專利名稱：含有g(shù)f120918a的非腸道藥物組合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及新的用于防止惡性細(xì)胞對(duì)不同種類化療劑逐漸具有抗藥性的藥物組合物。
背景技術(shù)：
抗多藥性抑制劑，化學(xué)上已知的N-{4-[2-(1，2，3，4-四氫-6，7-二甲氧基-2-異喹啉基)乙基]苯基}-9，10-二氫-5-甲氧基-9-氧-4-口丫啶甲酰胺及其生理上可接受的鹽和溶劑化物在以Laboratires Glaxo S.A.名字申請(qǐng)并于1992年7月23日公布的國際專利申請(qǐng)WO92/12132中有所描述并要求保護(hù)?？苟嗨幮允钱?dāng)腫瘤細(xì)胞暴露于抗腫瘤藥物腫瘤細(xì)胞逐漸對(duì)結(jié)構(gòu)上不同的化療劑產(chǎn)生抗藥性的過程。產(chǎn)生這種抗藥性可能成為臨床治療和惡性疾病處理的主要障礙。已經(jīng)表明這種抗藥性可以被GF120918扭轉(zhuǎn)，使抗多藥性的腫瘤細(xì)胞對(duì)各種化療劑重新致敏。還可以看到，某些腫瘤具有本征抗多藥性，但使用抗多藥性抑制劑對(duì)這種類型腫瘤的治療也是有益的。
GF120918A，即N-{4-[2-(1，2，3，4-四氫-6，7-二甲氧基-2-異喹啉基)乙基]苯基}-9，10-二氫-5-甲氧基-9-氧-4-口丫啶甲酰胺的鹽酸鹽，可以通過靜脈內(nèi)注射或靜脈內(nèi)輸液等非腸道途徑安全有效地給患者給藥，但該鹽必須能適當(dāng)溶和于血液。因此，該藥物和各種賦形劑以液體形式的任何結(jié)合必須能與血液的生理組合物充分相容使其能夠充分混合。這種與血液的混合過程以不顯著的方式使化合物遍布全身。然而，由于該化合物溶解性差，使得GF120918A的非腸道給藥成了問題。GF120918A是弱堿，因此它在pH＜4的物質(zhì)中表現(xiàn)有較高溶解性。由于血液的pH約為7.4，因此，如果溶液中僅含該化合物，則在向血流中注射或灌輸時(shí)產(chǎn)生沉淀。
本發(fā)明一個(gè)目的是提供注射或灌輸于血液并保持可溶性和使活性藥物以不顯著方式遍布全身的非腸道制劑。本發(fā)明另一個(gè)目的是提供非腸道制劑和用之改善或提高化療劑效率或恢復(fù)腫瘤對(duì)化療劑的敏感性或扭轉(zhuǎn)或減小腫瘤對(duì)化療劑的抗藥性的方法，進(jìn)而減緩腫瘤細(xì)胞的抗多藥性和降低發(fā)病率。
公開發(fā)表的文獻(xiàn)如In Vitro Method for Detecting Precipitation ofParenteral Formulations After Injections，藥物科學(xué)雜志(Journal ofPharmaceutical Sciences)，Vol.72，No.9，September 1983；PluronicSurfactants Affecting Diazepam Solubility，Compatibility，andAdsorption From i.v.Admixture Solutions，表面科學(xué)雜志(Journal ofSurface Sciences)，Vol.11，No.4，1988，Taiwan，China；Precipitation ofthe Renin Inhibitor Ditekiren Upon iv Infusion；in Vitro Studies andTheir Relationship to in Vivo Precipitation in the Cynomolgus Monkey，藥物學(xué)研究(Pharmaceutical Research)，Vol.8，No.1，1991；Intravenouspremedication with diazepam，A comparison between two Vehicles，麻醉(Anesthesia)，Vol.39，p.879-882，1984；Precipitation of SolubilizedDrugs due to Injection Dilution，藥物知識(shí)和臨床藥學(xué)(Drug Intelligenceand Clinical Pharmacy)，Vol.11，July77；及美國專利4,205,089和4,296,131(于1980年5月27日和1981年10月20日授予Ladage等人)教導(dǎo)如何增加化合物在制劑中的溶解性。這些出版物提倡使用下列物質(zhì)共溶劑，復(fù)合劑，水溶助長劑，脂質(zhì)體，脂肪乳液，polyaphrons，二甲亞砜和表面活性劑。但是，即便GF120918A在用于非腸道給藥的標(biāo)準(zhǔn)化制劑中可溶，在向血液中注射或灌輸時(shí)仍然產(chǎn)生沉淀。制劑在灌輸時(shí)產(chǎn)生沉淀是因?yàn)槌嗜鯄A性的制劑與中性pH的血液混合。本發(fā)明新的組合物在血液中保持其溶解性，并防止在向血液注射或灌輸時(shí)藥物形成沉淀。
發(fā)明概述本發(fā)明涉及在注射或灌輸時(shí)防止或盡可能少地產(chǎn)生沉淀的藥物組合物；包括a)安全和治療有效量的N-{4-[2-(1，2，3，4-四氫-6，7-二甲氧基-2-異喹啉基)乙基]苯基}-9，10-二氫-5-甲氧基-9-氧-4-口丫啶甲酰胺及其生理上可接受的鹽和溶劑化物；b)安全和有效量的表面活性劑；c)緩沖劑；及d)可藥用載體或稀釋劑。
發(fā)明詳述這里所說的“安全和治療有效量”指足以減緩或扭轉(zhuǎn)組織，全身或動(dòng)物抗多藥性反應(yīng)，且研究者或臨床醫(yī)生認(rèn)為對(duì)給藥的哺乳動(dòng)物包括人類的組織沒有傷害的藥物或藥劑的用量。
本發(fā)明組合物利用安全和治療有效量的N-{4-[2-(1，2，3，4-四氫-6，7-二甲氧基-2-異喹啉基)乙基]苯基}-9，10-二氫-5-甲氧基-9-氧-4-口丫啶甲酰胺(GF120918)化合物及其生理上可接受的鹽和溶劑化物，以及適于藥物應(yīng)用的安全和有效量的表面活性劑，安全和有效量的緩沖劑和載體或稀釋劑。這些組合物適用于給哺乳動(dòng)物包括人類通過各種非腸道途徑給藥。這些各種非腸道途徑尤其包括靜脈內(nèi)注射和靜脈內(nèi)灌輸。
患有癌癥和其它疾病并且已經(jīng)對(duì)化療劑和抗腫瘤化合物產(chǎn)生抗藥性病人應(yīng)該使用本發(fā)明組合物，使抗多藥性細(xì)胞對(duì)化療劑重新致敏進(jìn)而降低其抗多藥性。因此，本發(fā)明組合物可以與抗腫瘤藥物協(xié)同使用。用于與本發(fā)明組合物協(xié)同使用的適合的抗腫瘤藥物包括但不限于Vinca生物堿(例如，長春新堿，長春堿和長春烯堿)，蒽環(huán)類(例如，柔紅霉素，阿霉素和阿克拉霉素)，紫杉醇及其衍生物(例如taxotere)，鬼臼毒素(例如，表鬼亞乙苷和VP16)，米托蒽醌，放線菌素，秋水仙堿，短桿菌肽D(gramidine D)，順氯氨鉑，環(huán)磷酰胺，苯胺口丫啶或化療劑和抗腫瘤化合物。
與抗腫瘤藥協(xié)同給藥的本發(fā)明組合物也可以與抗腫瘤藥同時(shí)給藥，只要本發(fā)明組合物組分和任何同時(shí)給藥的抗腫瘤藥在物理和化學(xué)方面都是可配伍的便可采用這種給藥方式。此時(shí)“同時(shí)地”指基本上很少延遲或根本沒有延遲或完全用單個(gè)容器給藥，在容器中本發(fā)明組合物與抗腫瘤藥進(jìn)行物理混合。
醫(yī)學(xué)團(tuán)體，特別是腫瘤專家和治療受腫瘤疾病折磨病人的其他醫(yī)學(xué)專家認(rèn)為，病人都受到各種化療用抗腫瘤藥的有害副作用?；熡每鼓[瘤藥產(chǎn)生的最嚴(yán)重的副作用之一是惡心和嘔吐。惡心和嘔吐能夠造成更嚴(yán)重的后果，導(dǎo)致發(fā)病率和死亡率增加。本發(fā)明組合物也可以與各種藥物制劑一起使用以對(duì)付抗腫瘤化療劑產(chǎn)生的副作用。所說其它藥物制劑既可以與本發(fā)明制劑同時(shí)給藥，也可以協(xié)同給藥。如果是在用于注射的同一個(gè)注射器中混合，或者用于灌輸?shù)耐粋€(gè)靜脈內(nèi)輸液包或瓶中混合進(jìn)行給藥，這些其它制劑必須與本發(fā)明組合物在物理和化學(xué)兩方面是可配伍的。但是，如果是與本發(fā)明組合物協(xié)同給藥的其它制劑，或者是與本發(fā)明組合物在同一時(shí)間但是從不同容器給藥，或者是以不同途徑或在靜脈給藥時(shí)于本發(fā)明組合物給藥前或后有一個(gè)時(shí)間間隔進(jìn)行給藥，則物理和化學(xué)反應(yīng)性就不再成為問題。
本發(fā)明非腸道組合物必須是無菌形式。任何本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的用于制備無菌制劑并且不降解本發(fā)明組分的方法都適用于制備本發(fā)明組合物的無菌制劑。對(duì)本發(fā)明非腸道組合物可以進(jìn)行包裝，生產(chǎn)或盛放在下列包裝材料的容器中單次用的安瓿或小瓶，或者灌輸用的瓶或包，或者多倍劑量或多次使用的小瓶或容器。
本發(fā)明組合物也可以按上述包裝形式包裝成含有下列組分的成品(article of manufacture)安全和治療有效量的GF120918及其生理上可接受的鹽和溶劑化物；安全和有效量的表面活性劑；緩沖液；以及可藥用載體或稀釋劑。包裝材料上可以有標(biāo)簽以及和所用藥物組合物有關(guān)的信息。另外，成品可以附有小冊(cè)子，報(bào)告，說明，單行本或?qū)懹挟a(chǎn)品信息的單頁紙。這種藥物產(chǎn)品信息的形式有時(shí)在制藥工業(yè)被稱為“包裝說明書(package insert)”。包裝說明書可以貼在或裝在藥物成品包裝上或之中。包裝說明書和所有成品標(biāo)簽都提供與藥物組合物有關(guān)的信息。這些信息和標(biāo)簽提供各種形式的為康復(fù)專家和患者所用的信息，包括組合物及其劑量，以及管理部門如美國食品和藥物管理局(United States Foodand Drug Administration)所需的其它參數(shù)。
本發(fā)明組合物的pH范圍約為1-5，尤其是約為2.5-4。本發(fā)明組合物的基本和可以選用的組分在下面段落中描述。
基本組分本發(fā)明的基本組分之一是國際專利申請(qǐng)WO92/12132(公布于1992年7月23日)所述的GF120918及其生理上可接受的鹽和溶劑化物。GF120918是口丫啶衍生物，它能夠扭轉(zhuǎn)和降低對(duì)化療劑或藥劑的抗藥性，增加或恢復(fù)對(duì)化療劑或藥劑的敏感性，改善或增加化療劑或藥劑的功效。
為防止，減緩或扭轉(zhuǎn)哺乳動(dòng)物包括人類的抗多藥性而使用GF120918的量將依據(jù)所要治療的病情的性質(zhì)和患者的年齡和身體情況而變化，并最終取決于護(hù)理醫(yī)生或獸醫(yī)的決定。然而，總之，用于成年人治療的典型劑量是每天約1mg-10g，尤其是約10mg-1g/天，更具體的是約25-750mg/天。所要求的劑量通常是以單劑形式或以適當(dāng)間隔給藥的分劑量，例如每天2，3，4或更多次的分劑量給藥。
本發(fā)明另一種基本組分是表面活性劑或幾種可配伍的表面活性劑的混合物。所有可配伍的表面活性劑都可用于本發(fā)明，但優(yōu)選非離子表面活性劑。
非離子表面活性劑特別適用于本發(fā)明組合物，并可廣義地限定為烯化氧(親水性)與實(shí)質(zhì)可以是脂族或烷基芳香族有機(jī)疏水化合物縮合產(chǎn)生的化合物。適合的非離子表面活性劑的實(shí)例包括但不限于環(huán)氧乙烷-環(huán)氧丙烷的缺段共聚物(pluronics)，烷基苯酚的聚環(huán)氧乙烷縮合物，環(huán)氧丙烷與1，2-乙二胺的反應(yīng)產(chǎn)物再與環(huán)氧乙烷縮合衍生的產(chǎn)物，脂族醇的環(huán)氧乙烷縮合物，長鏈?zhǔn)灏费趸?，長鏈?zhǔn)屐⒀趸?，長鏈二烷基亞砜和這些物質(zhì)的混合物。
本發(fā)明組合物中表面活性劑或可配伍的表面活性劑的混合物占整個(gè)組合物重量的約0.05-20.0％，優(yōu)選約0.1-10.0％，最優(yōu)選約0.5-5.0％。
最適用于本發(fā)明組合物的表面活性劑是聚乙二醇660羥基硬脂酸酯(SOLUTOLHS-15)，聚氧乙烯蓖麻油衍生物(CREMOPHOREL，RH40和RH60)，poloxamer，聚氧乙烯烷基醚(CETOMACROGOL1000)和聚氧乙烯脫水山梨糖醇脂肪酸酯(POLYSORBATE20，40，60和80和TWEEN20，40，60和80)。特別是聚乙二醇660羥基硬脂酸酯，聚乙二醇，聚氧乙烯蓖麻油衍生物和聚氧乙烯脫水山梨糖醇脂肪酸酯被用于本發(fā)明組合物。
本發(fā)明另一個(gè)基本組分是緩沖劑或緩沖劑的混合物。緩沖劑是在溶液中在添加少量酸或堿后仍能保持溶液的pH不變的化合物或化合物的混合物。關(guān)于緩沖劑的進(jìn)一步信息可在Remington藥物科學(xué)(Remington’s Pharmaceutical Sciences)，p.243-45，17th ed.(1985)中找到。適用于本發(fā)明組合物的緩沖劑實(shí)例包括乙酸鹽，磷酸鹽和谷氨酸鹽。
最后一種本發(fā)明基本組分是能夠在不引入不利副作用的情況下為非腸道傳遞組合物提供適宜媒介的適當(dāng)載體或稀釋劑。本領(lǐng)域技術(shù)人員將很快認(rèn)識(shí)到，任何用于非腸道給藥的載體和稀釋劑，只要于本發(fā)明的基本組分和任何任選組分是可配伍的，在此都適用。適當(dāng)載體和稀釋劑的實(shí)例包括但不限于5％葡萄糖水和注射用無菌水。
任選組分除了上述基本組分外，本發(fā)明組合物還可以任意含有多種的本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的非腸道常用組分。所有包含在本發(fā)明組合物中的任選組分必須是物理和化學(xué)上與本發(fā)明基本組分可配伍的。任選組分包括但不限于共溶劑，包括但不限于200-600級(jí)的聚乙二醇(PEG)，丙二醇(1，2-丙二醇)，乙醇和甘油，防腐劑和調(diào)節(jié)等滲性和滲透性(osmolality)的試劑。關(guān)于防腐劑和調(diào)節(jié)等滲性和滲透性試劑的進(jìn)一步信息可在Remington藥物科學(xué)(Remington’s Pharmaceutical Sciences)，p.1278-1280，1455-1472，17th ed.(1985)中找到。
任選組分還可以包括其它藥物或物理和化學(xué)上與本發(fā)明組合物可配伍的藥物混合物。其它可能的任選藥物包括但不限于抗腫瘤化療劑，止惡心藥，包括5-羥色胺5-HT3受體拮抗劑如翁旦斯隆和granisetron，以及其它各種止惡心藥如甲哌氯丙嗪，氯丙嗪，羥哌氯丙嗪，硫乙哌丙嗪，三氟丙嗪，達(dá)哌啶醇，methochlopramide，三甲氧苯酰胺，四氫大麻酚，pherergan，庚苯吡酮和甲強(qiáng)龍。另外一些任選藥物包括抗菌素，抗憂郁藥，抗?jié)兓衔铮?zhèn)痛藥，anticholornergics，抗病毒藥以及適于治療還需要本發(fā)明組合物給藥的疾病的大量其它藥物。
制備方法本發(fā)明組合物可用通常在制藥工業(yè)中制備非腸道制劑的方法和技術(shù)制成。Remington藥物科學(xué)，p.1518-1541，17th ed.(1985)。
組合物的應(yīng)用本發(fā)明組合物的用法方面包括給藥予哺乳動(dòng)物包括人類以安全有效量的上述本發(fā)明組合物。安全和有效的用量將隨所要治療的哺乳動(dòng)物的類型和大小以及希望獲得的效果而改變。
實(shí)施例下列實(shí)施例將進(jìn)一步描述和說明本發(fā)明范圍內(nèi)的具體實(shí)例。給出這些實(shí)施例僅用以說明本發(fā)明，而不構(gòu)成對(duì)并不超出本發(fā)明精神和范圍的諸多變化的限制。
實(shí)施例I組分 用量GF120918A 0.53mg冰醋酸2.87μLTWEEN8010μL氫氧化鈉 調(diào)節(jié)至pH3.755％葡萄糖水溶液(USP) 補(bǔ)充至1mL制備100mL靜脈內(nèi)灌輸液，含有0.5mg GF120918A/mL，0.05M乙酸鹽，pH3.75，1％v/v TWEEN 80，用5％葡萄糖水溶液補(bǔ)足。
將286.5μL冰醋酸吸移到燒杯中，并加入約50mL D5W。將1.08g聚山梨酸酯加到裝有冰醋酸和D5W的燒杯中。用刮勺，并且如果需要，用D5W漂清，通過攪拌使聚山梨酸酯分散。再將53.2mg GF120918A溶解于上述溶液，并另外加入D5W直到整個(gè)體積達(dá)到約98mL。在另一燒杯里將5g氫氧化鈉溶解于30mL蒸餾過的去離子水中。攪拌上述溶液的同時(shí)滴加氫氧化鈉溶液直到pH3.75。將所得溶液倒入100mL量瓶，并補(bǔ)充D5W至100mL。攪拌或搖動(dòng)溶液使其混合均勻。用0.22μl濾器過濾以保證最終溶液無菌。
實(shí)施例IIGF120918A0.53mg冰醋酸 2.87μLCREMOPHOR EL10μL氫氧化鈉 調(diào)節(jié)至pH3.755％葡萄糖水溶液(USP) 補(bǔ)充至1mL實(shí)施例IIIGF120918A0.53mg冰醋酸 2.87μLCREMOPHOR RH4010μL氫氧化鈉 調(diào)節(jié)至pH3.755％葡萄糖水溶液(USP) 補(bǔ)充至1mL實(shí)施例IVGF120918A 0.53mg冰醋酸 2.87μLCREMOPHOR RH6010μL氫氧化鈉 調(diào)節(jié)至pH3.755％葡萄糖水溶液(USP) 補(bǔ)充至1mL實(shí)施例VGF120918A 0.53mg冰醋酸2.87μLSOLUTOL HS-1510μL氫氧化鈉 調(diào)節(jié)至pH3.755％葡萄糖水溶液(USP) 補(bǔ)充至1mL實(shí)施例VIGF120918A 0.53mg冰醋酸 2.87μLTWEEN 6010μL氫氧化鈉 調(diào)節(jié)至pH3.755％葡萄糖水溶液(USP) 補(bǔ)充至1mL實(shí)施例VIIGF120918A 3.19mgPEG300 0.4mLTWEEN80100μL冰醋酸 17.2μL氫氧化鈉 調(diào)節(jié)至pH3.5注射用水(USP) 補(bǔ)充至1mL實(shí)施例VIIIGF120918A 3.19mgPEG300 0.4mLCREMOPHOR EL100μL冰醋酸 17.2μL氫氧化鈉 調(diào)節(jié)至pH3.5注射用水(USP) 補(bǔ)充至1mL實(shí)施例IXGF120918A 3.19mgPEG3000.4mLTWEEN60100μL冰醋酸17.2μL氫氧化鈉 調(diào)節(jié)至pH3.5注射用水(USP) 補(bǔ)充至1mL實(shí)施例XGF120918A 3.19mgPEG3000.4mLCREMOPHOR RH40100μL冰醋酸17.2μL氫氧化鈉 調(diào)節(jié)至pH3.5注射用水(USP) 補(bǔ)充至1mL實(shí)施例XIGF120918A 3.19mgPEG3000.4mLCREMOPHOR RH60100μL冰醋酸17.2μL氫氧化鈉 調(diào)節(jié)至pH3.5注射用水(USP) 補(bǔ)充至1mL實(shí)施例XIIGF120918A 3.19mgPEG3000.4mLSOLUTOL HS-15100μL冰醋酸17.2μL氫氧化鈉 調(diào)節(jié)至pH3.5注射用水(USP) 補(bǔ)充至1mL實(shí)施例XIIIGF120918A 3.19mgPEG3000.4mLTWEEN20100μL冰醋酸 17.2μL氫氧化鈉 調(diào)節(jié)至pH3.5注射用水(USP)補(bǔ)充至1mL實(shí)施例XIVGF120918A3.19mgPEG300 0.4mLTWEEN40100μL冰醋酸 17.2μL氫氧化鈉 調(diào)節(jié)至pH3.5注射用水(USP)補(bǔ)充至1mL實(shí)施例XVGF120918A0.53mg冰醋酸 2.87μLTWEEN 2010μL氫氧化鈉 調(diào)節(jié)至pH3.755％葡萄糖水溶液(USP) 補(bǔ)充至1mL實(shí)施例XVIGF120918A0.53mg冰醋酸 2.87μLTWEEN4010μL氫氧化鈉 調(diào)節(jié)至pH3.755％葡萄糖水溶液(USP) 補(bǔ)充至1mL
權(quán)利要求
1.一種能夠在非腸道給藥時(shí)防止或最大限度地減少藥物組合物中活性組分的沉淀的藥物組合物，包括a)安全和有效量的N-{4-[2-(1，2，3，4-四氫-6，7-二甲氧基-2-異喹啉基)乙基]苯基}-9，10-二氫-5-甲氧基-9-氧-4-口丫啶甲酰胺及其生理上可接受的鹽和溶劑化物；b)安全和有效量的表面活性劑；c)緩沖劑；及d)可藥用載體或稀釋劑。
2.權(quán)利要求1的藥物組合物，其pH約為1-5。
3.權(quán)利要求2的藥物組合物，其中N-{4-[2-(1，2，3，4-四氫-6，7-二甲氧基-2-異喹啉基)乙基]苯基}-9，10-二氫-5-甲氧基-9-氧-4-口丫啶甲酰胺及其生理上可接受的鹽和溶劑化物的量約為1mg-10g。
4.權(quán)利要求3的藥物組合物，其中表面活性劑選自聚乙二醇660羥基硬脂酸酯，聚氧乙烯蓖麻油衍生物，poloxamer，聚氧乙烯烷基醚和聚氧乙烯脫水山梨糖醇脂肪酸酯，聚乙二醇，丙二醇，乙醇和甘油。
5.權(quán)利要求4的藥物組合物，其中表面活性劑的量約為0.5-5％。
6.權(quán)利要求5的藥物組合物，其中緩沖劑選自乙酸鹽，磷酸鹽和谷氨酸鹽。
7.權(quán)利要求6的藥物組合物，其中緩沖劑的量約為0.005-0.5％。
8.權(quán)利要求7的藥物組合物，其中可藥用載體或稀釋劑是適于非腸道給藥的無菌溶液，選自5％葡萄糖水溶液或注射用無菌水。
9.權(quán)利要求1的藥物組合物，其中含有一種附加緩沖劑。
10.權(quán)利要求9的藥物組合物，其中附加緩沖劑選自乙酸鹽，磷酸鹽和谷氨酸鹽。
11.權(quán)利要求1的藥物組合物，它還含有安全有效量的共溶劑。
12.權(quán)利要求11的藥物組合物，其中共溶劑選自聚乙二醇，丙二醇(1，2-丙二醇)，乙醇和甘油。
13.權(quán)利要求1的藥物組合物，它還含有安全有效量其它藥物。
14.權(quán)利要求13的藥物組合物，其中安全有效量的其它藥物選自止惡心藥，抗菌素，抗憂郁藥，抗?jié)兓衔?，?zhèn)痛藥，anticholornergics和抗病毒藥。
15.權(quán)利要求14的藥物組合物，其中安全有效量的其它藥物是選自下列止惡心藥5-羥色胺5-HT3受體拮抗劑，甲哌氯丙嗪，氯丙嗪，羥哌氯丙嗪，硫乙哌丙嗪，三氟丙嗪，達(dá)哌啶醇，methochlopramide，三甲氧苯酰胺，四氫大麻酚，pherergan，庚苯吡酮和甲強(qiáng)龍。
16.權(quán)利要求15的藥物組合物，其中安全有效量的其它藥物是5-羥色胺5-HT3受體拮抗劑。
17.一種扭轉(zhuǎn)，降低或抑制抗多藥性，或者提高或恢復(fù)對(duì)腫瘤的敏感性的方法，包括使用安全有效量的權(quán)利要求1的組合物。
18.根據(jù)權(quán)利要求17的方法，其中組合物是以非腸道注射或非腸道灌輸?shù)男问浇o藥。
19.一種成品，它包括a)包裝材料；b)盛放在包裝材料中的藥物組合物，該藥物組合物能夠在注射或灌輸時(shí)防止或最大限度地減少藥物組合物中活性組分沉淀；它包含i)安全和治療有效量的N-{4-[2-(1，2，3，4-四氫-6，7-二甲氧基-2-異喹啉基)乙基]苯基}-9，10-二氫-5-甲氧基-9-氧-4-口丫啶甲酰胺及其生理上可接受的鹽和溶劑化物；ii)安全和有效量的表面活性劑；iii)緩沖劑；及iv)可藥用載體或稀釋劑。
20.權(quán)利要求19的成品，它還包括帶有產(chǎn)品信息的小冊(cè)子。
全文摘要
一種藥物組合物，它能夠在注射或灌輸給藥時(shí)防止或最大限度地減少沉淀，它包含a)安全和有效量的N-{4-[2-(1，2，3，4-四氫-6，7-二甲氧基-2-異喹啉基)乙基]苯基}-9，10-二氫-5-甲氧基-9-氧-4-口丫啶甲酰胺及其生理上可接受的鹽和溶劑化物；b)安全和有效量的表面活性劑；c)緩沖劑；及d)可藥用載體或稀釋劑。
文檔編號(hào)A61K31/47GK1164189SQ95196381
公開日1997年11月5日 申請(qǐng)日期1995年10月4日 優(yōu)先權(quán)日1995年10月4日
發(fā)明者童維群, M·L·惠爾斯 申請(qǐng)人:葛蘭素惠爾康公司