專利名稱：用于治療自身免疫性疾病的藥物組合物的制作方法
技術領域：
本發(fā)明涉及一種包含可抑制細胞因子生成的抗炎藥(CSAID)，免疫抑制劑和藥學允許的填充劑的藥物組合物。
眾所周知，自身免疫性疾病具有炎癥和在免疫系統(tǒng)作用下機體自身的抗體產生導致的組織損傷等一系列病理特征。在自然界中認定為自身免疫的疾病有風濕性關節(jié)炎，腎小球性腎炎，淋巴瘤性甲狀腺腫，全身性紅斑狼瘡，重癥肌無力，自身免疫性溶血性貧血，自身免疫性血小板減少性紫癜，自身免疫性紊亂和1型糖尿病。
目前，在自身免疫性疾病的治療中應用甾體和非甾體抗炎藥，金化合物，青霉素和免疫抑制劑。
非甾體抗炎藥(NSAID)在具有抗炎活性的同時，也具有解熱和非麻醉性止痛的效果。它們廣泛應用于治療急性炎癥和慢性炎癥。因此它們目前應用于治療自身免疫性疾病，這類疾病中炎癥過程是非常重要的。即便不排除其它的作用機制，它們的活性主要在于能夠抑制用于合成前列腺素(PG)和白三烯的酶，尤其是環(huán)氧合酶和脂氧酶的活性。這個作用機制也是在不同的組織(主要是胃腸的和腎的)中產生副作用的主要原因，這些副作用是上述藥物長期使用的必然結果。
此外，對于自身免疫性疾病的急性期中抗炎藥物對主要癥狀的影響，非甾體類藥物例如，環(huán)磷酰胺，具有最重要的療效。
然而這種藥物不能長時間持續(xù)使用，因為不同類型副作用的出現會導致嚴重的副作用。
實際上，由于對組織或全身的毒性，20％的病人需要在12個月內停止治療。停藥持續(xù)的時間可大不相同(平均1～18個月)。而且，盡管第二個及通常第三個治療周期能有積極的效果，超過50％的最初進行治療的病人由于復發(fā)和/或后來的毒性必須在3～6年后停止治療。最常見的受損傷的組織是腎、肝、血液和生殖器官。
因此，在自身免疫性疾病的治療中毒性對于藥物的應用是一個嚴重的障礙，所以很需要一種能夠降低在上述治療中應用的藥物的非期望的副反應的產品，從而減少給藥劑量或數量。
最近，已發(fā)現一些化合物在轉錄或翻譯水平上能以不同的作用機制通過調節(jié)免疫應答細胞產生細胞因子的能力影響免疫系統(tǒng)的活性。此外，眾所周知細胞因子，特別是稱作前炎性細胞因子(腫瘤壞死因子，白細胞介素-1和6)參與了維持以及有時是誘導炎癥。上面提到被稱作CSAID(抗炎性抑制細胞因子藥物)的化合物與傳統(tǒng)的抗炎藥不同，因為它對那些調節(jié)花生四烯酸代謝的酶沒有活性，而且不抑制免疫應答細胞的增殖和B細胞中免疫球蛋白的分泌(1，2)。再有，它們在炎癥急性期活性并不很高而主要在炎癥過程的第二期有活性。
典型的CSAID有SK和F 86002(2，3)，普尼達替(tenidap)(4)，BB 2284(5)，GI 129471(6)，已酮可可堿(7)，vivigrol(8)，蘇拉明(9)，酞胺哌啶酮(反應停)(10)，羅扎利特(romazarit)(11)和又被稱作AF 2838或2-((1-芐基-吲唑-3-基)-甲氧基)-2-甲基丙炔酸(12)的賓達利特(bindarit)。
現在，我們意外地發(fā)現CSAID能降低在自身免疫性疾病的長期治療中免疫抑制劑的用量，而不降低治療效果并由此提高了耐受性。
因而，本發(fā)明的第一個目的是提供一種包含可抑制細胞因子生成的抗炎藥(CSAID)，免疫抑制劑和藥學允許的填充劑的藥物組合物。
此外，本發(fā)明的第二個目的是提供一種治療自身免疫性疾病的方法，其特征在于同時應用能抑制細胞因子生成的抗炎藥(CSAID)和免疫抑制劑。
本發(fā)明中典型的免疫抑制劑有環(huán)孢菌素，硫唑嘌呤，氨甲嘌呤，環(huán)磷酰胺，FK506，氫化可的松，倍他米松，可的松，地塞米松，9-去氟膚輕松，潑尼松龍，甲基潑尼松龍，去氫可的松，去炎松，阿氯米松，安西奈德丙縮羥強龍和去氧米松。
可以用CSAID和免疫抑制劑同時治療的典型的疾病有風濕性關節(jié)炎，腎小球性腎炎，淋巴瘤性甲狀腺腫，全身性紅斑狼瘡，重癥肌無力，自身免疫性溶血性貧血，自身免疫性血小板減少性紫癜，自身免疫性肝炎和1型糖尿病及類似的疾病。
CSAID的用量范圍依賴于本領域技術人員所熟知的因素例如，自身免疫性疾病的類型，上述疾病的嚴重程度，病人的體重，藥物的劑型，給藥方式，每日給藥的次數及所用化合物的藥效。然而，理想的用量可以通過常規(guī)的“劑量尋找(dose-finding)”程序很方便地測定出來。
通常，CSAID化合物的用量應該保持給藥水平在0.01～100mg/kg/日之間。
例如，以Bindarit為例，為1～50mg/kg/日，更優(yōu)選4～35mg/kg/日。
免疫抑制劑的用量范圍也依賴于本領域技術人員所熟知的因素例如，自身免疫性疾病的類型，上述疾病的嚴重程度，病人的體重，藥物的劑型，給藥方式，每日給藥的劑量及所用化合物的藥效。然而，理想的用量可以通過常規(guī)的程序很方便地測定出來，尤其應參考文獻(Goodman andGilman第8版)中大家熟知的免疫抑制劑的通常的用量。
一般來說，免疫抑制劑的用量也應該保持給藥水平在0.01～100mg/kg/日之間。
例如，以環(huán)磷酰胺為特例，它應比通常用量低30％～40％。因此，優(yōu)選0.01～10mg/kg/日。更優(yōu)選0.05～5mg/kg/日。
對于潑尼松，用量也應該比通常用量低30％～40％。因此，優(yōu)選0.01～1mg/kg/日。更優(yōu)選，0.05～0.5mg/kg/日。
合適的劑型有片劑、膠囊劑、包衣片劑、顆粒劑、溶液劑和口服糖漿、凝膠劑、軟膏劑、霜劑和局部給藥用貼劑、直腸給藥的栓劑和滅菌的注射液、氣霧劑和滴眼劑。
除常用的賦形劑外，組合物還可包含藥用的合適的添加劑，如防腐劑、穩(wěn)定劑、表面活性劑、乳化劑、調節(jié)滲透壓的鹽、緩沖劑、香料和色素。
劑型中還包括脂質體、囊泡和其它用于控制釋放具有藥理活性的化合物的劑型。此外，還可以將它們做成包含各個具有不同崩解速度的片層的復壓片劑。
根據特殊治療的需要，本發(fā)明涉及的組合物還可以包含其它同時給藥時有治療用途的組分。
藥物組合物可以按照藥物化學家的常規(guī)技術進行生產，包括混合、造粒和壓縮，需要時可根據所需的化合物來混合和溶解各種適當的組分。
實施例1.Bindarit用作CSAIDBindarit對炎癥細胞因子的產物的影響已在小鼠模型上進行了評價。其中，在注射了伴刀豆球蛋白A(0.3毫克/小鼠靜注)后，分別測量對照組和口服200mg/kg bindarit組動物的血漿中白細胞介素-6(IL-6)的濃度。實驗結果(表1)顯示服用bindarit的動物IL-6血漿濃度比未服用的對照組低大約40％(10.2±2.1vs.16.5±6.4ng/ml，每組6只動物)。
由于Bindarit的具有降低炎癥因子產物的能力，它可以作為CSAID藥物，我們已經知道bindarit缺乏免疫抑制活性并且對環(huán)氧合酶和脂氧酶也沒有活性(13)。
2.Bindarit和環(huán)磷酰胺在紅斑狼瘡的小鼠模型中NZB/W F1雜交小鼠能自發(fā)產生一種在臨床和免疫學上與人全身性紅斑狼瘡(SLE)相似的自身免疫性疾病。這個SLE的動物模型似乎是高度預測性的并且通常用作研究新治療方法的臨床前模型。用于人體治療的常規(guī)藥物，實際上在這一動物模型上具有活性。模型的特征是具有嚴重的蛋白尿，存在自身抗體和循環(huán)免疫復合物以及腎小球性腎炎的增加。它們是這些動物主要的致死因素。免疫抑制劑如環(huán)磷酰胺和潑尼松能夠延緩病理過程，然而它們的治療效能受到它們通常的毒性和高腫瘤生成率以及用藥導致的病毒感染的限制。
以藥用食物的方式對NZB/W F1雌性小鼠(每組26只)給藥，其中bindarit的含量為0.5％，bindarit的血藥濃度可達50～200微克/ml(通過反相HPLC檢測)，同時給予低劑量的環(huán)磷酰胺bola(2×22.5和2×45mg/kg腹膜給藥)，證實與使用大劑量環(huán)磷酰胺時的活性相同，因此可以減少免疫抑制治療中的毒性現象。實際上，bindarit和環(huán)磷酰胺一起使用，可以顯著延長動物的生命(表2)并且可以加強環(huán)磷酰胺對這一動物模型中免疫學參數的影響(表3)，明顯改善對照組和給予大劑量(2×90mg/kg腹膜給藥)環(huán)磷酰胺bola組動物的病理過程。
這些結果證明bindarit可以降低免疫抑制劑的用量并由此減少限制它們在這類病理學中應用的毒性現象。
3.Bindatir和皮質甾醇應用于人體10名患有III類和IV類(依WHO分類)狼瘡性腎炎的患者(8男2女，17至60歲)，用一天兩次的bindarit(600mg)和潑尼松(5mg，一天兩或三次)治療8周。在治療開始和結束時測量尿中UAE(尿白蛋白分泌物)和白細胞介素-6(IL-6)的含量。在研究結束時，UAE濃度是開始時的60％左右，而開始時尿中的IL-6的濃度為200和500pg/ml的患者的IL-6濃度為10pg/ml左右。這些結果顯示bindarit可顯著降低使用皮質甾醇的全身性紅斑狼瘡患者的腎炎并發(fā)癥的嚴重程度。
表1Bindarit對伴刀豆球蛋白A誘導的IL-6生成的影響
表2對存活期限的影響
*P值小于0.001，LogRank試驗測定Kaplan-Meier值表3對蛋白尿峰值的影響
*以Mann-Whitney校正試驗進行多重比較文獻目錄1.Lee J.C.et al.Ann.N.Y.Acad.Sci.696149-170，1993.2.Lee J.C.et al.Nature 372739-746，1994.3.Griswold D.E.et al. Drugs Exp.Chim.Res.19243-248，1993.4.Mcniff P.A.et al.Cytokine 7196-208，1995.5.Gearing A.J.H.et al.Nature 370555-557，1994.6.Mcgeehan G.M.et al.Nature 370558-561，1994.7.Dezabe B.J.et al.Cancer Immun.Immunother.3657-60.1993.8.WO 91/07953.9.EP-A-O 486 809.10.Moreira A.L.et al.J.Exp.Med.1771675-1680，1993.11.Self C.R.et al.J.Med.Chem.34772-777，1991.12.US-A-5 278 183.13.Cioli V.et al.J.Rheumatol.191735-1742，1992.
權利要求
1.一種包含可抑制細胞因子生成的抗炎藥-CSAID，免疫抑制劑和藥學允許的填充劑的藥物組合物。
2.如權利要求1中所述的藥物組合物，其特征在于，CSAID化合物選自SK & F86002，普尼達替，BB2284，GI129471，己酮可可堿，vivigrol，蘇拉明，反應停，羅扎利特和賓得利特。
3.如權利要求1和2中任何一項所述的藥物組合物，其特征在于免疫抑制劑選自環(huán)孢菌素，硫唑嘌呤，氨甲嘌呤，環(huán)磷酰胺，FK506，氫化可的松，倍他米松，可的松，地塞米松，9-去氟膚輕松，潑尼松龍，甲基潑尼松龍，去氫可的松，去炎松，阿氯米松，安西奈德丙縮羥強龍和去氧米松。
4.如權利要求1至3中任何一項所述的藥物組合物，其特征在于含有的CSAID的用量能保持給藥濃度為0.01～100mg/kg/日。
5.如權利要求1至4中任何一項所述的藥物組合物，其特征在于含有的免疫抑制劑的用量能保持給藥水平為0.01～100mg/kg/日。
6.如權利要求2所述的藥物組合物，其特征在于含有的賓得利特的用量能保持給藥水平為1～50mg/kg/日。
7.如權利要求3所述的藥物組合物，其特征在于含有的環(huán)磷酰胺的用量能保持給藥水平為0.01～10mg/kg/日。
8.如權利要求3所述的藥物組合物，其特征在于含有的潑尼松的用量能保持給藥水平為0.01～10mg/kg/日。
全文摘要
一種包含可抑制細胞因子生成的抗炎藥(CSAID),免疫抑制劑和藥學允許的填充劑的藥物組合物。
文檔編號A61P21/00GK1207042SQ96199472
公開日1999年2月3日 申請日期1996年10月26日 優(yōu)先權日1995年10月31日
發(fā)明者A·古格里爾穆提, P·笛澳尼修 申請人:安格里尼里瑟奇公司索塞塔康索蒂爾