專利名稱：：促進(jìn)骨生成的藥物組合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及具有增強(qiáng)的骨生成促進(jìn)活性的藥物組合物，其包含非肽型骨生成促進(jìn)物質(zhì)和可生物降解聚合物，是治療和/或預(yù)防骨疾病的有效制劑。任何人都可能因運(yùn)動(dòng)和交通事故等原因而引發(fā)骨疾病(如骨折)。并且由于骨疾病的治愈時(shí)間通常很長，因此給病人的日常生活帶來了極大危害。最近幾年，隨著人口的老齡化，骨質(zhì)疏松患者的人數(shù)增加了。與此相應(yīng)，與骨質(zhì)疏松相關(guān)的肢體骨折的發(fā)生也顯著增加。特別是股骨頸骨折需要長期住院治療，并經(jīng)常引起內(nèi)并發(fā)癥包括由于長期住院治療而導(dǎo)致的癡呆，這些都形成了主要的社會(huì)和經(jīng)濟(jì)問題。因此，使骨折患者盡早出院是一個(gè)緊迫的工作。骨折愈合是一種以局部發(fā)生和發(fā)展為特征的傷口愈合形式。通常，在骨折部位起治愈作用的各種局部因素將促進(jìn)體內(nèi)的愈合。這些因素包括肽型生物活性物質(zhì)如成骨蛋白(BMPs)和轉(zhuǎn)化生長因子(TGFs)，有報(bào)道說它們能促進(jìn)動(dòng)物模型的骨質(zhì)疏松〔《美國國家科學(xué)院院報(bào)》，第87卷，pp.2220-2224(1990)，和《內(nèi)分泌學(xué)》，第124卷，pp.2991-2993(1989)〕。已報(bào)道的非肽型骨生成促進(jìn)物質(zhì)有，例如前列腺素A1衍生物，維生素D3衍生物，芐基膦酸衍生物，酚磺酞酸衍生物等。上面提到的肽型生物活性物質(zhì)是分子量超過5000的肽或蛋白質(zhì)，它們在體內(nèi)代謝迅速且缺乏穩(wěn)定性。正是考慮到這一點(diǎn)，正試圖使生產(chǎn)的某些制劑達(dá)到令人滿意的穩(wěn)定性，但是所有這些制劑卻無法達(dá)到足夠的骨生成促進(jìn)活性，并且沒有一種制劑的質(zhì)量是令人滿意的(《臨床矯形學(xué)與有關(guān)領(lǐng)域研究》，第278卷，pp.274-285)。而就用來使骨折愈合的骨生成促進(jìn)活性來說，上面提到的非肽型骨生成促進(jìn)物質(zhì)也不具有臨床療效。出于這些理由，強(qiáng)烈要求一種用于治療骨疾病時(shí)、具有高度穩(wěn)定性、安全性和活性，并且在骨折的長期治療中有臨床療效的高質(zhì)量制劑。為了解決這些問題，本發(fā)明人進(jìn)行了廣泛的調(diào)查研究，發(fā)現(xiàn)有一種治療骨疾病的制劑，由非肽型骨生成促進(jìn)物質(zhì)和可生物降解聚合物組成，可出人意料好地促進(jìn)骨折愈合，并且比非肽型骨生成促進(jìn)物質(zhì)單獨(dú)給藥時(shí)具有增強(qiáng)的骨生成促進(jìn)活性。本發(fā)明人在這一發(fā)現(xiàn)的基礎(chǔ)上經(jīng)過進(jìn)一步的研究而完成了本發(fā)明。因此本發(fā)明涉及(1)含有非肽型骨生成促進(jìn)物質(zhì)和可生物降解聚合物的藥物組合物；(2)按照(1)的藥物組合物，它進(jìn)一步含有磷酸或其鹽；(3)按照(1)的藥物組合物，其中非肽型骨生成促進(jìn)物質(zhì)是非甾族化合物；(4)按照(1)的藥物組合物，其用于局部給藥；(5)按照(1)的藥物組合物，其用于促進(jìn)骨折痊愈；(6)按照(1)的藥物組合物，它是緩釋制劑；(7)按照(1)的藥物組合物，其中非肽型骨生成促進(jìn)物質(zhì)是由結(jié)構(gòu)式(I)表示的化合物或其鹽其中A環(huán)是任意取代的苯環(huán)；R是氫原子或任意取代的烴基，B是任意酯化或酰胺化的羧基；X是-CH(OH)-或-CO-；K是0或1；K′是0、1或2；(8)按照(7)的藥物組合物，其中A環(huán)是苯環(huán)，它可被1或2個(gè)選自下列基團(tuán)的取代基所取代鹵素，C1-10烷基，C1-10烷氧基，-O-(CH2)n-O-其中n為1-3，以及C1-10烷基硫基；(9)按照(7)的藥物組合物，其中B為-CON(R1)(R2)，R1和R2各自獨(dú)立地為氫原子，任意取代的烴基或任意取代的5-7元雜環(huán)基；(10)按照(9)的藥物組合物，其中R1是氫原子或C1-10烷基，R2是(i)苯基或苯基-C1-3烷基，可被下列基團(tuán)取代鹵素，C1-6烷氧基，單一或二-C1-6烷氧磷?；?，單一或二-C1-6烷氧磷?；?C1-3烷基，其中P為2-4，或C1-6烷氧羰基，或(ii)含有1或2個(gè)氮原子或1個(gè)氮原子和1個(gè)硫原子的5元或6元雜環(huán)基，其可被苯基取代；(11)按照(7)的藥物組合物，其中R為氫原子，C1-6烷基或苯基；(12)按照(7)的藥物組合物，其中K為1，K′為0；(13)按照(1)的藥物組合物，其中非肽型骨生成促進(jìn)物質(zhì)是結(jié)構(gòu)式(II)表示的光學(xué)活性化合物，其中R3為低級(jí)烷基，而R4和R5各自獨(dú)立地為低級(jí)烷基或結(jié)合在一起形成低級(jí)亞烷基；(14)按照(13)的藥物組合物，其中R3、R4和R5各自獨(dú)立地為C1-6烷基；(15)按照(1)的藥物組合物，其中化合物為(2R，4S)-(-)-N-〔4-(二乙氧磷酰甲基)苯基〕-1，2，4，5-四氫-4-甲基-7，8-亞甲二氧基-5-氧代-3-苯并硫雜庚英-2-甲酰胺；(16)按照(1)的藥物組合物，其中可生物降解聚合物的重量是非肽型骨生成促進(jìn)物質(zhì)的約1-100倍；(17)按照(1)的藥物組合物，它包含(2R，4S)-(-)-N-〔4-(二乙氧磷酰甲基)苯基〕-1，2，4，5-四氫-4-甲基-7，8-亞甲二氧基-5-氧代-3-苯并硫雜庚英-2-甲酰胺和一種可生物降解聚合物；(18)按照(17)的藥物組合物，它進(jìn)一步包含磷酸或其鹽；(19)按照(18)的藥物組合物，其中磷酸或其鹽為磷酸鈉；(20)按照(17)的藥物組合物，其中(2R，4S)-(-)-N-〔4-(二乙氧磷酰甲基)苯基〕-1，2，4，5-四氫-4-甲基-7，8-亞甲基二氧-5-氧代-3-苯并硫雜庚英-2-甲酰胺的含量是可生物降解聚合物的約5-30％(w/w)，磷酸鈉的含量是(2R，4S)-(-)-N-〔4-(二乙氧磷酰甲基)苯基〕-1，2，4，5-四氫-4-甲基-7，8-亞甲二氧基-5-氧代-3-苯并硫雜庚英-2-甲酰胺和可生物降解聚合物的約0.1-20％(w/w)；(21)按照(17)的藥物組合物，其中可生物降解聚合物為乳酸-乙醇酸共聚物；(22)按照(21)的藥物組合物，其中乳酸乙醇酸的比為約90/10-50/50(w/w)，重量平均分子量為約8000-50000；(23)按照(1)的藥物組合物，其中可生物降解聚合物為脂族聚酯；(24)按照(23)的藥物組合物，其中脂族聚酯為乳酸-乙醇酸共聚物；(25)按照(1)的藥物組合物，其劑型為懸液；(26)按照(1)的藥物組合物，其用于注射；(27)將按照(1)的藥物組合物用于制造治療或預(yù)防骨疾病的制劑的用途；(28)將可生物降解聚合物用于增強(qiáng)骨生成促進(jìn)活性的用途；(29)治療或預(yù)防哺乳動(dòng)物的骨疾病的方法，包括需要時(shí)給予該動(dòng)物有效量的按照(1)的藥物組合物；(30)按照(29)的方法，其中的骨疾病為骨折；(31)具有增強(qiáng)的骨生成促進(jìn)活性、用于治療或預(yù)防骨疾病的制劑，包括非肽型骨生成促進(jìn)物質(zhì)和可生物降解聚合物；等等。本發(fā)明中有用的非肽型骨生成促進(jìn)物質(zhì)包括在US5071841、US5158943和JP5294960中描述的含有硫的雜環(huán)化合物如(2R，4S)-(-)-N-〔4-(二乙氧磷酰甲基)苯基〕-1，2，4，5-四氫-4-甲基-7，8-亞甲二氧基-5-氧代-3-苯并硫雜庚英-2-甲酰胺或其鹽，在EP625522中描述的苯并吡喃衍生物如N-(4-二甲氧磷酰甲基苯基)-4-氧代-4H-1-苯并吡喃-2-甲酰胺或其鹽，在WO96/01267中描述的膦酸衍生物如4-(7-環(huán)己基-3，4-二氫-2-萘甲酰胺)芐基膦酸二乙酯或其鹽，在《藥理學(xué)與實(shí)驗(yàn)治療學(xué)雜志》第258卷，pp.1120-1126(1991)中描述的前列腺素A1衍生物，在《生物有機(jī)與藥物化學(xué)快報(bào)》第3卷，pp.1815-1819(1993)中描述的維生素D3衍生物，在EP524023中描述的芐基膦酸衍生物，在《骨》第13卷，pp.249-255(1992)中描述的二膦酸，以及在《生物化學(xué)與生物物理學(xué)研究通訊》第187卷，pp.814-820(1992)中描述的維生素K2衍生物。本發(fā)明的藥物組合物可以含有上述一種或多種非肽型骨生成促進(jìn)物質(zhì)作為活性成分。在上面所提到的非肽型骨生成促進(jìn)物質(zhì)中，優(yōu)選用于本發(fā)明的是由下式(I)表示的化合物或其鹽。結(jié)構(gòu)式(I)化合物或其鹽其中A環(huán)是任意取代的苯環(huán)；R是氫原子或任意取代的烴基；B是任意酯化或酰胺化的羧基；X是-CH(OH)-或-CO-；K是0或1；K′是0、1或2。根據(jù)結(jié)構(gòu)式(I)，由A環(huán)所表示的取代苯環(huán)，其上的取代基的實(shí)例為鹵原子，硝基，任意取代的烷基，任意取代的羥基，任意取代的硫羥基，任意取代的氨基，?；?，一-或二-烷氧磷酰基，膦?；?，任意取代的芳基，任意取代的芳烷基和任意取代的芳雜環(huán)基。在這些取代基中，可以有相同或不同的1-4個(gè)、優(yōu)選1或2個(gè)位于苯環(huán)上。鹵原子包括氟、氯、溴和碘。任意取代的烷基中的烷基包括1-10個(gè)碳原子的烷基如甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、異戊基、新戊基、己基、庚基、辛基、壬基和癸基，和3-7個(gè)碳原子的環(huán)烷基如環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)己基和環(huán)庚基。這些烷基可被1-3個(gè)下列取代基所取代鹵原子(例如氟、氯、溴、碘)，羥基，1-6個(gè)碳原子的烷氧基(例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、己氧基)，一-或二-C1-6烷氧磷?；?例如甲氧磷?；?、乙氧磷酰基、二甲氧磷?；?、二乙氧磷?；?和膦?；?。取代的烷基包括三氟甲基，三氟乙基，三氯甲基，羥甲基，2-羥乙基，甲氧乙基，1-甲氧乙基，2-甲氧乙基，2，2-二乙氧乙基，2-二乙氧磷酰乙基，膦酰甲基等。取代的羥基包括烷氧基，鏈烯基，芳烷氧基，酰基氧基，芳氧基等。優(yōu)選的烷氧基是1-10個(gè)碳原子的烷氧基(例如甲氧基，乙氧基，丙氧基，丁氧基，叔丁氧基，戊氧基，己氧基，庚氧基，壬氧基)和4-6個(gè)碳原子的環(huán)烷氧基(例如環(huán)丁氧基，環(huán)戊氧基，環(huán)己氧基)。優(yōu)選的鏈烯氧基是2-10個(gè)碳原子的鏈烯氧基如烯丙氧基，丁烯氧基，2-戊烯氧基，3-己烯氧基，2-環(huán)戊烯甲氧基和2-環(huán)己烯甲氧基。優(yōu)選的芳烷氧基是6-19個(gè)碳原子的芳烷氧基，更優(yōu)選的是C6-14芳基-C1-4烷氧基(例如芐氧基，苯乙氧基)。優(yōu)選的酸基是鏈烷酰氧基如2-10個(gè)碳原子的那些(例如乙酸基，丙酸基，正丁酸基，己酸基)。優(yōu)選的芳氧基是6-14個(gè)碳原子的芳氧基(例如苯氧基，聯(lián)苯氧基)。另外，這些基團(tuán)可被1-3個(gè)上面所提到的鹵原子、羥基、1-6個(gè)碳原子的烷氧基、一-或二-C1-6烷氧磷酰基等取代基所取代。取代的羥基包括三氟甲氧基，2，2，2-三氟乙氧基，二氯甲氧基，2-甲氧乙氧基，4-氯芐氧基和2-(3，4-二甲氧苯基)乙氧基等。取代的硫羥基包括烷基硫基，芳烷基硫基和?；蚧?。優(yōu)選的烷基硫基是1-10個(gè)碳原子的烷基硫基(例如甲硫基，乙硫基，丙硫基，丁硫基，戊硫基，己硫基，庚硫基，壬硫基)和4-6個(gè)碳原子的環(huán)烷基硫基(例如環(huán)丁基硫基，環(huán)戊基硫基，環(huán)己基硫基)。優(yōu)選的芳烷基硫基是7-19個(gè)碳原子的芳烷基硫基，更優(yōu)選C6-14芳基-C1-4烷硫基如芐硫基和苯乙硫基。優(yōu)選的酰基硫基是鏈烷?；蚧?-10個(gè)碳原子的那些(例如乙酰硫基，丙酰硫基，正丁酰硫基，己酰硫基)。另外，這些取代的硫羥基可被1-3個(gè)上面所提到的鹵原子、羥基、1-6個(gè)碳原子的烷氧基、一-或二-C1-6烷氧磷?；热〈〈?。具體地說，取代的硫羥基包括三氟甲硫基，2，2，2-三氟乙硫基，2-甲氧乙硫基，4-氯芐硫基，3，4-二氯芐硫基，4-氟芐硫基，2-(3，4-二甲氧苯基)乙硫基等。對(duì)于取代氨基的取代基來說，可以是1或2個(gè)相同或不同的、選自下述基團(tuán)的取代基上面所提到的1-10個(gè)碳原子的烷基，2-10個(gè)碳原子的鏈烯基(例如烯丙基，乙烯基，2-戊烯-1-基，3-戊烯-1-基，2-己烯-1-基，3-己烯-1-基，2-環(huán)己烯基，2-環(huán)戊烯基2-甲基-2-丙烯-1-基，3-甲基-2-丁烯-1-基)，6-14個(gè)碳原子的芳基(例如苯基，萘基)和7-19個(gè)碳原子的芳烷基(例如芐基)。這些取代基可被上面所提到的鹵原子、1-6個(gè)碳原子的烷氧基、一-或二-C1-6烷氧磷?；㈧Ⅴ；热〈?。具體地說，取代的氨基包括甲氨基二甲氨基，乙氨基，二乙氨基，二丁氨基，二烯丙氨基，環(huán)己氨基，苯基氨基，N-甲基-N-苯氨基，N-甲基-N-(4-氯芐基)氨基和N，N-二(2-甲氧乙基)氨基等。酰基包括帶有1-6個(gè)碳原子烴基(例如甲基、乙基、正丙基、己基、苯基)的有機(jī)羧酸酰基和磺酸?；Ｓ杏玫挠袡C(jī)羧酸?；羌柞?，C1-10烷基-羰基(例如乙酰、丙酰、丁酰、戊酰、叔戊酰、己酰、辛酰、環(huán)丁烷羰基、環(huán)己烷羰基、環(huán)庚烷羰基)，C2-10鏈烯基-羰基(例如巴豆?；?，2-環(huán)己烯羰基)，C6-14芳基-羰基(例如苯甲?；?，C7-19芳烷基-羰基(例如芐基羰基，二苯甲基羰基)，五元或六元芳香雜環(huán)羰基(例如煙酰，4-噻唑基羰基)和五元或六元芳香雜環(huán)乙?；?例如3-吡啶乙?；?，4-噻唑乙?；?。有用的1-6個(gè)碳原子的磺酸?；羌谆酋；鸵一酋；?。這些酰基可被1-3個(gè)上面所提到的鹵原子、羥基、1-6個(gè)碳原子的烷氧基、氨基等取代基所取代。具體地說，取代的?；ㄈ阴＃纫阴?，4-甲氧丁酰，3-環(huán)己氧丙酰，4-氯苯甲酰和3，4-二甲氧苯甲酰等。一-或二-烷氧磷酰基包括一-C1-6烷氧磷?；缂籽趿柞；?，乙氧磷酰基，丙氧磷?；惐趿柞；⊙趿柞；煅趿柞；图貉趿柞；?，和二-C1-6烷氧磷酰基如二甲氧磷?；?，二乙氧磷?；趿柞；惐趿柞；?，二丁氧磷酰基，二戊氧磷?；投貉趿柞；?，更優(yōu)選二-C1-6烷氧磷酰基如二甲氧磷?；已趿柞；?，二丙氧磷?；惐趿柞；?，亞乙二氧基磷?；⊙趿柞；取Ｈ我馊〈姆蓟械姆蓟?-14個(gè)碳原子的芳基如苯基、萘基和蒽基。這些芳基可被1-3個(gè)上面所提到的1-10個(gè)碳原子的烷基、鹵原子、羥基、1-6個(gè)碳原子的烷氧基等取代基所取代。具體地說，取代的芳基包括4-氯苯基，3，4-二甲氧苯基，4-環(huán)己基苯基和5，6，7，8-四氫-2-萘基。任意取代的芳烷基中的芳烷基包括7-19個(gè)碳原子的芳烷基如芐基、萘乙基和三苯甲游基。這些芳烷基的芳環(huán)上可被1-3個(gè)上面所提到的1-10個(gè)碳原子的烷基、鹵原子、羥基、1-6個(gè)碳原子的烷氧基等取代基所取代。具體地說，取代的芳烷基包括4-氯芐基，3，4-二甲氧芐基，4-環(huán)己基芐基和5，6，7，8-四氫-2-萘乙基。任意取代的芳香雜環(huán)基中的芳香雜環(huán)基包括帶有1-4個(gè)氮、氧和/或硫原子的5-6元芳香雜環(huán)，如呋喃基，噻吩基，咪唑基，噻唑基，噁唑基和噻二唑基。這些芳香雜環(huán)基可被1-3個(gè)上面所提到的1-10個(gè)碳原子的烷基、鹵原子、羥基、1-6個(gè)碳原子的烷氧基等取代基所取代。倘若有兩個(gè)烷基是苯環(huán)A上的相互毗鄰的取代基，它們可結(jié)合在一起形成由式-(CH2)m-表示的亞烷基，其中m是3-5的整數(shù)(例如三亞甲基，四亞甲基，五亞甲基)。倘若有兩個(gè)烷氧基是苯環(huán)A上的相互毗鄰的取代基，它們可結(jié)合在一起形成由式-O-(CH2)n-O-表示的亞烷二氧基，其中n為1-3的整數(shù)(例如亞甲二氧基，亞乙二氧基，三亞甲二氧基)。在這些情況下，它們將與苯環(huán)的碳原子一起形成5元-7元環(huán)。根據(jù)結(jié)構(gòu)式(I)，R為氫原子或任意取代的烴基。R代表的任意取代的烴基中的烴基的實(shí)例為上面所提到的烷基(優(yōu)選1-10個(gè)碳原子的烷基)，鏈烯基(優(yōu)選2-10個(gè)碳原子的鏈烯基)，芳基(優(yōu)選6-14個(gè)碳原子的芳基)和芳烷基(優(yōu)選7-19個(gè)碳原子的芳烷基)。烴基上有用的取代基包括上述5元或6元芳香雜環(huán)基，鹵原子，二-C1-6烷氧磷酰基和膦?；?。R的優(yōu)選實(shí)例為1-6個(gè)碳原子的未取代烷基如甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、新戊基和己基。根據(jù)結(jié)構(gòu)式(I)，B為任意酯化或酰胺化的羧基。B代表的酯化羧基的實(shí)例為烷氧羰基，優(yōu)選C1-10烷氧羰基(例如甲氧羰基，乙氧羰基，丙氧羰基，丁氧羰基)，芳氧羰基，優(yōu)選C6-14芳氧羰基(例如苯氧羰基)，和芳烷氧羰基，優(yōu)選C7-19芳烷氧羰基(例如芐氧羰基)。B代表的酰胺化羧基的實(shí)例為式-CON(R1)(R2)表示的任意取代的氨基甲酰基，其中R1和R2各自獨(dú)立地為氫原子，任意取代的烴基或任意取代的5-7元雜環(huán)基。由R1或R2表示的任意取代的烴基中的烴基的實(shí)例為上面所提到的烷基，優(yōu)選1-10個(gè)碳原子的烷基(例如甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、新戊基、己基、庚基、辛基、壬基、癸基)，鏈烯基，優(yōu)選2-10個(gè)碳原子的那些(例如烯丙基、乙烯基、2-戊烯-1-基、3-戊烯-1-基、2-己烯-1-基、3-己烯-1-基、2-環(huán)己烯、2-環(huán)戊烯、2-甲基-2-丙烯-1-基、3-甲基-2-丁烯-1-基)，芳基優(yōu)選6-14個(gè)碳原子的那些(例如苯基、萘基、蒽基)，和芳烷基，優(yōu)選7-19個(gè)碳原子的那些(例如芐基、萘基、三苯甲游基)。這些烴基可被1-3個(gè)下列取代基所取代鹵素原子(例如氟、氯、溴、碘)，羥基，1-6個(gè)碳原子的烷氧基(例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、叔丁氧基、戊氧基、己氧基)，被1-6個(gè)碳原子的烷基取代的氨基(例如氨基、甲氨基、乙氨基、二甲氨基、二乙氨基、二丙氨基)，被C1-10酰基取代的氨基(例如乙酰氨基、丙酰氨基、苯甲酰氨基)，被1-6個(gè)碳原子的烷基取代的氨基甲?；?例如氨基甲?；?、甲基氨基甲?；?、二甲基氨基甲酰基、二乙基氨基甲酰基)，C1-6烷氧羰基(例如甲氧羰基、乙氧羰基、丙氧羰基)，一-或二-烷氧磷?；?例如一-或二-C1-6烷氧磷?；缍籽趿柞；?、二乙氧磷?；喴叶趿柞；?，一-或二-烷氧磷?；榛?例如一-或二-C1-6烷氧磷?；?C1-3烷基如甲氧磷酰甲基、乙氧磷酰甲基、甲氧磷酰乙基、乙氧磷酰乙基、二甲氧磷酰甲基、二乙氧磷酰甲基、二甲氧磷酰乙基、二乙氧磷酰乙基)，基團(tuán)其中P為2-4的整數(shù)，膦?；?，上面提到的芳香雜環(huán)基等。由R1或R2表示的任意取代的5-7元雜環(huán)基中的5-7元雜環(huán)基的實(shí)例為含有硫、氮或氧原子的5-7元雜環(huán)基，含有2-4個(gè)氮原子的5或6元雜環(huán)基，和含有1或2個(gè)氮原子和一個(gè)硫原子或氧原子的5或6元雜環(huán)基。這些雜環(huán)基可與含有2個(gè)或少于2個(gè)氮原子的6元環(huán)、苯環(huán)或含有一個(gè)硫原子的5元環(huán)縮合。對(duì)于由R1和R2代表的取代的5-7元雜環(huán)基的取代基來說，可以是1-4個(gè)與上述由R1和R2代表的取代的烴基的取代基相同的那些。由R1和R2代表的5-7元雜環(huán)基的優(yōu)選實(shí)例包括2-吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、噠嗪基、吡唑基、咪唑基、噻唑基、噁唑基、吡啶并[2，3-d]嘧啶基、苯并吡喃基、1，8-二氮雜萘基(naphthyridyl)、喹啉基、噻吩并[2，3-b]吡啶基、四唑基、噻二唑基、噁二唑基、三嗪基、三唑基、噻吩基、吡咯基、吡咯啉基、呋喃基、吡咯烷基、苯并噻吩基、吲哚基、咪唑烷基、哌啶基、哌啶子基、哌嗪基、嗎啉基和嗎啉代?；鶊F(tuán)-NR1(R2)可以與R1和R2結(jié)合在一起形成5-7元環(huán)。這樣的環(huán)包括嗎啉、哌啶、硫代嗎啉、高哌啶、哌啶、吡咯烷、噻唑烷和吖庚因。由R1和R2表示的任意取代的烴基的優(yōu)選實(shí)例是取代的烷基，包括三氟甲基、三氟乙基、二氟甲基、三氯甲基、2-羥乙基、2-甲氧乙基、2-乙氧乙基、2，2-二甲氧乙基、2，2-二乙氧乙基、2-吡啶甲基、3-吡啶甲基、4-吡啶甲基、2-(2-噻吩基)乙基、3-(3-呋喃基)丙基、2-嗎啉代乙基、3-吡咯丁基、2-哌啶子基乙基、2-(N，N-二甲氨基)乙基、2-(N-甲基-N-乙氨基)乙基、2-(N，N-二異丙氨基)乙基、5-(N，N-二甲氨基)戊基、N，N-二甲基氨基甲酰乙基、N，N-二甲基氨基甲酰戊基、乙氧羰基甲基、異丙氧羰基乙基、叔丁氧羰基丙基、2-二乙氧磷酰乙基、3-二丙氧磷酰丙基、4-二丁氧磷酰丁基、亞乙二氧基磷酰甲基、2-膦酰乙基和3-膦酰丙基。優(yōu)選的取代芳烷基包括4-氯芐基、3-(2-氟苯基)丙基、3-甲氧芐基、3，4-二甲氧苯乙基、4-乙基芐基、4-(3-三氟甲基苯基)丁基、4-乙酰氨基芐基、4-二甲氨基苯乙基、4-二乙氧磷酰芐基和2-(4-二丙氧磷酰甲基苯基)乙基。優(yōu)選的取代芳基包括4-氯苯基、4-環(huán)己基苯基、5，6，7，8-四氫-2-萘基、3-三氟甲基苯基、4-羥基苯基、3，4，5-三甲氧苯基、6-甲氧基-2-萘基、4-(4-氯芐氧基)苯基、3，4-亞甲二氧基苯基、4-(2，2，2-三氟乙氧基)苯基、4-丙酰苯基、4-環(huán)己烷羰基苯基、4-二甲氨基苯基、4-苯甲酰氨基苯基、4-二乙氧氨基甲?；交?-叔丁氧羰基苯基、4-二乙氧磷?；交?、4-二乙氧磷酰甲基苯基、4-(2-二乙氧磷酰乙基)苯基、2-二乙氧磷酰甲基苯基、3-二乙氧磷酰甲基苯基、4-二丙氧磷?；交?-(2-膦酰乙基)苯基、4-膦酰甲基苯基和4-膦酰苯基。優(yōu)選的取代的5-7元雜環(huán)基包括5-氯-2-吡啶基、3-甲氧基-2-吡啶基、5-甲基-2-苯并噻唑基、5-甲基-4-苯基-2-噻唑基、3-苯基-5-異噁唑基、4-(4-氯苯基)-5-甲基-2-噁唑基、3-苯基-1，2，4-噻二唑-5-基、5-甲基-1，3，4-噻二唑-2-基、5-乙酰氨基-2-嘧啶基、3-甲基-2-噻吩基、4，5-二甲基-2-呋喃基和4-甲基-2-嗎啉基。根據(jù)結(jié)構(gòu)式(I)，A環(huán)優(yōu)選為苯環(huán)，它可被1個(gè)或多個(gè)、更優(yōu)選1或2個(gè)下列取代基所取代①鹵原子，②任意取代的烷基，③任意取代的羥基，④任意取代的硫羥基和/或⑤任意取代的氨基。更優(yōu)選的是A環(huán)為苯環(huán)，可被1或2個(gè)上面所提到的鹵原子、1-10個(gè)碳原子的烷基(更優(yōu)選1-5個(gè)碳原子的)、1-10個(gè)碳原子的烷氧基(更優(yōu)選1-5個(gè)碳原子的)、分子式-O-(CH2)-O-代表的亞烷二氧基，其中n為1-3的整數(shù)、和/或1-10個(gè)碳原子的烷硫基(更優(yōu)選1-5個(gè)碳原子的)所取代。最優(yōu)選的是A環(huán)為可被分子式-O-(CH2)-O-代表的亞烷二氧基取代的苯環(huán)，其中n為1-3的整數(shù)。B優(yōu)選為烷氧羰基或分子式-CON(R1)(R2)代表的基團(tuán)，其中R1和R2各自獨(dú)立地為氫原子、任意取代的烴基或任意取代的5-7元雜環(huán)基。就上述R1和R2而言，R1優(yōu)選為氫原子或1-10個(gè)碳原子的烷基(例如甲基、乙基、丙基)，R2優(yōu)選為苯基或苯基-C1-3烷基，可被鹵原子(例如氟、氯、溴)、C1-6烷氧基(例如甲氧基、乙氧基)、一-或二-烷氧磷酰基(優(yōu)選一-或二-C1-6烷氧磷?；缍已趿柞；?、一-或二-烷氧磷酰基烷基(優(yōu)選一-或二-C1-6烷氧磷?；?C1-3烷基如二乙氧磷?；谆?或含有1或2個(gè)氮原子或1個(gè)氮原子和1個(gè)硫原子且可被苯基取代的5或6元雜環(huán)基(例如吡啶基)取代。R1和R2更優(yōu)選的實(shí)例為“R1為氫原子，R2為被一-或二-C1-6烷氧磷酰基-C1-3烷基取代的苯基(例如4-二乙氧磷?；谆交?。根據(jù)結(jié)構(gòu)式(I)，X為-CH(OH)-或-CO-，優(yōu)選為-CO-。根據(jù)結(jié)構(gòu)式(I)，k為0或1，K′為0、1或2，優(yōu)選k為1，K′為0。R優(yōu)選為氫原子、1-6個(gè)碳原子的烷基(例如甲基、乙基)或苯基。化合物(I)優(yōu)選為結(jié)構(gòu)式(II)表示的光學(xué)活性化合物其中R3為低級(jí)烷基，R4和R5各自獨(dú)立地為低級(jí)烷基或結(jié)合在一起形成低級(jí)亞烷基。結(jié)構(gòu)式(II)中由R3、R4或R5代表的低級(jí)烷基的實(shí)例為1-6個(gè)(優(yōu)選1-4個(gè))碳原子的烷基如甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、異戊基、新戊基和己基。R4和R5可以結(jié)合在一起形成低級(jí)亞烷基。在這種情況下，基團(tuán)可代表下述基團(tuán)其中P為2-4的整數(shù)。R3、R4和R5基團(tuán)優(yōu)選包括1-4個(gè)碳原子的烷基如甲基和乙基。化合物(II)是(2R，4S)構(gòu)型的光學(xué)活性化合物，完全不含(2S，4R)構(gòu)型的化合物。光學(xué)純度接近100％的化合物(II)是優(yōu)選的。最優(yōu)選化合物(II)為，例如(2R，4S)-(-)-N-〔4-(二乙氧磷?；谆?苯基〕-1，2，4，5-四氫-4-甲基-7，8-亞甲二氧基-5-氧代-3-苯并硫雜庚英-2-甲酰胺(下文中稱之為化合物A)。本發(fā)明的非肽型骨生成促進(jìn)物質(zhì)的鹽優(yōu)選為藥學(xué)上可接受的鹽。藥學(xué)上可接受的鹽包括與無機(jī)堿、有機(jī)堿和堿性或酸性氨基酸形成的鹽。可用于形成這種鹽的無機(jī)堿包括堿金屬(例如鈉、鉀)和堿土金屬(例如鈣、鎂)，有機(jī)堿包括三甲胺、三乙胺、吡啶、甲基吡啶、N，N-二芐基-1，2-乙二胺和二乙醇胺，無機(jī)酸包括鹽酸、氫溴酸、氫碘酸、磷酸、硝酸和硫酸，有機(jī)酸包括甲酸、乙酸、三氟乙酸、草酸、酒石酸、富馬酸、馬來酸、甲磺酸、苯磺酸、對(duì)甲苯磺酸和檸檬酸，堿性或酸性氨基酸包括精氨酸、賴氨酸、天冬氨酸和谷氨酸。本發(fā)明的非肽型骨生成促進(jìn)物質(zhì)可以利用已知方法(例如上述的US5071841、US5158943)和下述方法或它們的改進(jìn)方法制得。例如，化合物(I)或其鹽可通過結(jié)構(gòu)式(III)表示的化合物或其鹽的環(huán)化反應(yīng)制得其中B′為酯化羧基；Y為羥基或鹵原子；其它符號(hào)定義如上所述。如果需要，可再進(jìn)行氧化反應(yīng)和/或水解反應(yīng)，或水解反應(yīng)后再進(jìn)行酰胺化反應(yīng)，或水解反應(yīng)后再進(jìn)行酰胺化反應(yīng)，然后將反應(yīng)產(chǎn)物進(jìn)行氧化反應(yīng)，必要時(shí)再進(jìn)行還原反應(yīng)。例如，化合物(II)可以通過由結(jié)構(gòu)式(IV)表示的光學(xué)活性化合物或其羧基上的反應(yīng)衍生物或其鹽與結(jié)構(gòu)式(V)表示的化合物或其氫基的反應(yīng)衍生物或其鹽進(jìn)行反應(yīng)而制得其中R3如上述所定義，其中R4和R5如上述所定義。化合物(V)上的氨基的反應(yīng)衍生物優(yōu)選包括化合物(V)與羰基化合物如醛(例如乙醛)或酮(例如丙酮)反應(yīng)得到的席夫堿型亞氨基或烯胺型互變異構(gòu)體；化合物(V)與甲硅烷基化合物如二(三甲基甲硅烷基)乙酰胺、一(三甲基甲硅烷基)乙酰胺或二(三甲基甲硅烷基)脲反應(yīng)得到的甲硅烷基衍生物；以及化合物(V)與三氯化磷或碳酰氯反應(yīng)得到的衍生物?；衔?IV)上的羧基的反應(yīng)衍生物優(yōu)選包括以常規(guī)方法得到的?；u、酸酐、活性酰胺和活性酯。優(yōu)選的反應(yīng)衍生物包括酰基氯；?；B氮；與取代的磷酸如二烷基磷酸、苯基磷酸、二苯基磷酸、二芐基磷酸或鹵代磷酸，二烷基亞磷酸，亞硫酸，硫代硫酸，硫酸，磺酸如甲磺酸，脂族羧基如乙酸、丙酸、丁酸、異丁酸、新戊酸、戊酸、異戊酸或三氯乙酸，或芳香羧酸如苯甲酸衍生的混合酸酐；對(duì)稱酸酐；與咪唑、4-取代咪唑、二甲基吡唑、三唑或四唑衍生的活性酰胺；活性酯如氰甲基酯、甲氧基甲酯、二甲亞氨基甲基酯、乙烯基酯、炔丙基酯、對(duì)硝基苯基酯、三氯苯基酯、五氯苯基酯、甲磺?；交?、苯偶氮基苯基酯、硫代苯基酯、對(duì)硝基苯基酯、對(duì)甲苯基硫酯、硫代羧甲基酯、吡喃基酯、吡啶基酯、哌啶基酯或8-喹琳基硫酯；以及與N-羥基化合物如N，N-二甲基羥胺、1-羥基-2-(1H)-吡啶酮、N-羥基琥珀酰亞胺、N-羥基苯鄰二甲酰亞胺、1-羥基-1H-苯并三唑和N-羥基-5-降冰片烯-2，3-二羧亞胺衍生的酯。這些反應(yīng)衍生物可根據(jù)化合物(IV)的種類任意選擇。化合物(IV)或(V)的反應(yīng)衍生物的鹽優(yōu)選包括堿鹽，實(shí)例為堿金屬鹽如鈉鹽和鉀鹽、堿土金屬鹽如鈣鹽和鎂鹽、銨鹽和有機(jī)堿鹽如三甲胺鹽、三乙胺鹽、吡啶鹽、甲基吡啶鹽、二環(huán)己胺鹽和N，N-二芐基亞乙二胺鹽。這些反應(yīng)通常是在常規(guī)溶劑如水、醇(例如甲醇、乙醇)、丙酮、二噁烷、乙腈、氯仿、二氯甲烷、二氯乙烷、四氫呋喃、乙酸乙酯、N，N-二甲基甲酰胺或吡啶中進(jìn)行的，不過也可在任何其它的有機(jī)溶劑中進(jìn)行，只要它不與反應(yīng)相干擾即可。這些常規(guī)溶劑可以是與水的混合物。在這些反應(yīng)中，當(dāng)化合物(IV)或(V)以游離酸或其鹽的形式應(yīng)用時(shí)，該反應(yīng)優(yōu)選在下列常規(guī)縮合劑存在的條件下進(jìn)行，縮合劑如N，N′-二環(huán)己基碳化二亞胺；N-環(huán)己基-N′-嗎啉代乙基碳化二亞胺；N-環(huán)己基-N′-(4-二乙氨基環(huán)己基)碳化二亞胺；N，N′-二乙基碳化二亞胺；N，N′-二異丙基碳化二亞胺；N-乙基-N′-(3-二甲氨基丙基)碳化二亞胺；N，N′-羰基二(2-甲基咪唑)；1，5-亞戊基乙烯酮-N-環(huán)己基亞胺；二苯基乙烯酮-N-環(huán)己基亞胺；乙氧基乙炔；1-烷氧基-1-氯乙烯；亞磷酸三烷基酯；多磷酸乙酯；多磷酸異丙酯；磷酰氯；二苯基磷?；B氮化物；亞硫酰氯；草酰氯；鹵代甲酸低級(jí)烷基酯如氯甲酸乙酯或氯甲酸異丙酯；三苯膦；2-乙基-7-羥基苯丙異噁唑鎓鹽；2-乙基-5-(間磺苯基)異噁唑鎓氫氧化物分子內(nèi)鹽；N-羥基苯并三唑；1-(對(duì)氯苯磺酰氧基)-6-氯-1H-苯并三唑；或通過N，N′-二甲基甲酰胺與亞硫酰氯、碳酰氯、氯甲酸三氯甲基酯或磷酰氯反應(yīng)制備的Wilsmeiers試劑。也可以是在N-羥基苯并三唑或N-羥基-5-降冰片烯-橋-2，3-二甲酰胺存在的條件下利用縮合劑如N，N′-二環(huán)己基碳化二亞胺的方法。這些反應(yīng)也可在無機(jī)或有機(jī)堿如堿金屬碳酸氫鹽三(低級(jí))烷基胺、吡啶、N-(低級(jí))烷基嗎啉或N，N-二(低級(jí))烷基芐胺等存在的條件下進(jìn)行。盡管反應(yīng)溫度并未受到限制，但該反應(yīng)通常是在由冷到熱(-10℃到120℃)的條件下進(jìn)行。一般反應(yīng)時(shí)間為約0.5-100小時(shí)，優(yōu)選約1-50小時(shí)。由此得到的化合物(II)可用已知的分離和純化方法如濃縮、減壓濃縮、溶劑萃取、結(jié)晶、重結(jié)晶、再溶解和色譜法等進(jìn)行分離和純化。例如，起始化合物(IV)可以通過US5158943中公開的化合物(IV)的外消旋物的光學(xué)解析過程而制得。具體地說，旋光化合物是通過下列過程制備的制備化合物(IV)的外消旋物的鹽和旋光性堿(例如旋光性α-甲基芐胺、番木鱉堿、奎寧、辛可寧)，根據(jù)所得非對(duì)映體之間的溶解度不同而進(jìn)行多次分級(jí)結(jié)晶得到純型式的微溶性鹽，然后進(jìn)行酸處理。另一種旋光化合物的制備方法是化合物(IV)的外消旋物與旋光性醇(旋光性乳酸甲酯、扁桃酸甲酯)進(jìn)行酯化作用，根據(jù)所得非對(duì)映體之間的物理性質(zhì)不同而制備另一種純型式的酯，然后進(jìn)行水解。本發(fā)明的可生物降解聚合物是可溶或不溶于水并可在體內(nèi)降解的聚合物。這樣的聚合物的實(shí)例包括脂肪酸聚酯如α-羥基羧酸(例如乳酸、乙醇酸、2-羥基丁酸、2-羥基戊酸、2-羥基-3-甲基丁酸、2-羥基己酸、2-羥基異己酸、2-羥基辛酸)、羥基二羧酸(例如蘋果酸)和羥基三羧酸(例如蘋果酸)、乳酸己內(nèi)酯、戊內(nèi)酸等的一種或多種的聚合物、共聚物和它們的混合物，以及它們的衍生物(例如聚乳酸、聚乙醇酸和聚乙二醇的嵌段共聚物)，聚α-氰基丙烯酸酯，聚β-羥基丁酸，聚草酸亞烴酯(例如聚草酸三亞甲基酯、聚草酸四亞甲基酯)，聚原酸酯，聚原碳酸酯，聚碳酸酯(例如聚碳酸亞乙基酯、聚碳酸亞乙-亞丙酯)，聚氨基酸(例如聚γ-芐基L-谷氨酸、聚L-丙氨酸、聚γ-甲基-L-谷氨酸)，hyarulonates，聚苯乙烯，聚甲基丙烯，丙烯酸-甲基丙烯酸共聚物，聚氨基酸，dakinstearate，乙基纖維素，乙酰纖維素，硝化纖維素，馬來酐共聚物，乙烯乙酸乙烯酯共聚物，聚乙酸乙烯酯，聚丙烯酰胺，膠原，明膠，血纖維蛋白和羥磷灰石。這些可生物降解聚合物可以是兩種或多種的均聚物或共聚物，或這些混合物。聚合可以是無規(guī)型、嵌段型或接枝型。優(yōu)選的可生物降解聚合物包括脂族聚酯。從生物降解能力和生物適應(yīng)性的觀點(diǎn)來看，由一種或多種α-羥基羧酸合成的聚合物和共聚物是優(yōu)選的。具體地說，可以使用由一種或多種乳酸、乙醇酸、2-羥基丁酸、2-羥基戊酸等合成的共聚物，或它們的混合物。用于本發(fā)明的生物降解共聚物可以用常規(guī)方法如EP172636中描述的方法，或它們的改進(jìn)方法進(jìn)行制備。盡管上面所提到的α-羥基羧酸可以是D-、L-或D，L-構(gòu)型，但D，L-構(gòu)型是優(yōu)選的。上面所提到的α-羥基羧酸的均聚物包括乳酸、乙醇酸和2-羥基丁酸的均聚物。優(yōu)選的α-羥基羧酸是乳酸。上面所提到的α-羥基羧酸的共聚物包括乙醇酸和另一種α-羥基羧酸的共聚物。優(yōu)選的α-羥基羧酸是乳酸和2-羥基丁酸。具體地說，有用的共聚物包括乳酸-乙醇酸共聚物和2-羥基丁酸-乙醇酸共聚物，優(yōu)選乳酸-乙醇酸共聚物等。用于本發(fā)明的這些可生物降解聚合物的平均分子量為約2000-800000，更優(yōu)選約5000-200000。乳酸均聚物(下文中也稱之為聚乳酸)的重量平均分子量優(yōu)選為約5000-100000，更優(yōu)選約6000-50000。例如，聚乳酸可以用已知制備方法如EP172636中描述的方法來合成。乳酸-乙醇酸共聚物中乳酸和乙醇酸的含量比優(yōu)選為約100/0-50/50(W/W)，更優(yōu)選約90/10-50/50(W/W)。乳酸-乙醇酸共聚物的重量平均分子量優(yōu)選為約5000-100000，更優(yōu)選約8000-50000。乳酸-乙醇酸共聚物可以用已知制備方法如EP172636中描述的方法來合成。該共聚物優(yōu)選用無催化劑的脫水聚合縮合作用來合成。至于2-羥基丁酸-乙醇酸共聚物，其含量比優(yōu)選為乙醇酸量為約40-70mol％，其余部分為2-羥基丁酸。2-羥基丁酸-乙醇酸共聚物的重量平均分子量優(yōu)選為約5000-100000，更優(yōu)選約8000-50000。2-羥基丁酸-乙醇酸共聚物可以用已知制備方法如EP172636中描述的方法來合成。該共聚物優(yōu)選用無催化劑的脫水聚合縮合作用來合成。上述2-羥基丁酸-乙醇酸共聚物可以與聚乳酸混合使用。當(dāng)2-羥基丁酸-乙醇酸共聚物與聚乳酸混合使用時(shí)，2-羥基丁酸/乙醇酸的混合比為約10/90-90/10(重量百分比)，優(yōu)選約25/75-75/25(重量百分比)。在本說明書中，重量平均分子量是用凝膠滲透色譜法(GPC)測定，以聚苯乙烯為基礎(chǔ)定義的。測定是用GPC柱KF804L×2(ShowaDenko制造)和RI監(jiān)測器L-3300(HitachiLtd.制造)，以氯仿作為流動(dòng)相來進(jìn)行的?？缮锝到饩酆衔锏牧靠筛鶕?jù)非肽型骨生成促進(jìn)物質(zhì)的藥學(xué)活性的強(qiáng)度、藥物從可生物降解聚合物中釋放的速度和時(shí)間等來定，只要能夠達(dá)到預(yù)期的目的即可。例如，可生物降解聚合物的用量為生物活性物質(zhì)用量的約0.2-10000倍(重量比)，優(yōu)選約1-1000倍，更優(yōu)選約1-100倍。本發(fā)明的藥物組合物可以用生產(chǎn)藥物組合物的常規(guī)方法進(jìn)行制備，例如，將非肽型骨生成促進(jìn)物質(zhì)分散在可生物降解聚合物中，或?qū)⒎请男凸巧纱龠M(jìn)物質(zhì)填充到預(yù)先成形的中空可生物降解聚合物中。具體地說，有用的方法包括在水中干燥法、析相法、噴霧干燥法和它們的改進(jìn)方法。用上述制備方法所得到的本發(fā)明的藥物組合物的形狀可以是，例如細(xì)粒、圓球、棒條、針狀體、丸、薄膜或膏，但只要能實(shí)現(xiàn)預(yù)期目的，形狀并不限于這些。在本說明書中，細(xì)粒的藥物組合物也稱之為微膠囊或微球體。制備微膠囊的方法實(shí)例如下所述。(1)在水中干燥法(水包油法)在該方法中，首先制備包含可生物降解聚合物的有機(jī)溶劑溶液。用于制備本發(fā)明的藥物組合物的有機(jī)溶劑優(yōu)選具有不高于120℃的沸點(diǎn)。這樣的有機(jī)溶劑包括鹵代烴(例如二氯甲烷，氯仿，氯乙烷，二氯乙烷，三氯乙烷，四氯化碳)、脂族酯(例如乙酯，丁酯)、醚(例如乙醚，異丙基醚)和芳烴(例如苯，甲苯，二甲苯)。這些溶劑可以適當(dāng)?shù)谋壤齼煞N或多種結(jié)合使用。有機(jī)溶劑優(yōu)選二氯甲烷或乙腈，更優(yōu)選二氯甲烷。盡管有機(jī)溶劑溶液中可生物降解聚合物的濃度可隨可生物降解聚合物的分子量和有機(jī)溶劑類型等而變化，但一般為約0.01-80％(W/W)，優(yōu)選約0.1-70％(W/W)，更優(yōu)選約1-60％(W/W)。將非肽型骨生成促進(jìn)物質(zhì)加入并溶解于由此得到的包含可生物降解聚合物的有機(jī)溶劑溶液中，如果需要在進(jìn)行冷凍干燥或真空干燥之后。盡管非肽型骨生成促進(jìn)物質(zhì)的量可根據(jù)藥物類型、對(duì)骨質(zhì)疏松的作用機(jī)理、藥效持續(xù)時(shí)間等而變化，但一般為有機(jī)溶劑溶液中可生物降解聚合物濃度的約0.001-90％(W/W)，優(yōu)選約0.01-80％(W/W)，更優(yōu)選約0.1-50％(W/W)。然后將如此制備的有機(jī)溶劑溶液加入水相，利用汽輪式機(jī)械攪拌器或類似設(shè)備形成水包油型乳劑。水相的體積一般為油相體積的約1-10000倍，優(yōu)選約2-5000倍，更優(yōu)選約5-2000倍。也可向水相中加入乳化劑。只要能形成穩(wěn)定的水包油型乳劑，乳化劑可以是任何一種。這樣的乳化劑的實(shí)例包括陰離子表面活性劑，非離子表面活性劑，聚氧乙烯蓖麻油衍生物，聚乙烯吡咯烷酮，聚乙烯醇，羧甲基纖維素，卵磷脂，明膠和透明質(zhì)酸。它們可以適當(dāng)?shù)亟Y(jié)合使用。乳化劑在水相中的濃度優(yōu)選為約0.001-20％(W/W)，更優(yōu)選約0.01-10％(W/W)，進(jìn)一步更優(yōu)選約0.05-5％(W/W)?？梢岳贸Ｒ?guī)方法從油相中蒸發(fā)溶劑，包括利用螺旋槳攪拌機(jī)或磁性攪拌器等邊攪拌邊常壓或逐漸減壓蒸發(fā)溶劑的方法。通過離心或過濾將所得微膠囊分離開，之后用例如水或庚烷洗滌幾次以去除黏附在微膠囊表面的游離非肽型骨生成促進(jìn)物質(zhì)、乳化劑等。然后將此微膠囊再次分散于蒸餾水等溶劑中并冷凍干燥。在上述水包油法中，微膠囊可以利用s/o/w法制備，將非肽型骨生成促進(jìn)物質(zhì)分散于包含可生物降解聚合物的有機(jī)溶劑溶液中。(2)水中干燥法(水包油包水法)在這一方法中，首先將非肽型骨生成促進(jìn)物質(zhì)或其鹽溶解或分散于水中達(dá)到上面說明的濃度以制得內(nèi)水相，如果需要?jiǎng)t通過加入含有藥物的物質(zhì)如蛋白質(zhì)(例如明膠)、海藻(例如瓊脂)、聚糖(例如藻酸)、合成高分子物質(zhì)(例如聚乙烯醇)、堿性氨基酸(例如精氨酸、賴氨酸)等進(jìn)行溶解或懸浮。內(nèi)水相中可以添加有機(jī)酸如乙酸、草酸或檸檬酸，無機(jī)酸如碳酸或磷酸，堿金屬氫氧化物如氫氧化鈉，堿性氨基酸如精氨酸或賴氨酸或其鹽(例如與有機(jī)酸如乙酸、草酸、檸檬酸形成的鹽或與無機(jī)酸如碳酸、磷酸和鹽酸形成的鹽)作為pH調(diào)節(jié)劑，以維持非肽型骨生成促進(jìn)物質(zhì)或其鹽的穩(wěn)定性和溶解性。可以作為非肽型骨生成促進(jìn)物質(zhì)的穩(wěn)定劑的是蛋白質(zhì)(例如白蛋白，明膠)，淀粉衍生物(例如糊精，支鏈淀粉等)，有機(jī)酸(例如檸檬酸)，乙二胺四乙酸堿金屬鹽(例如乙二胺四乙酸鈉)，亞硫酸氫堿金屬鹽(例如亞硫酸氫鈉)，合成高分子物質(zhì)(例如聚乙二醇)或類似物。通常還可加入防腐劑如對(duì)羥基苯甲酸酯(例如對(duì)羥苯甲酸甲酯，對(duì)羥苯甲酸丙酯)，芐醇，氯代丁醇和乙基汞硫代水楊酸鈉。盡管非肽型骨生成促進(jìn)物質(zhì)的添加量可根據(jù)藥物類型、對(duì)骨質(zhì)疏松的作用機(jī)理或作用時(shí)間等而變化，但一般為約0.001-90％(W/W)，優(yōu)選約0.01-80％(W/W)，更優(yōu)選約0.1-50％(W/W)。將所得到的內(nèi)水相加入含有可生物降解聚合物的溶液(油相)中，然后通過乳化處理得到油包水型乳劑。這一乳化作用是通過已知分散法實(shí)現(xiàn)的，包括間歇振搖法，利用混合器如螺旋槳搖動(dòng)器或汽輪式搖動(dòng)器的方法，膠體磨法，均化器法和超聲破碎法。上述含有可生物降解聚合物的溶液(油相)是將可生物降解聚合物溶解于有機(jī)溶劑中所制得的溶液。該溶劑可以是沸點(diǎn)不高于約120℃且與水不混溶的任何溶劑。這樣的溶劑包括鹵代烴(例如二氯甲烷、氯仿、氯乙烷、二氯乙烷、三氯乙烷、四氯化碳)、脂族酯(例如乙酸乙酯，乙酸丁酯)、醚(例如乙醚，異丙基醚)和芳烴(例如苯，甲苯，二甲苯)。這些溶劑可以適當(dāng)?shù)谋壤齼煞N或多種結(jié)合使用。然后將制得的油包水型乳劑加入水相得到水包油包水型乳劑，將油相溶劑蒸除后得到微膠囊。有關(guān)這一制備的具體過程與上述(1)中相同。(3)析相法在該方法中，在攪拌條件下將凝聚劑逐漸加入到上述油包水型乳劑中以使可生物降解聚合物沉積并凝固?？墒褂玫哪蹌┦枪栌汀⒅参镉秃椭?例如芝麻油、豆油、玉米油、棉子油、椰子油、亞麻子油)、礦物油、烴(例如正己烷、正庚烷)等，只要它是聚合的、能與可生物降解聚合物的溶劑混合且不會(huì)溶解封裝的聚合物的礦物油或植物油化合物即可。它們可兩種或多種結(jié)合使用。過濾并分離后，用庚烷等反復(fù)洗滌所得微膠囊多次以除去凝聚劑。然后用與在水中干燥法相同的方式去除游離藥物和溶劑。為了防止顆粒在洗滌過程中結(jié)絮，可加入下述抗絮凝劑水溶性糖如甘露糖醇、乳醇、葡萄糖和淀粉(例如玉米淀粉)，氨基酸如甘氨酸和丙氨酸，以及蛋白質(zhì)如明膠、血纖維蛋白和膠原。(4)噴霧干燥法為了利用這種方法生產(chǎn)微膠囊，則將上述油包水型乳劑經(jīng)噴嘴噴入噴霧干燥器的干燥室中以在很短的時(shí)間內(nèi)揮發(fā)掉該細(xì)滴中的有機(jī)溶劑和水，由此得到微膠囊。噴嘴的實(shí)例為雙流噴嘴、壓力噴嘴和轉(zhuǎn)盤噴嘴。為了防止微膠囊結(jié)絮，在噴入油包水型乳劑的同時(shí)，用另一個(gè)噴嘴噴入上述抗絮凝劑的水溶液。由此得到的微膠囊可減壓加熱以有利于所含水和溶劑的去除。除了上述微膠囊外，本發(fā)明的藥物組合物也可是將可生物降解聚合物分散的非肽型骨生成促進(jìn)物質(zhì)溶解后，用合適方法將該溶液制成圓球、棒條、針狀體、丸、薄膜或類似物。可生物降解聚合物分散的非肽型骨生成促進(jìn)物質(zhì)可按照例如US3773919中公開的方法進(jìn)行制備。另外，本發(fā)明的藥物組合物也可用如JP62234656中公開的方法將可生物降解聚合物分散的非肽型骨生成促進(jìn)物質(zhì)精細(xì)粉碎到合適的顆粒大小來制備，可使用汽輪式逆流噴射碾磨粉碎機(jī)或超聲噴射粉磨機(jī)。具體地說是將非肽型骨生成促進(jìn)物質(zhì)加入到含有可生物降解聚合物的有機(jī)溶劑中并使其溶解。然后將真空干燥后得到的固體溶液粗磨成粉并過篩，接著除去溶劑，再利用超聲噴射粉磨機(jī)將將該粗顆粒精細(xì)粉碎到控制的顆粒大小從而得到本發(fā)明藥物。本發(fā)明的藥物組合物可以微膠囊這樣的形式使用，或以微膠囊、圓球、棒條、針狀體、丸、薄膜或膏作為起始物制成各種劑型。本發(fā)明的藥物組合物可以含有0-30％的磷酸或其鹽(例如磷酸鈉、磷酸鉀)。本發(fā)明的藥物組合物還可制成非口服制劑用于局部給藥(例如肌肉、皮下、器官或關(guān)節(jié)等的注射制劑，固體制劑如內(nèi)存制劑、顆粒和粉末，液體制劑如懸液和軟膏)。注射制劑也可通過將微交囊懸浮于水中而制備成含水懸液，同時(shí)加入分散劑(例如表面活性劑如吐溫80和HC0-60，多糖如羧甲基纖維素、藻酸鈉和透明質(zhì)酸，以及多乙氧基醚)，防腐劑(例如對(duì)苯甲酸甲酯、對(duì)苯甲酸丙酯)，等滲劑(例如氯化鈉、甘露糖醇、山梨糖醇、葡萄糖)，緩沖劑(例如碳酸鈣)，PH調(diào)節(jié)劑(例如磷酸鈉、磷酸鉀)等。還可通過將微膠囊分散于帶或不帶磷脂如卵磷脂或中等長度脂肪酸甘油三酯(例如MIGLYOL812)的植物油如芝麻油或玉米油中而制成油性懸液。磷酸鹽可增強(qiáng)本發(fā)明藥物組合物的骨生成促進(jìn)活性。在注射制劑中磷酸鈉或磷酸鉀的濃度為約0.1mM-500mM，優(yōu)選約1mM-100mM。本發(fā)明的優(yōu)選組成物如下所述(A)乳酸-乙醇酸共聚物其中乳酸/乙醇酸的用量比為約90/10-50/50(W/W)，重量平均分子量為約8000-50000，(B)(2R，4S)-(-)-N-〔4-(二乙氧磷酰甲基)苯基〕-1，2，4，5-四氫-4-甲基-7，8-亞甲二氧基-5-氧代-3-苯并硫雜庚英-2-甲酰胺，和(C)磷酸鈉。(B)基于(A)的含量比為約5-30％(W/W)。(C)基于(A)和(B)的含量比為約0.1-20％(W/W)。當(dāng)微膠囊用作注射懸液時(shí)，例如，只要能符合分散程度和注射針通道的需要，它們的顆粒大小可以在平均粒子直徑約0.1-300μm的范圍內(nèi)選擇。顆粒大小優(yōu)選為約1-150μm，更優(yōu)選約2-100μm。本發(fā)明的藥物組合物優(yōu)選為上述懸液。本發(fā)明的藥物組合物優(yōu)選劑型為細(xì)粒。這是因?yàn)楫?dāng)所述藥物組合物通過注射針給患者進(jìn)行普通的皮下或肌內(nèi)注射時(shí)希望引起的疼痛較小。本發(fā)明的藥物組合物優(yōu)選為注射制劑。將微膠囊制成無菌制劑的方法包括但不限于整個(gè)生產(chǎn)過程是無菌的方法，用γ射線作為滅菌劑的方法，以及加入防腐劑的方法。本發(fā)明的藥物組合物可用于預(yù)防和治療骨疾病(例如骨折，再骨折，骨質(zhì)疏松，骨軟化，貝切特骨綜合征，關(guān)節(jié)強(qiáng)硬脊椎炎，類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎，和由變形膝關(guān)節(jié)炎及相關(guān)疾病引起的關(guān)節(jié)組織破壞)，修復(fù)多發(fā)性骨髓瘤、肺癌、乳腺癌等的外科手術(shù)后的骨組織，和在牙周病中再生牙周組織，因?yàn)樗哂性鰪?qiáng)的非肽型骨生成促進(jìn)物質(zhì)的活性并顯示出持續(xù)釋放性能，根據(jù)可生物降解聚合物的類型和含量等，釋放時(shí)間為1周到3個(gè)月。本發(fā)明的藥物組合物對(duì)于骨折患者特別有效，因?yàn)檫@樣的患者通常將折斷部位固定并用石膏繃帶裹覆，并希望通過一次給藥而不是多次給藥來促進(jìn)愈合。由本發(fā)明的藥物組合物組成的緩釋制劑可與其它活性劑結(jié)合使用。例如，將式(I)代表的化合物作為骨生成促進(jìn)物質(zhì)時(shí)，可結(jié)合使用的活性劑有鈣化合物的制劑(例如碳酸鈉)，降鈣素，維生素D(例如阿法骨化醇)，性激素(例如雌激素、雌二醇)，前列腺素A1，二膦酸，異丙氧黃酮，含氟化合物(例如氟化鈉)，維生素K2，BMP(成骨蛋白)，F(xiàn)GF(纖維母細(xì)胞生長因子)，PDGF(血小板來源的生長因子)，TGF-β(轉(zhuǎn)化生長因子)，IGF-1(類胰島素生長因子-1)，IGF-2(類胰島素生長因子-2)，PTF(甲狀旁腺素)等。因?yàn)槎拘缘停景l(fā)明的藥物組合物可安全地用于哺乳動(dòng)物(例如人、牛、馬、豬、狗、貓、小鼠、大鼠、兔子)。本發(fā)明的藥物組合物可預(yù)期用作一種高效的安全制劑，其具有持續(xù)的藥效，低毒，且符合預(yù)防和治療骨疾病、修復(fù)破壞的骨組織、再生牙周病中的牙周組織等的需要，因?yàn)樗稍谳^長的時(shí)間內(nèi)持續(xù)釋放藥物。例如，當(dāng)本發(fā)明的藥物組合物用于治療骨折(例如股骨頸骨折)時(shí)，它可在局部顯示出其有效的骨生成促進(jìn)活性并顯著縮短愈合時(shí)間，按常規(guī)需要2-6個(gè)月(從發(fā)生骨折開始)。這樣患者就可盡快恢復(fù)正常的社會(huì)生活，并可預(yù)防由老年性骨折引起的各種并發(fā)癥。本發(fā)明藥物組合物的劑量可以是非肽型骨生成促進(jìn)物質(zhì)的有效量，盡管要取決于該非肽型骨生成促進(jìn)物質(zhì)的類型和含量、藥物的釋放時(shí)間以及針對(duì)的動(dòng)物等。例如，當(dāng)本發(fā)明的藥物組合物以微膠囊形式用來治療骨折部位時(shí)，以活性成分含量計(jì)(例如化合物(I))，成年人(重50kg)每次給藥約0.01-500mg，優(yōu)選約5-50mg，每周一次到每3個(gè)月一次。圖1表示給予大鼠含有化合物A的微膠囊和安慰劑微膠囊(對(duì)照)后，2周時(shí)腓骨的骨礦物質(zhì)含量(mg)。圖2是在大鼠的背部皮下植入含有化合物A的微膠囊的片劑后，在給藥部位化合物A余留比率隨時(shí)間的變化圖。橫坐標(biāo)表示給藥后的時(shí)間(周)?？v坐標(biāo)表示化合物A的皮下余留比率。圖3是在大鼠的背部皮下植入含有化合物A的微膠囊后，血液中化合物A濃度隨時(shí)間的變化圖。橫坐標(biāo)表示給藥后的時(shí)間(周)?？v坐標(biāo)表示血液中化合物A的濃度(μg/ml)。實(shí)施本發(fā)明的最佳模式在下文中，通過下述對(duì)比例、實(shí)施例和試驗(yàn)例更詳細(xì)地描述了本發(fā)明，這些例子不具有限制性。在下面的實(shí)施例和試驗(yàn)例中，室溫定義為約0-30℃。實(shí)施例對(duì)比例1(2R，4S)-(-)-1，2，4，5-四氫-4-甲基-7，8-亞甲二氧基-5-氧代-3-苯并硫雜庚英-2-羧酸(R)-α-甲氧羰基芐基酯的制備在0℃，將1-乙基-3-(3-二甲氨基丙基)碳化二亞胺鹽酸化物(12.59g)的二氯甲烷溶液(200ml)逐滴加入(±)-t-1，2，4，5-四氫-4-甲基-7，8-亞甲二氧基-5-氧代-3-苯并硫雜庚英-2-羧酸(15.34g)和(R)-(-)-扁桃酸甲酯(18.19g)的N，N-二甲基甲酰胺(DMF)溶液(200ml)中，然后再加入4-二甲氨基吡啶(DMAP)(3.34g)。在0℃攪拌1小時(shí)并在室溫下攪拌15小時(shí)后，將該混合物倒入水中并用乙酸乙酯萃取。該乙酸乙酯層用水洗滌并用(MgSO4)干燥，之后蒸餾除去溶劑。通過過濾收集殘余結(jié)晶，用乙醚-己烷洗滌，并從乙酸乙酯-己烷重結(jié)晶兩次得到標(biāo)題化合物(4.09g，產(chǎn)率17％)。熔點(diǎn)140-141℃旋光度[α]D(23℃)-244.2°(C＝0.50，CHCL3)對(duì)比例2(2R，4S)-(-)-1，2，4，5-四氫-4-甲基-7，8-亞甲二氧基-5-氧代-3-苯并硫雜庚英-2-羧酸的制備將以對(duì)比例1方法得到的(2R，4S)(-)-1，2，4，5-四氫-4-甲基-7，8-亞甲二氧基-5-氧代-3-苯并硫雜庚英-2-羧酸(R)-α-甲氧羰基芐基酯(4.18g)、乙酸(45ml)和濃鹽酸(30ml)的混合物在回流條件下攪拌30分鐘。將此反應(yīng)混合物倒入水(800ml)中。通過過濾收集所得結(jié)晶并將其溶解于乙酸乙酯(150ml)。該乙酸乙酯層用水洗滌并用(MgSO4)干燥，之后蒸餾除去溶劑。通過過濾收集殘余結(jié)晶，用己烷洗滌，并從乙酸乙酯-己烷重結(jié)晶得到無色針狀的標(biāo)題化合物(1.62g，產(chǎn)率59％)。熔點(diǎn)194-195℃旋光度[α]D(23℃)-210.8°(C＝0.50，CH3OH)對(duì)比例3(2R，4S)-(-)-N-〔4-(二乙氧磷酰甲基)苯基〕-1，2，4，5-四氫-4-甲基-7，8-亞甲二氧基-5-氧代-3-苯并硫雜庚英-2-甲酰胺(化合物A)的制備在0℃，將1-乙基-3-(3-二甲氨基丙基)碳化二亞胺鹽酸化物(0.39g)的二氯甲烷溶液(7ml)逐滴加入以對(duì)比例2(0.41g)方法得到的(2R，4S)-(-)-1，2，4，5-四氫-4-甲基-7，8-亞甲二氧基-5-氧代-3-苯并硫雜庚英-2-羧酸(0.47g)和4-氨基芐基磷酸二乙酯(0.41g)的N，N-二甲基甲酰胺(DMF)溶液(7ml)中，然后再加入1-羥基苯并三唑(HOBt)(0.28g)。在0℃攪拌1小時(shí)并在室溫(25℃)下攪拌15小時(shí)后，將該混合物倒入水中并用乙酸乙酯萃取。該乙酸乙酯層用水洗滌并用(MgSO4)干燥，之后蒸餾除去溶劑。通過過濾收集殘余結(jié)晶，并從乙酸乙酯-己烷和甲醇-己烷中重結(jié)晶得到無色棱柱狀化合物A(0.37g，44％)。熔點(diǎn)181-182℃旋光度[α]D(23℃)-187.4°(C＝0.50，CHCL3)實(shí)施例1利用表1中顯示的配方制備乳酸-乙醇酸共聚物“下文中也稱之為PLGA；乳酸-乙醇酸含量比(mol％)和基于GPC測定的重量平均分子量顯示于表1中；由WakoPureChemicalIndustry制造”和乳酸均聚物(下文中也稱之為PLA)的二氯甲烷溶液(下文中也稱之為溶液A)。與此類似，利用表1中顯示的配方制備化合物A的二氯甲烷溶液(下文中也稱之為溶液B)。將溶液A和B均勻混合在一起。將該混合物以表1中說明的體積加到提前放置于15℃下的聚乙烯基醇的0.1％水溶液中(EG-40，由TheNipponSyntheticChemicalIndustry制造)(下文中也稱之為PVA溶液)，并利用汽輪式均勻混合器以7000rpm的速度進(jìn)行乳化得到水包油型乳劑，然后在室溫下攪拌3個(gè)小時(shí)以揮發(fā)掉二氯甲烷。凝固后，油相用離心機(jī)(05PR-22，HitachiLtd.)以2000rpm的速度進(jìn)行離心。將合并后的微膠囊餾分再次分散于蒸餾水中，離心，洗滌釋放出的藥物等。將收集到的微膠囊再次分散于少量蒸餾水中，然后冷凍干燥。所得到的微膠囊的粒子大小顯示于表1中。摻合了化合物A的微膠囊的比例為100％。表1</tables>*乳酸/乙醇酸含量比實(shí)施例2將約8g乳酸-戊內(nèi)酯共聚物(PLV2500ML，由TakiChemical制造，下文中也稱作PLV)或乙醇酸-己內(nèi)酯共聚物(PGC2500MG，由TakiChemical制造，下文中也稱作PGC)置于離心管中并在水浴中加熱到約50℃。在每管中混入約80mg化合物A，均勻分散得到軟膏制劑，將其于冷處儲(chǔ)存。實(shí)施例3將500mg以實(shí)施例1的方法得到的微膠囊No.1均勻分散于兩試管Tisseel血纖維蛋白原溶液(由NipponZokiPharmaceutical制造)中，再逐漸加入兩試管Tisseel凝血酶溶液。然后將每個(gè)混合物立即吸入塑料注射器中。將該注射器在37℃保持30分鐘以使內(nèi)含物固化。凝固后，將內(nèi)含物從注射器針頭擠出并用剃刀切成體積約200μl的小丸。實(shí)施例4將4毫克化合物A填充到骨缺損填料空心羥磷灰石(BoneceramP，由SumitomoPharmaceuticals制造，直徑3mm，長14mm，孔徑1mm)中。該空心管的兩端用粘土密封。實(shí)施例5向以實(shí)施例1方法得到的含有化合物A(含量比4％)的微膠囊No.3中加入20％粉狀明膠(由NittaGelatin制造)得到直徑為5.5mm，重125mg的含有微膠囊的片劑。實(shí)施例6以實(shí)施例1的相同方式制備含有化合物A(含量比10％)的微膠囊No.7，只是PLGA的乳酸-乙醇酸含量比為85/15(mol％)，重量平均分子量為14900(由WakoPureChemicalIndustry制造)。平均粒子大小為31μm。實(shí)施例7以實(shí)施例1的相同方式制備含有2.4g乳酸/乙醇酸含量比為85/15(mol％)，重量平均分子量為14900的PLGA(由WakoPureChemicalIndustry制造)和0.1g化合物A的二氯甲烷溶液。然后向該溶液中加入0.2g雌二醇。進(jìn)一步加入PVA溶液得到水包油型乳劑。由此制得含有化合物A和雌二醇的微膠囊No.8。平均粒子大小為27μm。試驗(yàn)例1精確稱取500mg以實(shí)施例1方法得到的微膠囊No.1并轉(zhuǎn)移到玻璃離心管中以粉末狀態(tài)保持于37℃。在給定時(shí)間后，將該微膠囊溶于少量乙腈并用高效液相色譜(下文中也稱作HPLC)進(jìn)行定量分析。穩(wěn)定性測試結(jié)果顯示于表2中。即使4周后藥物含量仍超過95％。表2</tables>試驗(yàn)例2分別精確稱取5mg以實(shí)施例1方法得到的微膠囊No.2、3和4并轉(zhuǎn)移到小玻璃瓶中，然后在10ml釋放試驗(yàn)溶液(添加了10％牛血清白蛋白的磷酸鹽緩沖液，PH7.0)存在下在37℃水浴中振搖(TAITEC，恒溫箱M-100，115次/分鐘)。向經(jīng)歷給定時(shí)間后的每100μL樣品中加入100μL乙腈。振搖后將該混合物離心。用HPLC分析所得上清液以測定化合物A釋放的量。釋放試驗(yàn)結(jié)果顯示于表3中。得到了三種微膠囊的不同釋放型式。表3試驗(yàn)例3將以實(shí)施例1方法得到的微膠囊No.3-6各25mg分別分散于0.3ml分散劑(1.5mg羧甲基纖維素、0.3mg吐溫20和15mg甘露糖醇的蒸餾水溶液)中并用22G注射針將其皮下注射入5周大、用乙醚麻醉的雄性SD大鼠的頭部(n＝5)。在給藥后的指定時(shí)間將大鼠處死。將仍保留在給藥部位的微膠囊取出并用HPLC分析以測定該微膠囊中化合物A的量。結(jié)果顯示于表4。得到了各種微膠囊在體內(nèi)的不同釋放型式。具體地說，微膠囊No.3的持續(xù)釋放時(shí)間為1個(gè)月，微膠囊No.4和5超過1個(gè)月，微膠囊No.6為3周。表4試驗(yàn)例4將以實(shí)施例2方法得到的軟膏制劑填充到軟膏管中。將用于微量移液管附著物的玻璃薄片貼到該管頂端以利于給動(dòng)物給藥。將該軟膏皮下給予5周大、用乙醚麻醉的雄性SD大鼠的背部(n＝5)。給藥量是以給藥前后管的重量變化為基準(zhǔn)的。在給定時(shí)間后將大鼠處死。用HPLC測定剩余的化合物A的量。結(jié)果顯示于表5。結(jié)果軟膏制劑在1-2周內(nèi)釋放了全部劑量。表5</tables>試驗(yàn)例56周大的雄性SD大鼠(n＝8)用戊巴比妥麻醉后將其頭切開，并將骨膜分開。然后用牙鉆在左顱蓋上鉆一個(gè)直徑4mm的洞?？p合1周后，將25mg以實(shí)施例1方法得到的微膠囊No.3分散于0.3ml分散劑(1.5mg羧甲基纖維素、0.3mg吐溫20和15mg甘露糖醇的蒸餾水溶液)中并用22G注射針皮下注射入大鼠的右顳部。作為對(duì)照的大鼠僅注射0.3ml上述分散劑。3周后將大鼠處死。切下顱蓋并進(jìn)行軟X射線分析。利于所得到的照片，通過影像分析來測定骨缺損部位新形成的骨的面積。在微膠囊給藥組，新形成的骨的面積顯著增加，表明本發(fā)明的藥物組合物有極佳的骨生成促進(jìn)活性。試驗(yàn)例66周大的雄性SD大鼠(n＝8)用戊巴比妥麻醉后將其左腿切開，暴露出左腓骨的中心部位后用切割器切下。將以實(shí)施例1方法制得的25mg微膠囊No.1植入該腓骨切除部位，然后縫合。兩周后，將大鼠處死。將腓骨切下并用骨礦物質(zhì)分析儀(DSC-600，AlocaCo.Ltd.，Tokyo)進(jìn)行分析以測定骨礦物質(zhì)含量。同時(shí)也測定未經(jīng)處理的右腓骨的礦物質(zhì)含量。將左腓骨的測定值減去右腓骨的測定值得到骨痂中的骨礦物質(zhì)含量。作為對(duì)照，以制備微膠囊No.1的相同方法制備不含化合物A的安慰劑微膠囊，并以試驗(yàn)例5中的相同方式進(jìn)行配對(duì)比較。結(jié)果顯示于圖1。給予含有藥物的微膠囊后使得骨礦物質(zhì)含量顯著增加，表明本發(fā)明的藥物組合物有極佳的骨生成促進(jìn)活性。試驗(yàn)例7用試驗(yàn)例6中描述的方法，將以實(shí)施例1方法得到的25mg含有化合物A(含量比4％)的微膠囊No.1局部用于腓骨骨折型大鼠。2周和3周后，測定骨礦物質(zhì)含量。作為對(duì)照，測定只接受了安慰劑微膠囊(不含藥物的微膠囊)和自然愈合的大鼠的骨礦物質(zhì)含量。結(jié)果顯示于表6。表6</tables>與對(duì)照組相比，含有藥物的微膠囊組具有明顯更高的骨礦物質(zhì)含量，表明本發(fā)明的藥物組合物有極佳的骨生成促進(jìn)活性。試驗(yàn)例8將以實(shí)施例5方法制得的含有微膠囊的片劑皮下植入5周大、用乙醚麻醉的雄性SD大鼠(n＝8)的背部。在給定時(shí)間后用HPLC測定給藥部位藥物的剩余量。結(jié)果顯示于圖2。所測定的片劑顯示出6周的緩釋性能。試驗(yàn)例9按照Miyamoto等人，“ShinpeiMiyamoto，HidekiYoshikawaandKunioTakaoka骨，7，85-96(1983)”的方法，將兔子(重3-4kg)的脛骨切除形成長5mm的骨缺損，然后用以實(shí)施例5方法制得的含有微膠囊的片劑填充并將傷口從外部固定。使用不含化合物A的含有安慰劑微膠囊的片劑作為對(duì)照。軟X射線放射照相術(shù)顯示手術(shù)2個(gè)月后，給予了含有化合物A的片劑的兔子的骨粘合了，而接受了安慰劑片劑的兔子的骨未粘合。試驗(yàn)例10以試驗(yàn)例3描述的方法，將以實(shí)施例6方法制得的含有化合物A(含量比10％)的微膠囊No.7皮下注射于5周大、用乙醚麻醉的雄性SD大鼠的背部(n＝5)(100mg/kg大鼠體重，以化合物A計(jì))。給定時(shí)間后用HPLC測定血藥濃度。結(jié)果顯示于圖3。即使在給藥4周后，血藥濃度仍達(dá)到0.05-0.1μg/ml。試驗(yàn)例11用試驗(yàn)例6中描述的方法制備大鼠腓骨骨折模型，并將以實(shí)施例6方法制得的含有化合物A(含量比10％)的微膠囊No.7以冷凍干燥的粉末型式(1mg/大鼠)或以試驗(yàn)例5中描述的分散于分散劑中的懸液型式(5mg/0.25ml/大鼠)局部給藥。兩周后，用試驗(yàn)例6中描述的方法測定骨礦物質(zhì)含量，并與對(duì)照的安慰劑微膠囊組進(jìn)行比較。結(jié)果顯示于表7。表7</tables>無論藥物劑型為冷凍干燥的粉末還是懸液，與對(duì)照組相比，含有藥物的微膠囊組都具有明顯更高的骨礦物質(zhì)含量，這表明本發(fā)明的藥物組合物具有極佳的骨生成促進(jìn)活性。試驗(yàn)例12用試驗(yàn)例6中描述的方法制備大鼠腓骨骨折模型。將微膠囊No.7懸浮于含有各種濃度的磷酸鈉的分散介質(zhì)中，該濃度是通過調(diào)節(jié)D-山梨糖醇(2.5g)、氯化鈉(0.9g)、吐溫(0.1g)和羧甲基纖維素(0.5g)的蒸餾水溶液而達(dá)到的。將該懸液局部給藥(5mg/0.25ml/大鼠)。兩周后，用試驗(yàn)例6中描述的相同方法測定骨礦物質(zhì)含量。結(jié)果顯示于表8。表8本發(fā)明的藥物組合物可在長時(shí)間內(nèi)顯示出增強(qiáng)的骨生成促進(jìn)活性和低毒性，因此可安全地用作哺乳動(dòng)物的各種骨疾病例如骨折、骨質(zhì)疏松、骨軟化、貝切特骨綜合征、關(guān)節(jié)強(qiáng)硬脊椎炎、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、膝關(guān)節(jié)病變形及相關(guān)疾病引起的關(guān)節(jié)組織破壞的預(yù)防/治療劑，用作多發(fā)性骨髓瘤、肺癌、乳腺癌等的外科手術(shù)后的骨組織修復(fù)劑，和在牙周病等中的牙周組織的再生促進(jìn)劑。含有非肽型骨生成促進(jìn)物質(zhì)和可生物降解聚合物的藥物組合物是治療和/或預(yù)防骨疾病的有用制劑。權(quán)利要求1.一種藥物組合物，包含非肽型骨生成促進(jìn)物質(zhì)和可生物降解聚合物。2.按照權(quán)利要求1的藥物組合物，進(jìn)一步包含磷酸或其鹽。3.按照權(quán)利要求1的藥物組合物，其中非肽型骨生成促進(jìn)物質(zhì)是非甾族化合物。4.按照權(quán)利要求1的藥物組合物，將其用于局部給藥。5.按照權(quán)利要求1的藥物組合物，將其用于促進(jìn)骨折愈合。6.按照權(quán)利要求1的藥物組合物，為緩釋制劑。7.按照權(quán)利要求1的藥物組合物，其中非肽型骨生成促進(jìn)物質(zhì)是式(I)代表的化合物或其鹽其中A環(huán)是任意取代的苯環(huán)；R是氫原子或任意取代的烴基；B是任意酯化或酰胺化的羧基；X是-CH(OH)-或-CO-；K是0或1；K′是0、1或2。8.按照權(quán)利要求7的藥物組合物，其中A環(huán)為可被1或2個(gè)取代基取代的苯環(huán)，取代基選自下列成員鹵素，C1-10烷基，C1-10烷氧基，-O-(CH2)n-O-其中n為1-3，以及C1-10烷基硫基。9.按照權(quán)利要求7的藥物組合物，其中B為-CON(R1)(R2)，R1和R2各自獨(dú)立地為氫原子，任意取代的烴基或任意取代的5-7元雜環(huán)基。10.按照權(quán)利要求9的藥物組合物，其中R1是氫原子或C1-10烷基，R2是(i)苯基或苯基-C1-3烷基，可被下列成員取代鹵素，C1-6烷氧基，一-或二-C1-6烷氧磷酰基，一-或二-C1-6烷氧磷酰基-C1-3烷基，其中P為2-4，或C1-6烷氧羰基，或(ii)含有1或2個(gè)氮原子或1個(gè)氮原子和1個(gè)硫原子的5元或6元雜環(huán)基，其可被苯基取代。11.按照權(quán)利要求7的藥物組合物，其中R為氫原子，C1-6烷基或苯基。12.按照權(quán)利要求7的藥物組合物，其中K為1，K′為0。13.按照權(quán)利要求1的藥物組合物，其中非肽型骨生成促進(jìn)物質(zhì)是結(jié)構(gòu)式(II)表示的光學(xué)活性化合物其中R3為低級(jí)烷基，而R4和R5各自獨(dú)立地為低級(jí)烷基或結(jié)合在一起形成低級(jí)亞烷基。14.按照權(quán)利要求13的藥物組合物，其中R3、R4和R5各自獨(dú)立地為C1-6烷基。15.按照權(quán)利要求1的藥物組合物，其中化合物為(2R，4S)-(-)-N-〔4-(二乙氧磷酰甲基)苯基〕-1，2，4，5-四氫-4-甲基-7，8-亞甲二氧基-5-氧代-3-苯并硫雜庚英-2-甲酰胺。16.按照權(quán)利要求1的藥物組合物，其中可生物降解聚合物的重量是非肽型骨生成促進(jìn)物質(zhì)的約1-100倍。17.按照權(quán)利要求1的藥物組合物，它包含(2R，4S)-(-)-N-〔4-(二乙氧磷酰甲基)苯基〕-1，2，4，5-四氫-4-甲基-7，8-亞甲二氧基-5-氧代-3-苯并硫雜庚英-2-甲酰胺和可生物降解聚合物。18.按照權(quán)利要求17的藥物組合物，它進(jìn)一步包含磷酸或其鹽。19.按照權(quán)利要求18的藥物組合物，其中磷酸或其鹽為磷酸鈉。20.按照權(quán)利要求17的藥物組合物，其中(2R，4S)-(-)-N-〔4-(二乙氧磷酰甲基)苯基〕-1，2，4，5-四氫-4-甲基-7，8-亞甲基二氧-5-氧代-3-苯并硫雜庚英-2-甲酰胺的含量是可生物降解聚合物的約5-30％(w/w)，磷酸鈉的含量是(2R，4S)-(-)-N-〔4-(二乙氧磷酰甲基)苯基〕-1，2，4，5-四氫-4-甲基-7，8-亞甲二氧基-5-氧代-3-苯并硫雜庚英-2-甲酰胺和可生物降解聚合物的約0.1-20％(w/w)。21.按照權(quán)利要求17的藥物組合物，其中可生物降解聚合物為乳酸-乙醇酸共聚物。22.按照權(quán)利要求21的藥物組合物，其中乳酸/乙醇酸的比為約90/10-50/50(w/w)，重量平均分子量為約8000-50000。23.按照權(quán)利要求1的藥物組合物，其中可生物降解聚合物為脂族聚酯。24.按照權(quán)利要求23的藥物組合物，其中脂族聚酯為乳酸-乙醇酸共聚物。25.按照權(quán)利要求1的藥物組合物，其中劑型為懸液。26.按照權(quán)利要求1的藥物組合物，將其用于注射。27.將按照權(quán)利要求1的藥物組合物用于制造治療或預(yù)防骨疾病的制劑的用途。28.將可生物降解聚合物用于增強(qiáng)骨生成促進(jìn)活性的用途。29.治療或預(yù)防哺乳動(dòng)物的骨疾病的方法，包括需要時(shí)給予該動(dòng)物有效量的按照權(quán)利要求1的藥物組合物。30.按照權(quán)利要求29的方法，其中的骨疾病為骨折。31.具有增強(qiáng)的骨生成促進(jìn)活性、用于治療或預(yù)防骨疾病的制劑，它包含非肽型骨生成促進(jìn)物質(zhì)和可生物降解聚合物。全文摘要本發(fā)明提供了一種包含非肽型骨生成促進(jìn)物質(zhì)和可生物降解聚合物的藥物組合物,它可安全地用作各種骨疾病(例如骨折)的預(yù)防/治療劑。文檔編號(hào)A61K31/715GK1187122SQ96194487公開日1998年7月8日申請日期1996年6月4日優(yōu)先權(quán)日1996年6月4日發(fā)明者星野哲夫,村西廣哉,武富滋久,巖佐進(jìn)申請人:武田藥品工業(yè)株式會(huì)社