBr壓片-透射法)中，改良體A或A’在許多譜帶的形狀和相對強度上與改良體B和C明顯不同。其特有的在改良體B和C的FT-IR光譜中不曾存在的特征是3412cm-1和3092cm-1處的譜帶[參見附圖1]。在4000-600cm-1范圍內(nèi)，由改良體A測得下列特征譜帶3412、3189、3092、1634、1560、1473、1397、1325、1300、1284、1235、1125、1053、1036、1014、885、840、799、781、723、688和640cm-1?？墒褂美鏘FS88(Bruker)儀器來記錄各改良體的FT-IR光譜。
在FT拉曼光譜(粉末-反射法180°)中，改良體A或A’在許多譜帶的形狀和相對強度上與改良體B和C明顯不同。其特有的在改良體B和C的拉曼光譜中不曾存在的特征是1080cm-1處的譜帶[參見附圖2]。在3400-300cm-1范圍內(nèi)，由改良體A測得下列特征譜帶3093、2972、1628、1614、1558、1465、1446、1393、1279、1245、1147、1080、1061、1036、1014、840、724、691、667、550、499、437和368cm-1?？墒褂美鏡FS 100(Bruker)儀器來記錄各改良體的FT拉曼光譜。
新改良體A在其X-射線粉末圖譜中具有面間距(d值)為10.5,5.14,4.84,4.55,4.34,4.07,3.51,3.48,3.25,3.19,3.15,3.07,2.81的特征譜線[參見附表1]。該測量可以以例如透射幾何學的方式、使用由Enraf-Nonius,Delft(荷蘭)生產(chǎn)的FR 552紀尼葉照相機并利用銅Kα1射線(波長=1.54060)來完成。記錄在X-射線膠片上的圖譜可用Johannsson,Taby(瑞典)生產(chǎn)的LS-18線性掃描器進行測量并用Scanpi軟件(P.E.Werner,Stockholm大學)進行計算。
新改良體A的特征在于其由差示掃描量熱法測得的熱分析圖。在該圖的230-260℃范圍間顯示一個吸熱峰。該峰值溫度為239-245℃并且該吸熱信號為209J/g+/-10J/g。測量是利用Perkin Elmer DSC 7、在一個封閉盤內(nèi)并以20K/分鐘的加熱速度來完成。標準樣品量約為4mg。作為不同于改良體B和C的典型區(qū)別特征是改良體A的熱分析圖中沒有其他熱信號。
改良體A’的結(jié)晶具有與改良體A相同的晶體結(jié)構(gòu)。但它與改良體A在X-射線粉末圖譜中的區(qū)別是其特征譜線對之間的線間距微微減小。它們是具有下列面間距的譜線對3.68和3.64、3.51和3.48、3.19和3.15。
在FT-IR(KBr壓片-透射法)光譜中，改良體B在許多譜帶的形狀和相對強度上與改良體A、A’和C明顯不同，其特征在于1678cm-1處的譜帶[參見附圖1]，這在改良體A和C的相應圖譜中未發(fā)現(xiàn)。在4000-600cm-1之間，由改良體B獲得下列特征譜帶3404,3199,3125,1678,1635,1560,1475,1393,1357,1322,1286,1237,1051,1036,1028,889,837,800,719,667和645cm-1。 可使用如IFS85(Bruker)儀來記錄各改良體的FT-IR光譜。
在FT-拉曼光譜(粉末-反射法180°)中，改良體B在許多譜帶的形狀和相對強度上與改良體A、A′和C明顯不同，其特征在于1678cm-1和1086cm-1處的譜帶[參見附圖2]，這在改良體A和C的拉曼圖譜中并不存在。在3400-300cm-1之間，由改良體B獲得下列特征譜帶3166,3089,2970,1678,1628,1614,1559,1464,1441,1391,1275,1244,1147,1086,1062,1036,1014,839,773,724,690,668,595,549,500,493,430和365cm-1。
可使用如RFS100(Bruker)儀來記錄各改良體的FT-拉曼光譜。
改良體B在其X-射線粉末圖譜中具有面間距(d值)為11.0,8.3,5.18,4.88,4.80,4.42,4.33,4.19,4.12,3.81,3.50,3.41,3.36,3.32,3.28,3.24,3.05,2.83的特征譜線[參見附表1]。
在差示掃描量熱法測得的熱分析圖中，改良體B除在230-260℃范圍內(nèi)有一個吸熱信號(峰值溫度239-245℃)外，在205℃(180-220℃)處還有一個弱的熱信號并且該信號成為不同于改良體A或A’和C的典型區(qū)別特征。
在FT-IR(KBr壓片-透射法)光譜中，改良體C在許多譜帶的形狀和相對強度上與改良體A、A’和B明顯不同。其特征在于3137cm-1處的譜帶[參見附圖1]，這在改良體A和B的相應圖譜中并未發(fā)現(xiàn)。
在4000-600cm-1之間，由改良體C獲得下列特征譜帶C:3396,3287,3137,1657,1631,1602,1559,1475,1392,1323,1287,1237,1122,1104,1047,1035,1012,876,839,797,773,729和653cm-1。可使用如IFS85(Bruker)儀器來記錄各改良體的FT-IR光譜。
在FT-拉曼光譜(粉末-反射法180°)中，改良體C在許多譜帶的形狀和相對強度上與改良體A或A’和B明顯不同。其特有的在改良體A和B的拉曼光譜中不曾存在的特征是3137和1602cm-1處的譜帶[參見附圖2]。在3400-300cm-1之間，由改良體C獲得下列特征譜帶3137,3080,3012,2971,1673,1629,1602, 1561,1436,1271,1248,1105,1065,1035,1013,839,800,767,726,690,672,593,549,500,492,435和370cm-1?？墒褂美鏡FS100(Bruker)儀來記錄各改良體的FT拉曼光譜。
改良體C在其X-射線粉末圖譜中具有面間距(d值)為9.0,4.73,4.65,3.75,3.54,3.42,3.25的特征譜線[參見附表1]。在差示掃描量熱法測得的熱分析圖中，改良體C除在230-260℃范圍內(nèi)有一個吸熱信號(峰值溫度為239-245℃)外，其在180℃區(qū)域內(nèi)還有一個不同于改良體A或A’和B的很寬并較弱的放熱信號。表1改良體A、B和C(X-射線粉末圖譜)的特征
單晶X-射線分析改良體A、B和C的晶體質(zhì)量和單位晶胞將通過韋森堡和徘循照相進行鑒定。用四軸Nonius CAD-4衍射儀測量強度。用SHELXS-97解析晶體結(jié)構(gòu)并以SHELXL-97軟件進行精確化。改良體A空間群Pan21-斜方晶的晶胞大小a=24.756(5) b=23.069(4) c=5.386(1)v=3075.93Z=12 Dx=1.543gcm-3V/分子式 Vz=256.339011個特征反射；其中有2479個反射具有I＞2σ(I)的顯著性。精確了557個參數(shù)。通過差示傅里葉圖確定并按各向同性方式精算出所有H原子的位置。可靠性指數(shù)R1:3.65％(所有9011反射的wR2:11.34％)。改良體B空間群P-1-三斜晶的晶胞大小a=5.326(1) b=11.976(2)c=17.355(3)α=107.22(3)° β=92.17(3)°γ=102.11(3)°v=1027.93Z=4 Dx=1.539gcm-3V/分子式 Vz=257.034934個特征反射；其中有834個具有I＞2σ(I)的顯著性。精確了232個參數(shù)。通過差示傅里葉圖確定并按各向同性方式精算出所有H原子的位置?？煽啃灾笖?shù)R1:4.20％(所有4934反射的wR2:7.93％)改良體C空間群P21/C-單斜晶的晶胞大小a=10.982(2)b=5,350(1)c=17.945(3)β=91.59(1)°v=1053.93Z=4 Dx=1.501gcm-3V/分子式 Vz=263.533073個特征反射；其中有1071個具有I＞2σ(I)的顯著性。精確了187個參數(shù)。通過差示傅里葉圖確定并按各向同性方式精算出所有H原子位置?？煽啃灾笖?shù)R1:5.02％(所有3073反射的wR2:14.55％)改良體A、A’、B和C具有有價值的藥理學特性尤其可將它們用于癲癇的治療。
與改良體B和C相比，改良體A和A’具有突出的優(yōu)越性。例如在綜合熱力學分析如熱顯微術(shù)、X-射線粉末衍射法、差示掃描量熱法(DSC)、溶解性試驗及其他實驗中，改良體A或A’均令人驚奇地具有顯著的優(yōu)于改良體B和C的熱力學穩(wěn)定性。僅在特定條件下才能夠制得的改良體C是三種改良體中最不穩(wěn)定的。改良體C的晶體甚至在室溫這樣低的條件下、于數(shù)周內(nèi)即可轉(zhuǎn)變?yōu)楦牧俭wB。改良體C可隨試驗條件而轉(zhuǎn)變?yōu)楦牧俭wA或A’或改良體B。保證較長時期內(nèi)藥物制劑的高度的和可重現(xiàn)的穩(wěn)定性對于藥物來說是極其重要的。通過摻入1-(2,6-二氟芐基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲酰胺的改良體A或A’的晶體滿足了這些先決條件，這歸功于它們較高的熱力學穩(wěn)定性。在固體藥物劑型中尤其明顯。
恒定的穩(wěn)定性也使活性組分具有可重現(xiàn)的生物利用度。若活性組分出現(xiàn)轉(zhuǎn)化則容易引起不利的生物利用度波動。因此，藥物活性組分或它們的基本適宜藥物應用的多晶型均應是具有良好穩(wěn)定性并且不存在上述缺陷的物質(zhì)。改良體A和A’符合這些先決條件。
此外，改良體A和A’還具有例如在水或胃液中的緩慢溶解速率(所謂“緩釋作用”)。該作用常適用于需緩慢或延遲釋放的長期療法。
本發(fā)明涉及1-(2,6-二氟芐基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲酰胺的改良體A，其特征在于其在紅外圖譜(KBr壓片-透射法)中具有下列吸收3092cm-1和3412cm-1譜帶。
本發(fā)明涉及1-(2,6-二氟芐基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲酰胺的改良體A，其特征在于由X-射線粉末圖譜法測定的具有10.5,5.14,4.84,4.55,4.34,4.07,3.51,3.48,3.25,3.19,3.15,3.07和2.81.面間距(d值)的特征譜線。
本發(fā)明涉及1-(2,6-二氟芐基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲酰胺的改良體A，其特征在于具有如表1所示面間距(d值)的特征譜線。
本發(fā)明涉及1-(2,6-二氟芐基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲酰胺的改良體A，其特征在于在230-260℃之間的吸熱峰、239-245℃的峰值溫度以及209J/g+/-10J/g吸熱信號。
此外，本發(fā)明涉及與改良體A相比具有晶格缺陷的結(jié)晶改良體A’。
本發(fā)明涉及與改良體A相比譜線對之間的線間距減小并且這些譜線對具有3.68和3.64、3.51和3.48、3.19和3.15的面間距的改良體A’。
本發(fā)明涉及1-(2,6-二氟芐基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲酰胺的基本純的改良體A或A’。術(shù)語“基本純”是指以改良體A或A’計的純度＞95％，優(yōu)選＞98％，最佳＞99％。
本發(fā)明涉及含有1-(2,6-二氟芐基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲酰胺改良體A或A’的藥物制劑。本發(fā)明特別涉及適于治療癲癇及其繼發(fā)病癥的藥物制劑。本發(fā)明還涉及1-(2,6-二氟芐基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲酰胺改良體A和A’在制備藥物制劑中的應用，尤其是在制備治療癲癇及其繼發(fā)病癥藥物制劑中的應用。
新的1-(2,6-二氟芐基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲酰胺改良體A或A’可以以例如含有有效治療量活性組分的藥物制劑形式來使用，如果需要可結(jié)合無機或有機的、固體或液體的、適宜腸胃內(nèi)(如口服)或腸胃外給藥的可藥用載體。此外，新的1-(2,6-二氟芐基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲酰胺改良體A或A’可以采用腸胃外給藥或輸注溶液的制劑形式給藥。上述藥物制劑可以經(jīng)滅菌處理和/或包含例如防腐劑、穩(wěn)定劑、濕潤劑和/或乳化劑、增溶劑、滲透壓調(diào)節(jié)用鹽和/或緩沖劑的賦形劑。本發(fā)明藥物制劑含有約0.1-100％、優(yōu)選約1-50％的凍干品至約100％的活性組分。
本發(fā)明還涉及1-(2,6-二氟芐基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲酰胺改良體A或A’的用途,尤其是在藥物制劑中的用途。所用劑量將取決于多種因素，例如給藥方式、物種、患者年齡和/或個體狀況。口服給藥情況下的每日給藥劑量介于約0.25-10mg/kg，并且對于體重約為70Kg的溫血物種而言優(yōu)選介于約20-50mg范圍內(nèi)。改良體A和A’的制備可通過例如下列實施方式來完成。1-(2,6-二氟芐基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲酰胺的制備實施例1在一封閉容器中將1-(2,6-二氟芐基)-1H-1,2,3-三唑-4-羧酸甲酯(約62重量份)、甲醇(475.2重量份)和無水氨(29.4重量份)的懸浮液攪拌約24小時。將該懸浮液冷卻至20℃并繼續(xù)攪拌約2小時。經(jīng)過濾、甲醇洗滌(240重量份)和在40-60℃下的真空干燥分離出產(chǎn)物。產(chǎn)量57.2％重量份=98％的改良體A。
起始化合物可通過例如下列方法制備在60-66℃下將1-(2,6-二氟芐基)-1H-1,2,3-三唑-4-羧酸(167.2重量份)、甲醇(552重量份)和96％的硫酸(35.7重量份)的混合物攪拌約5小時。將該懸浮液冷卻至20℃并繼續(xù)攪拌約2小時。經(jīng)過濾和甲醇洗滌(198重量份)可分離出產(chǎn)物。通過在40-60℃下的真空干燥得到160重量份的產(chǎn)物。實施例2在外部溫度為95-100℃和攪拌的條件下將1N氫氧化鈉溶液(0.11ml)加至4-氰基-1-(2,6-二氟芐基)-1H-1,2,3-三唑(2.20g)和水(44ml)的混合物中。90分鐘后將該懸浮液冷卻至10℃并通過過濾、水洗和60℃下的真空干燥分離出產(chǎn)物。按此方法得到1-(2,6-二氟芐基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲酰胺產(chǎn)率為99.2％的改良體A。
起始反應物可通過例如下列方法制備4-氰基-1-(2,6-二氟芐基)-1H-1,2,3-三唑在約80℃下將2,6-二氟芐基疊氮化物(34.2g)、2-氯丙烯腈(17.73g)和水(125ml)的混合物攪拌24小時。將外部溫度升至約130℃以將過量的2-氯丙烯腈蒸除。將該半固體混合物冷卻至約40℃并向懸浮液中加入環(huán)己烷(50ml)，然后將該混合物冷卻至20℃并繼續(xù)攪拌約2小時。通過過濾、依次以環(huán)己烷(75ml)和水(50ml)洗滌可分離出產(chǎn)物。用水(100ml)與該濕產(chǎn)物混合，過濾懸浮液并以水(50ml)洗滌并經(jīng)60℃下的真空干燥制得產(chǎn)物。產(chǎn)量38.04=86％。1-(2,6-二氟芐基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲酰胺的重結(jié)晶實施例實施例3在攪拌和50-55℃下將1-(2,6-二氟芐基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲酰胺(75.0g)溶解在甲酸中。將上述溶液在約20℃下、以1小時的時間加入到攪拌的甲醇(375ml)中以形成一懸浮液。當在20℃的攪拌持續(xù)約2小時后，經(jīng)過濾、甲醇(750ml)洗滌及60℃下的真空干燥制得產(chǎn)物。產(chǎn)量69.6g=92.8％的改良體A。實施例4在攪拌和58-63℃下將1-(2,6-二氟芐基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲酰胺(22.86kg)溶于甲酸中。在20-25℃下將該溶液用約2小時加入到攪拌的甲醇(131.9L)中，然后以甲酸(7.6kg)洗滌。形成懸浮液。在約20℃下至少繼續(xù)攪拌3小時后，經(jīng)過濾和甲醇(187.5L)洗滌分離出產(chǎn)物。通過在約60℃下的真空干燥得到產(chǎn)率為93-94％的改良體A產(chǎn)物。實施例5在攪拌和約80℃下將1-(2,6-二氟芐基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲酰胺(純的活性組分，4.0g)溶于96％的乙醇中。然后將該溶液在20℃下過濾到吸濾瓶(1L)(玻璃吸濾器孔徑10-20μm)中得到一懸浮液。經(jīng)在約20℃下5分鐘以及0℃下15分鐘的攪拌后可過濾(約0-20℃)得到產(chǎn)物。該含溶劑產(chǎn)物(9.6g)不需進一步干燥即可進行試驗。得到改良體A’制劑實施例1每劑量單位分別含有100、200或400mg的1-(2,6-二氟芐基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲酰胺改良體A或A’和下列組分的膜包衣片劑芯材mg mg mg活性組分 100.00 200.00 400.00無水、膠體二氧化硅 0.881.75 3.5微晶纖維素 36.62 73.25 146.50羥丙基甲基纖維素 5.00 10.0020.00乳糖 20.00 40.0080.00硬脂酸鎂 2.004.00 8.00玉米淀粉10.00 20.0040.00羧甲基纖維素鈉 5.00 10.0020.00十二烷基硫酸鈉 0.501.00 2.00包衣膜 mg mg mg羥丙基甲基纖維素 3.226.4312.87紅氧化鐵 0.040.09 0.18聚乙二醇8000 0.581.16 2.32絮片體滑石2.334.66 9.31二氧化鈦 0.831.66 3.32
將活性組分和去離子水一起制粒。然后將研碎的乳糖、玉米淀粉、Avicel PH 102、纖維素-HP-M-603和十二烷基硫酸鈉加入到上述混合物中并與去離子水進一步制粒。
將所得濕材干燥并磨碎。加入其余組分后將勻質(zhì)的混合物壓制以制得具有上述活性組分含量的片劑內(nèi)芯。
將片劑內(nèi)芯用由適宜組分組成的包膜物進行包衣，后者是溶解或懸浮于水或少量含有5％異丙醇的乙醇中。
附圖1是改良體A、B和C的KBr壓片的FT-IR光譜圖示。附圖2是改良體A、B和C的粉末的FT-拉曼光譜圖示。在兩個附圖中，改良體A用符號*表示，改良體B用符號**表示而改良體C以符號***表示。
權(quán)利要求
1．下式所示的1-(2,6-二氟芐基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲酰胺的改良體A
其特征在于以X-射線粉末圖譜方法測定的面間距(d值)為10.5、5.14、4.84、4.55、4.34、4.07、3.51、3.48、3.25、3.19、3.15、3.07、2.81的特征譜線。
2．權(quán)利要求1中的改良體，其特征在于其X-射線粉末圖譜具有下列面間距(d值)特征譜線10.9(弱)、10.5(中等)、6.6(弱)、5.63(弱)、5.25(弱)、5.14(中等)、4.94(弱)、4.84(很強)、4.55(強)、4.42(很弱)、4.34(中等)、4.23(很弱)、4.16(弱)、4.07(中等)、4.01(弱)、3.68(很弱)、3.64(很弱)、3.60(弱)、3.56(弱)、3.51(中等)、3.48(中等)、3.38(很弱)、3.25(強)、3.19(中等)、3.15(中等)、3.11(弱)、3.07(中等)、2.93(很弱)、2.87(很弱)、2.81(中等)、2.76(弱)、2.73(很弱)、2.68(弱)、2.62(很弱)、2.53(弱)、2.43(弱)、2.40(很弱)。
3．權(quán)利要求1或2中的改良體，其特征在于其FT-IR光譜(KBr壓片-透射法)具有下列吸收3092cm-1和3412cm-1。
4．權(quán)利要求3中的改良體，其特征在于其FT-IR光譜(KBr壓片-透射法)具有下列吸收3412、3189、3092、1634、1560、1473、1397、1325、1300、1284、1235、1125、1053、1036、1014、885、840、799、781、723、688和640cm-1。
5．權(quán)利要求1-4任一項中的改良體，其特征在于其FT-拉曼光譜(粉末-反射法180°)具有下列吸收3093、2972、1628、1614、1558、1465、1446、1393、1279、1245、1147、1080、1061、1036、1014、840、724、691、667、550、499、437和368cm-1。
6．權(quán)利要求1-5任一項中的改良體A，其特征在于230-260℃范圍內(nèi)的吸熱峰、239-245℃的峰值溫度、和209J-g+/-10J/g的吸熱信號。
7．化合物1-(2,6-二氟芐基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲酰胺的改良體A’，其特征在于除在其晶格中存在缺陷外其他均與權(quán)利要求1-6任一項中的改良體A相同。
8．權(quán)利要求7中的改良體A’，其特征在于在面間距為3.68和3.64、3.51和3.48、3.19和3.15的譜線對之間存在比權(quán)利要求1-6的任一項中的改良體A減小的線間距。
9．以基本純的形式存在的權(quán)利要求1-8任一項中的改良體A或A’。
10．藥物制劑，該制劑含有權(quán)利要求1-9任一項中的1-(2,6-二氟芐基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲酰胺改良體A或A’以及可藥用賦形劑和添加劑。
11．權(quán)利要求1-9任一項中的1-(2,6-二氟芐基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲酰胺改良體A或A’作為藥物制劑的用途。
12．權(quán)利要求1-9任一項中的1-(2,6-二氟芐基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲酰胺改良體A或A’用于制備治療癲癇及其繼發(fā)病癥的藥物制劑的用途。
13．化合物1-(2,6-二氟芐基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲酰胺的改良體，其特征在于其FT-IR光譜具有3412cm-1和3092cm-1的譜帶。
14．化合物1-(2,6-二氟芐基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲酰胺的改良體，其特征在于其FT-拉曼光譜具有1080cm-1的譜帶。
15．含有權(quán)利要求13或14的改良體和可藥用賦形劑及添加劑的藥物制劑。
全文摘要
本發(fā)明涉及新的如右式所示的化合物1－(2,6－二氟芐基)－1H－1,2,3－三唑－4－甲酰胺的改良體A和A′,它的用途以及含有該結(jié)晶改良體的藥物制劑。
文檔編號A61P25/08GK1217716SQ98800011
公開日1999年5月26日 申請日期1998年6月8日 優(yōu)先權(quán)日1997年6月10日
發(fā)明者R·波特曼, U·C·霍夫梅爾, A·布克哈德, W·謝爾, M·司澤拉吉維茨 申請人:諾瓦提斯公司