專利名稱：阿霉素緩釋體內(nèi)植入藥物及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種抗腫瘤藥物新制劑，更具體地說(shuō)是一種阿霉素的新劑型及其制備方法。
阿霉素是抗腫瘤常用化療藥物，適用于急性白血病(淋巴細(xì)胞性和粒細(xì)胞性)、何杰金及惡性淋巴瘤、乳腺癌、支氣管肺癌(未分化小細(xì)胞性和非小細(xì)胞性)、卵巢癌、軟組織肉瘤、成骨肉瘤、橫紋肌肉瘤、尤文肉瘤、腎母細(xì)胞瘤、神經(jīng)母細(xì)胞瘤、膀胱癌、甲狀腺癌、前列腺癌、頭頸部鱗癌、睪丸癌、胃癌、肝癌等。
阿霉素的毒付作用主要有骨髓抑制、消化道反應(yīng)和心臟毒性等，臨床常用治療劑量與中毒劑量相近。
普通阿霉素僅可靜脈給藥，血漿蛋白結(jié)構(gòu)率很低。進(jìn)入體內(nèi)迅速分布于心、腎、肝、脾、肺組織中，但不能透過(guò)血腦屏障。主要在肝內(nèi)代謝，經(jīng)膽汁排泄，50％以不變的原藥、23％以具活性的阿霉素代謝物阿霉素醇排出，僅5～10％在6小時(shí)內(nèi)從尿液中排泄。阿霉素的清除曲線是多相的，其三相T1/2分別為0.5、3和40～50小時(shí)。
本發(fā)明的目的是提供一種阿霉素緩釋體內(nèi)植入藥物及其制備方法，阿霉素緩釋藥物植入體內(nèi)后，能提高腫瘤部位有效藥物濃度和延長(zhǎng)藥物與癌細(xì)胞作用時(shí)間，使臨床化療總用藥量大幅度下降，基本消除現(xiàn)行化療方法的全身性毒副作用。
本發(fā)明的目的是通過(guò)以下技術(shù)方案實(shí)現(xiàn)的。
一種阿霉素緩釋體內(nèi)植入藥物，它是一種由含有下述重量配比的原料制成的體內(nèi)植入劑，阿霉素10～80％聚合物20～85％阻滯劑0～10％致孔劑0～20％聚合物是指生物降解聚合物或非生物降解聚合物，阻滯劑是指疏水性物質(zhì)，致孔劑是指水溶性的低分子或高分子化合物。
生物降解聚合物是選自乳酸類聚合物等，如a、聚乳酸，其分子量峰值范圍由GPC測(cè)得為3000～45000，b、乳酶與乙醇酸的共聚物，其分子量峰值范圍GPC測(cè)得為6000～50000，
c、(a)與(b)的混合物，其重量比為15/85～90/10，非生物降解聚合物是選自有機(jī)硅聚合物，如聚二甲基硅氧烷、聚甲基乙烯基硅氧烷；阻滯劑選自a、硬脂酸、硬酯酸鎂、硬脂酸鈣，b、石蠟、高級(jí)脂肪酸，高級(jí)脂肪醇，c、硬酯酸甘油酯、蟲膠；致孔劑選自a、氯化鈉、氯化鉀，b、明膠、羧甲基纖維素、丙基甲基纖維素，c、聚乙二醇、低分子聚乙烯醇。
體內(nèi)植入劑是指體內(nèi)病灶部位植入的藥棒或藥粒。
各原料組分的較佳重量配比為a、阿霉素 15～70％有機(jī)硅聚合物29～80％阻滯劑 0～5％致孔劑 0.5～10％或b、阿霉素15～65％乳酸聚合物34～80％阻滯劑0～5％致孔劑0.5～10％各原料組分的較佳重量配比為a、阿霉素 20～50％有機(jī)硅聚合物45～75％阻滯劑 0.1～2％致孔劑 1～5％
或b、阿霉素20～45％乳酸聚合物50～75％阻滯劑0.1～2％致孔劑0.5～4％各原料組分的較佳重量配比為a、阿霉素 25～40％有機(jī)硅聚合物60～75％或b、阿霉素25～45％聚乳酸55～75％各原料組分的較佳重量配比為a、阿霉素25～40％聚二甲基硅氧烷59～72％三硬酯酸甘油酯1～6％或b、阿霉素 25～45％乳酸與乙醇酸的其聚物50～70％NaCl 5～11％一種阿霉素緩釋體內(nèi)植入藥物的制備方法，是采用熔融法，按配比將各組分混合均勻，置入模具中熔融成型，冷卻脫模。
一種阿霉素緩釋體內(nèi)植入藥物的制備方法，是采用溶劑法，在溶劑中，按配比將各組分混合均勻，置入模具中成型，除去溶劑后出模。
一種阿霉素緩釋體內(nèi)植入藥物的制備方法，是采用微球涂膜成型法，先制備藥物微球，后涂膜，然后按配比在模具中組合成型。
一種阿霉素緩釋體內(nèi)植入藥物的制備方法，是采用混合成型法，按配比將各組分混合均勻，在模具中成型。
本發(fā)明選用乳酸聚合物、有機(jī)硅聚合物及阻滯劑、致孔劑作為輔料。乳酸聚合物植入體內(nèi)后，在體液和酶等的作用下，可降解成為人體內(nèi)已有的小分子化合物被人體吸收、代謝，然后排出體外，對(duì)人體無(wú)毒副作用。醫(yī)用級(jí)硅橡膠有優(yōu)異的生理特性，與人體生物相容性好，置入人體后無(wú)不良反應(yīng)，對(duì)殺菌劑穩(wěn)定，有良好的防毒性，藻類、霉菌不會(huì)滋生。阻滯劑系指硬脂酸類疏水性物質(zhì)，致孔劑系指氯化鈉等水溶性物質(zhì)，進(jìn)入人體內(nèi)逐步釋放后均可被組織吸收。
有機(jī)硅聚合物和乳酸聚合物均能有效地控制或延緩阿霉素的釋放速度，釋放時(shí)間能控制在2天至6個(gè)月范圍內(nèi)(藥物有效局部濃度)。
有機(jī)硅聚合物和乳酸聚合物在配方中作為賦形劑，骨架材料和緩釋料，起著粘結(jié)定形和緩釋的作用。使制成的阿霉素緩釋藥物植入劑具有所需的形狀、強(qiáng)度、韌性，釋藥特性和人體相溶性等多種特性。
阻滯劑和致孔劑在配方中可以減緩或增加阿毒素的釋放速度，調(diào)節(jié)釋藥特性，有利于乳酸聚合物在體內(nèi)的降介。
化學(xué)藥物治療腫瘤的療效主要取決于腫瘤部位的有效藥物濃度與作用時(shí)間的乘積。阿霉素緩釋藥物通過(guò)體內(nèi)植入，直接在腫瘤位置或腫瘤內(nèi)給藥，在患癌部位或腫瘤內(nèi)可形成有效的藥物濃度并保持足夠長(zhǎng)的時(shí)間，實(shí)現(xiàn)局部長(zhǎng)效用藥。一個(gè)療程化療用藥量可以大大減少，全身性毒副作用可望大幅度減少甚至基本消除，極可能在提高腫瘤病人的生存質(zhì)量的同時(shí)，能提高腫瘤患者的治愈率，大大降低治療費(fèi)用，并給只能采用姑息療法的晚期腫瘤病人提供新的積極治療手段。
以下通過(guò)實(shí)施例，對(duì)本發(fā)明作進(jìn)一步的描述。
實(shí)施例1在凈化工作臺(tái)上，用特制的包衣鍋將10g阿霉素、0.5g三硬酯酸甘油酯造粒，粒徑控制在φ0.2-0.5mm范圍，再分次將含5g硅橡膠投入包衣鍋中，形成以阿霉素微球?yàn)閮?nèi)核，硅橡膠為包膜的微膠囊，于50℃下干燥固化4小時(shí)，再投入含5g硅橡膠拌和均勻，壓入不銹鋼模具中成型，靜置固化24小時(shí)，再在40℃,0.09MPa下干燥4小時(shí)，檢驗(yàn)，滅菌后封裝。
在37℃恒溫生理鹽水中浸泡15天，釋藥量約82～85％。
實(shí)施例2在凈化工作臺(tái)上，用研缽先將15g乳酸與乙醇酸共聚物(分子量峰值GPC測(cè)為31000)研碎，過(guò)200目篩后投放到特制的不銹鋼攪拌器中，再投入10g阿霉素，0.5g氯化鈉后混合拌勻，出料。放入模具中，緩慢加熱至80℃，維持12小時(shí)后冷卻至常溫，出模，檢驗(yàn)后滅菌封裝。
在37℃恒溫生理鹽水中浸泡15天，釋藥量98～99.5％。
實(shí)施例3在凈化工作臺(tái)上，用20g四氫呋喃溶劑將5g聚乳酸(分子量峰值GPC測(cè)為20000)溶解，再加入5g阿霉素原藥混合均勻后倒入特制的模具中，在5KPa,35℃下脫去溶劑，出模，檢驗(yàn)后滅菌封裝。
在37℃恒溫生理鹽水中浸泡15天，釋藥量88～93％。
實(shí)施例4在凈化工作臺(tái)上，取10g阿霉素，0.2g氯化鈉，0.5g硬脂酸、25g醫(yī)用級(jí)硅橡膠投入不銹鋼攪拌機(jī)中，拌和均勻，壓入不銹鋼模具中成型，靜置固化24小時(shí)，出模，再在40℃，5～50MPa下干燥2小時(shí)，檢驗(yàn)，滅菌后封裝。
在37℃恒溫生理鹽水中浸泡15天，釋藥量約72～80％。
權(quán)利要求
1.一種阿霉素緩釋體內(nèi)植入藥物，其特征在于它是一種由含有下述重量配比的原料制成的體內(nèi)植入劑，阿霉素10～80％聚合物20～85％阻滯劑0～10％致孔劑0～20％聚合物是指生物降解聚合物或非生物降解聚合物，阻滯劑是指疏水性物質(zhì)，致孔劑是指水溶性的低分子或高分子化合物。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種阿霉素緩釋體內(nèi)植入藥物，其特征在于生物降解聚合物是選自乳酸類聚合物等，如a、聚乳酸，其分子量峰值范圍由GPC測(cè)得為8000～45000，b、乳酸與乙醇酸的共聚物，其分子量峰值范圍GPC測(cè)得為6000～50000，c、(a)與(b)的混合物，其重量比為15/85～90/10；d、甲殼素、明膠、海澡酸鈉、葡聚糖、聚維酮。非生物降解聚合物是選自有機(jī)硅聚合物，如聚二甲基硅氧烷、聚甲基乙烯基硅氧烷；阻滯劑選自a、硬脂酸、硬酯酸鎂、硬脂酸鈣，b、高級(jí)脂肪酸，高級(jí)脂肪醇，c、硬酯酸甘油酯；致孔劑選自a、氯化鈉、氯化鉀，b、明膠、羧甲基纖維素、丙基甲基纖維素，c、聚乙二醇、低分子量聚乙烯醇。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種阿霉素緩釋體內(nèi)植入藥物，其特征在于體內(nèi)植入劑是指體內(nèi)病灶部位植入的藥棒或藥粒。
4.根據(jù)權(quán)利要求2所述的一種阿霉素緩釋體內(nèi)植入藥物，其特征在于各原料組分的重量配比為a、阿霉素 15～70％有機(jī)硅聚合物29～80％阻滯劑 0～5％致孔劑 0.5～10％或b、阿霉素 15～65％乳酸聚合物 34～80％阻滯劑 0～5％致孔劑 0.5～10％
5.根據(jù)權(quán)利要求2所述的一種阿霉素緩釋體內(nèi)植入藥物，其特征在于各原料組分的較佳重量配比為a、阿霉素 20～50％有機(jī)硅聚合物45～75％阻滯劑 0.1～2％致孔劑 1～5％或b、阿霉素20～45％乳酸聚合物50～75％阻滯劑0.1～2％致孔劑0.5～4％
6.根據(jù)權(quán)利要求2所述的一種阿霉素緩釋體內(nèi)植入藥物，其特征在于各原料組分的較佳重量配比為a、阿霉素 25～40％有機(jī)硅聚合物60～75％或b、阿霉素 25～45％聚乳酸55～75％
7.根據(jù)權(quán)利要求2所述的一種阿霉素緩釋體內(nèi)植入藥物，其特征在于各原料組分的較佳重量配比為a、阿霉素25～40％聚二甲基硅氧烷59～72％三硬酯酸甘油酯1～6％或b、阿霉素 25～45％乳酸與乙醇酸的其聚物50～70％NaCl 5～11％
8.一種阿霉素緩釋體內(nèi)植入藥物的制備方法，其特征在于按配比將各組分混合均勻，置入模具中熔融成型，冷卻脫模。
9.一種阿霉素緩釋體內(nèi)植入藥物的制備方法，其特征在于在溶劑中，按配比將各組分混合均勻，置入模具中成型，除去溶劑后出模。
10.一種阿霉素緩釋體內(nèi)植入藥物的制備方法，其特征在于先制備藥物微球，后涂膜，然后按配比在模具中組合成型。
11.一種阿霉素緩釋體內(nèi)植入藥物的制備方法，其特征在于按配比將各組分混合均勻，在模具中成型。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種阿霉素緩釋體內(nèi)植入藥物及其制備方法,本發(fā)明藥物由阿霉素和聚合物,阻滯劑,致孔劑組成,是一種植入體內(nèi)病灶部位的藥棒或藥粒,通過(guò)藥物在體內(nèi)緩慢釋放,保持局部長(zhǎng)效用藥,可基本消除阿霉素的全身性毒副作用,阿霉素用藥量只需正?；熡昧康?%左右。本發(fā)明方法是將阿霉素和其它組分混合,通過(guò)特定形狀模具制備而成。
文檔編號(hào)A61K31/7028GK1208613SQ97107079
公開日1999年2月24日 申請(qǐng)日期1997年8月15日 優(yōu)先權(quán)日1997年8月15日
發(fā)明者許健健, 王世亮 申請(qǐng)人:安徽中人科技有限責(zé)任公司