專(zhuān)利名稱(chēng)：用于檢測(cè)排卵的方法、裝置以及測(cè)試盒的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及用于檢測(cè)雌性哺乳動(dòng)物(特別是人類(lèi))的排卵周期的方法、裝置及測(cè)試盒。
本發(fā)明特別(雖然不是唯一地)涉及可以很容易地由非技術(shù)人員實(shí)施(如在家中)以提供有關(guān)以避孕為目的的生育狀態(tài)的可靠信息的簡(jiǎn)單實(shí)用的方法。本發(fā)明的一個(gè)重要目的就是在避免進(jìn)行整個(gè)排卵周期過(guò)程中的頻繁(如每天)測(cè)試的必要性的同時(shí)提供這些信息。在整個(gè)周期中定期(如每天)測(cè)試的必要性是以前提出的許多排卵周期檢測(cè)系統(tǒng)的特點(diǎn)。
本發(fā)明還可以通過(guò)在排卵周期中當(dāng)極可能出現(xiàn)受精情況時(shí)提供時(shí)間指示，而由那些希望提高懷孕可能性的人們所采用。
為了提供有關(guān)生育狀態(tài)的可靠信息，在周期中必須給使用者以充分的可生育期開(kāi)始的預(yù)告。在本領(lǐng)域中已經(jīng)提出了許許多多種方法，其中一些方法依賴(lài)于對(duì)一個(gè)或多個(gè)隨著接近排卵狀態(tài)而發(fā)生變化的參數(shù)的監(jiān)測(cè)。已被采用的典型的參數(shù)就是體液分析物濃度，如雌二醇及其代謝產(chǎn)物(例如雌酮-3-葡糖苷酸(E3G))。已被采用的其它參數(shù)有基礎(chǔ)體溫(它只能提供在隨后的周期中采用的預(yù)測(cè)信息)和各種生理變化(如陰道分泌粘液的特性)。
已經(jīng)利用這些參數(shù)進(jìn)行了許多出色的科學(xué)研究，這些研究已經(jīng)證實(shí)了這些參數(shù)可能怎樣與大量的人群樣本中的平均部分的生育狀態(tài)相關(guān)聯(lián)。一個(gè)例子就是collins等人(1981年)的第X屆國(guó)際生育與不育會(huì)議會(huì)刊，publ MTP Ltd，第19～33頁(yè)。這些研究的根本目的就是提高以前被認(rèn)為不育的個(gè)體的受孕率。
然而，當(dāng)試圖研制出一種適用于個(gè)人的實(shí)際檢測(cè)系統(tǒng)時(shí)，發(fā)現(xiàn)許多受試個(gè)體在周期長(zhǎng)度和/或可孕期的長(zhǎng)短及出現(xiàn)時(shí)間方面與平均情況不一致。從一個(gè)人到另一個(gè)人，甚至同一個(gè)人從一個(gè)周期到另一個(gè)周期的變化程度使得平均人群數(shù)據(jù)對(duì)于一致性實(shí)際應(yīng)用來(lái)說(shuō)太不可靠了。
可以理解的是，由于有關(guān)生育狀態(tài)的不良忠告的嚴(yán)重結(jié)果可能是不希望有的懷孕，對(duì)這種趨勢(shì)要極其當(dāng)心并需要在整個(gè)周期中[尤其是正好在周期開(kāi)始(月經(jīng)開(kāi)始)時(shí)]檢測(cè)相關(guān)參數(shù)。從個(gè)體使用者角度考慮，如果可以避免這種不斷測(cè)試的必要性，而代之以在每個(gè)周期的一個(gè)相對(duì)短的時(shí)間段中進(jìn)行測(cè)試將會(huì)是便利的。這樣不僅可以給使用者以便利，而且如果這種方法采用一次性測(cè)試裝置的話(huà)，還會(huì)使成本降低，且每個(gè)月只需要幾個(gè)這樣的一次性測(cè)試裝置。
在美國(guó)專(zhuān)利US 4,151,833(polishuk)中描述了一個(gè)用來(lái)測(cè)試排卵開(kāi)始的系統(tǒng)的例子，該例子采用遇水可膨脹的聚合物顆?！皽y(cè)量”當(dāng)排卵時(shí)明顯增加的陰道分泌粘液中的水含量。該例子說(shuō)明，作為對(duì)來(lái)自宮頸分泌粘液中水份吸收的結(jié)果，顆粒大小的最大改變值與LH波動(dòng)以及基礎(chǔ)體溫的變化密切相關(guān)。從US 4 151833(圖8)所提供的試驗(yàn)數(shù)據(jù)看來(lái)，顆粒直徑確實(shí)與LH波動(dòng)時(shí)間非常密切相關(guān)，而且結(jié)果所建議的系統(tǒng)在實(shí)際中無(wú)法在可由LH濃度信息獲得警告之前提供排卵開(kāi)始的可靠預(yù)告。
在EP-A-385621(Coley等人/Unilever)中，描述了主要依賴(lài)BBT的改變來(lái)估計(jì)排卵時(shí)間的排卵周期檢測(cè)系統(tǒng)的缺陷，并且在此我們提出一個(gè)系統(tǒng)，該系統(tǒng)采用定期BBT測(cè)量與其它參數(shù)信息(尤其是測(cè)量特定的尿激素值)相結(jié)合的方式。一個(gè)具體的建議就是，在每一個(gè)周期過(guò)程中每天測(cè)量BBT，并將BBT用于估計(jì)在下一個(gè)周期中的生育狀態(tài)改變的時(shí)間。在該下一個(gè)周期(預(yù)期的)過(guò)程中，在特定時(shí)間處檢查尿激素值以確定周期的進(jìn)程與如從前面的BBT信息中預(yù)測(cè)的相一致。所選擇的具體激素是E3G、P3G和LH。建議在從預(yù)測(cè)周期的第5到第7天中的時(shí)間段中的至少一天測(cè)量尿E3G值，并在從預(yù)測(cè)周期的第10至第15天中的至少一天再次測(cè)量。根據(jù)EP 385621中的實(shí)例，激素值被描述為“高”于或“低”于閾值就足夠了。在EP 385621中通篇強(qiáng)調(diào)的是采用非經(jīng)常性激素值測(cè)量來(lái)補(bǔ)充基于BBT測(cè)量的檢測(cè)系統(tǒng)。不主張單由激素測(cè)量值來(lái)提供作為由個(gè)體受試對(duì)象采用的可靠的生育檢測(cè)系統(tǒng)的基礎(chǔ)。
本發(fā)明的一個(gè)目的就是提供一種用來(lái)檢測(cè)受試個(gè)體的生育狀態(tài)的系統(tǒng)，該系統(tǒng)僅基于體液分析物測(cè)量值來(lái)提供可生育期開(kāi)始的充分預(yù)告，以便有可能得出避孕預(yù)告并且對(duì)受試個(gè)體是個(gè)人特有的。進(jìn)而可以避免其它測(cè)量系統(tǒng)(如BBT)的固有的不可靠性或有限的用處。另一個(gè)目的就是避免采用由人群研究獲得的平均數(shù)據(jù)，這些數(shù)據(jù)具有其固有的危險(xiǎn)性，即在一個(gè)受試個(gè)體中，測(cè)試參數(shù)可能會(huì)在人群平均值上下顯著波動(dòng)。
還有一個(gè)目的就是提供僅基于單一體液分析測(cè)量值(如雌二醇或其代謝代物)的一種有效檢測(cè)系統(tǒng)的方案。本發(fā)明的其它優(yōu)點(diǎn)將會(huì)從下列描述中顯而易見(jiàn)。
本發(fā)明的另一個(gè)目的是提供一種測(cè)試方法，該方法在希望將使用者測(cè)試負(fù)擔(dān)最低和需要給使用者以有價(jià)值的有關(guān)生育狀態(tài)的忠告之間是一個(gè)良好的平衡。
僅為說(shuō)明起見(jiàn)，將關(guān)于測(cè)量尿液，且尤其是“E3G”(雌酮-3-葡糖苷酸)和“LH”(黃體化激素)來(lái)描述本發(fā)明。
除已提到過(guò)的雌酮-3-葡糖苷酸以外，為本發(fā)明目的還可以被測(cè)定的雌二醇代謝產(chǎn)物包括雌二醇-3-葡糖苷酸，雌二醇-1 7-葡糖苷酸，雌三醇-3-葡糖苷酸、雌三醇-16-葡糖苷酸以及(主要對(duì)于非人類(lèi)受試對(duì)象)雌酮-3-硫酸酯。如將會(huì)從下列說(shuō)明中理解的，本發(fā)明可以很容易地被應(yīng)用于從關(guān)于排卵周期狀態(tài)具有顯著性的其它分析成分的體液濃度測(cè)量得到的數(shù)據(jù)中。通常，最合適的分析物是激素及其代謝產(chǎn)物。卵泡激發(fā)的激素(FSH)就是一個(gè)例子。相對(duì)可得到的其它體液的例子是唾液、縫液(crevicular fluid)、汗液、脂肪、淚液以及陰道分泌液。總的來(lái)說(shuō)，身體內(nèi)部的液體(如血液)可被采用，但通常不是優(yōu)選的，因?yàn)樗鼈冎挥型ㄟ^(guò)有創(chuàng)方法才能得到。
懂技術(shù)的讀者還將理解，所選擇分析成分的體液“濃度”無(wú)需以絕對(duì)項(xiàng)進(jìn)行測(cè)量，雖然如果希望的話(huà)當(dāng)然也可以做到。通常，以獲得一個(gè)與實(shí)際濃度相關(guān)的可轉(zhuǎn)換成數(shù)字?jǐn)?shù)據(jù)的信號(hào)的方式就足以測(cè)量一種分析成分，使得可以將該數(shù)據(jù)與在周期中的不同階段獲得的類(lèi)似數(shù)據(jù)相比較，以確定在實(shí)際濃度方面是否發(fā)生了顯著改變。因此，在下面的說(shuō)明及權(quán)利要求書(shū)中所指的分析成分的“濃度”的地方，應(yīng)對(duì)這種表達(dá)方式進(jìn)行廣義的解釋。
本發(fā)明提供了一種監(jiān)則雌性哺乳類(lèi)受試個(gè)體的生育狀態(tài)的方法，包括測(cè)試一種分析成分(尤其是雌二醇或其代謝產(chǎn)物)的體液濃度，在該方法中，所述的測(cè)試在當(dāng)前周期內(nèi)的1～7天的時(shí)間段內(nèi)至少進(jìn)行一次，以建立一個(gè)當(dāng)前周期的參考濃度值或信號(hào)，而且在當(dāng)前周期的后期也進(jìn)行所述測(cè)試并將得到的濃度值或信號(hào)與參考值或信號(hào)進(jìn)行比較。
本發(fā)明的一個(gè)重要方面就是一種檢測(cè)人類(lèi)女性個(gè)體的當(dāng)前生育狀態(tài)的方法，包括測(cè)試雌二醇或其代謝產(chǎn)物的體液濃度并將測(cè)試結(jié)果與一個(gè)參考值或參考信號(hào)相比較，以確定是否出現(xiàn)表示即將排卵的升高了的濃度，其中當(dāng)前排卵周期的參考值或信號(hào)是通過(guò)在當(dāng)前周期內(nèi)的1至7天時(shí)間段中至少一次地測(cè)試同一個(gè)體的體液濃度而形成的。
更具體地，本發(fā)明提供了一種監(jiān)測(cè)人類(lèi)女性個(gè)體的當(dāng)前生育狀態(tài)的方法，包括測(cè)試雌二醇或其代謝產(chǎn)物的體液濃度，并將測(cè)試結(jié)果與一個(gè)參考值或信號(hào)相比較，以確定是否出現(xiàn)代表即將排卵的升高了的濃度，其中當(dāng)前周期的參考值或信號(hào)是通過(guò)在當(dāng)前周期內(nèi)的4至7天(優(yōu)選為5和/或6天)的時(shí)間段中至少一次地測(cè)試同一個(gè)體的體液濃度而形成的，在當(dāng)前周期的第9天重新進(jìn)行測(cè)試且此后至少每天測(cè)試一次至少到檢測(cè)出顯著升高了的濃度，并表明當(dāng)前周期狀態(tài)將要在檢測(cè)出濃度顯著升高那天開(kāi)始處于“可生育”期，并且至少緊接著持續(xù)12天或直到獲得周期結(jié)束的證據(jù)(如開(kāi)始來(lái)月經(jīng))，不管哪種情況出現(xiàn)得更早。作為該方法的一種優(yōu)選改進(jìn)，如果在第15天或第15天之前未檢測(cè)到濃度的顯著升高，則表明周期在緊接著第15天之后延續(xù)至少14天(優(yōu)選為15天)的時(shí)間段內(nèi)或者直到獲得周期結(jié)束的證據(jù)(如果這種情況出現(xiàn)得更早的話(huà))的間期內(nèi)處于“可生育”狀態(tài)。
本發(fā)明的另一個(gè)重要方面就是一種人類(lèi)避孕方法，包括a)在當(dāng)前周期內(nèi)的第4至第7天(優(yōu)選為第5天和/或第6天)的間期中，至少一次地測(cè)試女性合作者尿液中的雌二醇或其代謝產(chǎn)物的濃度以形成當(dāng)前周期的參考值或信號(hào)；b)從當(dāng)前周期第9天開(kāi)始至少每天再次測(cè)試尿液濃度并延續(xù)到當(dāng)前周期的第15天(優(yōu)選為第14天)；以及c)在緊接著檢測(cè)到尿液濃度顯著升高的那天之后的至少1 2天的間期中避免無(wú)保護(hù)性交，或者如果到第15天(優(yōu)選為第14天)時(shí)未檢測(cè)出尿液濃度的顯著升高的話(huà)，在緊接著第15天(優(yōu)選為第14天)之后的至少14天(優(yōu)選為15天)期間避免無(wú)防護(hù)性交，在任一種情況下，如果獲得周期終止的證據(jù)(如開(kāi)始來(lái)月經(jīng))，則該期間可任意提早終止。
在一個(gè)第一實(shí)施例中，本發(fā)明提供了一種檢測(cè)雌性哺乳類(lèi)受試個(gè)體的生育狀態(tài)的方法，包括在排卵期之前的過(guò)程中測(cè)試與排卵周期狀態(tài)顯著相關(guān)的至少一種分析成分的體液濃度，其中在從月經(jīng)開(kāi)始計(jì)算當(dāng)前周期內(nèi)的第1至第7天(第1天是首次觀(guān)察到月經(jīng)的那天)的時(shí)間段中至少一次地測(cè)試所述分析成分，以形成該分析成分在當(dāng)前周期中的參考濃度值或信號(hào)，且此后在周期當(dāng)中有可能出現(xiàn)排卵那天之前至少一次地(通常是重復(fù)性地，例如每天一次)進(jìn)行測(cè)試，將在所述后來(lái)或重復(fù)測(cè)試過(guò)程中得到的分析濃度值或信號(hào)與參考濃度值或信號(hào)相比較，以確定自前面的測(cè)試以來(lái)是否正在出現(xiàn)或已經(jīng)出現(xiàn)代表將要排卵的濃度改變。
在一個(gè)優(yōu)選實(shí)施例中，本發(fā)明提供了一種檢測(cè)女性受試個(gè)體的生育狀態(tài)的方法，包括在排卵期之前的過(guò)程中測(cè)試與排卵周期狀態(tài)顯著相關(guān)的至少一種分析成分的體液濃度，其中在從月經(jīng)開(kāi)始計(jì)算第1至第7天(第1天是首次觀(guān)察到月經(jīng)的那天)的時(shí)間段中至少一次測(cè)試所述分析成分，以建立所述分析成分在當(dāng)前周期中的參考濃度值或信號(hào)，并且然后，在同一受試個(gè)體中的一個(gè)或多個(gè)以前的排卵周期中已出現(xiàn)實(shí)際排卵的平均天數(shù)之前的至少5天，最好6天開(kāi)始的幾天中至少進(jìn)行一次測(cè)試(一般重復(fù)地，如每天一次)，將在所述天數(shù)中得到的分析成分濃度值或信號(hào)與參考濃度值或信號(hào)相比較，以確定是否自前面的測(cè)試以來(lái)正在出現(xiàn)或已經(jīng)出現(xiàn)了代表將要排卵的濃度改變。一般地，重復(fù)測(cè)試不必在早于平均排卵日之前9天開(kāi)始。
優(yōu)選地，從在第4至第7天(包括第4、7天)的時(shí)間段中進(jìn)行的測(cè)試中，更優(yōu)選地從第5和/或第6天進(jìn)行的測(cè)試中產(chǎn)生濃度參考值，且最優(yōu)選地，從第6天進(jìn)行的一次單獨(dú)測(cè)試中產(chǎn)生濃度參考值。
通常當(dāng)參考濃度[r]與測(cè)試濃度[i]的比率滿(mǎn)足下列標(biāo)準(zhǔn)時(shí)，將會(huì)注意到在代表將要排卵的分析成分濃度(當(dāng)分析成分是雌二醇或其代謝產(chǎn)物時(shí)尤其適宜)的顯著變化1.5≤[i][r]≤2.5]]>尤其是當(dāng)分析成分是E3G且參考值是在第6天產(chǎn)生的時(shí)候[i][r]≥2]]>如果所選擇的采用獲得濃度數(shù)據(jù)的測(cè)定方式得到一個(gè)與實(shí)際濃度呈反比的信號(hào)的話(huà)，如可能是競(jìng)爭(zhēng)測(cè)定的情形，則本技術(shù)領(lǐng)域的讀者將會(huì)理解，[i]和[r]信號(hào)之間的關(guān)系將會(huì)與上面給出的相反。
一般設(shè)想在產(chǎn)生濃度參考值和開(kāi)始重復(fù)測(cè)試之間將存在至少一天且更多，通常為幾天的間隙，在該間隙期間，不必進(jìn)行測(cè)試。所以，在理想情況下，使用者在周期的早期階段(如在第6天)進(jìn)行一次單獨(dú)測(cè)試，并且?guī)滋旌箝_(kāi)始相對(duì)簡(jiǎn)要的重復(fù)(如每天)測(cè)試程序，該程序在已得到足夠的信息以識(shí)別生育狀態(tài)(優(yōu)選地包括在那個(gè)周期中生育狀態(tài)結(jié)束的指示)之后即終止。一般將在LH波動(dòng)那天或在此后幾天之內(nèi)終止測(cè)試，以便在剩余周期中不必測(cè)試。
方便起見(jiàn)，體液可為尿液，因此一種很合適的分析成分是雌二醇或其代謝產(chǎn)物(如雌酮-3-葡糖苷酸)。
優(yōu)選地，在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施例中，平均排卵日是從在前面的至少3個(gè)且優(yōu)選為至少5個(gè)連續(xù)周期中收集的數(shù)據(jù)中得出的。
理想地，回來(lái)計(jì)算當(dāng)前周期的時(shí)間段的平均排卵日是從在至少緊接著前面的周期中獲得的數(shù)據(jù)中得出的。
一種特別便利的方法就是從由“滾動(dòng)”參考基準(zhǔn)獲得的數(shù)據(jù)中確定平均排卵日，所述參考基準(zhǔn)包含一固定數(shù)量的緊接在當(dāng)前周期之前的連續(xù)周期。優(yōu)選地，該滾動(dòng)參考基準(zhǔn)包括緊接在前面的3至12個(gè)周期，更優(yōu)選地為5或6個(gè)周期。通過(guò)設(shè)置這個(gè)滾動(dòng)參考基準(zhǔn)，可以提取出任何有關(guān)該個(gè)體中出現(xiàn)排卵的進(jìn)行性“漂移”，并計(jì)算確定下一個(gè)重復(fù)測(cè)試的開(kāi)始日期。
本發(fā)明包含一種測(cè)試盒，它具有一個(gè)或多個(gè)確定所述體液中至少一種分析成分濃度(以相對(duì)或絕對(duì)值)的測(cè)試裝置，且?guī)в性谒鰰r(shí)間段期間建議使用者開(kāi)始所述測(cè)試的說(shuō)明，和能夠讓使用者從其至少一個(gè)前面的排卵周期中出現(xiàn)的實(shí)際排卵天數(shù)的信息中獲得所述的時(shí)間段和/或準(zhǔn)確的測(cè)試開(kāi)始日期的裝置。
然而可以與上面公開(kāi)的任何方法的優(yōu)點(diǎn)結(jié)合起來(lái)的本發(fā)明的另一個(gè)獨(dú)立的方面包括a)為使用者提供多個(gè)一次性體液測(cè)試裝置，所述多個(gè)優(yōu)選為至少7個(gè)，但最好不多于12個(gè)；以及b)在一個(gè)排卵周期中，指導(dǎo)使用者按照預(yù)定的測(cè)試程序使用所有所述提供的測(cè)試裝置，不管在所有所述提供的測(cè)試裝置已被使用過(guò)之前是否已得到將要排卵的指示。
優(yōu)選地，在第6天指導(dǎo)使用者進(jìn)行一次測(cè)試，并且在重復(fù)測(cè)試期間，在每天測(cè)試的基礎(chǔ)上使用所有剩余的測(cè)試裝置。
本發(fā)明還提供了一種用于上述任何方法的測(cè)試盒，它包括多個(gè)一次性體液測(cè)試裝置，并帶有讀出和解釋采用所述測(cè)試裝置進(jìn)行測(cè)試所得到的結(jié)果的裝置。
本發(fā)明還包含一個(gè)用于上述任何方法的一次性體液測(cè)試裝置的補(bǔ)充部件，并帶有給使用者的就如何在一個(gè)排卵周期過(guò)程中使用全部所述的所包含的一次性測(cè)試裝置的說(shuō)明。優(yōu)選地，該補(bǔ)充部件包含不多于12個(gè)的測(cè)試裝置，更優(yōu)選地至少為7個(gè)，但不多于10個(gè)。
通過(guò)要求使用者每個(gè)周期使用所有的數(shù)量的一組或一套一次性測(cè)試裝置，對(duì)于裝置的使用者和生產(chǎn)者都是有好處的。使用者由于“每月”測(cè)試程序被簡(jiǎn)化而受益-不必作出何時(shí)停止重復(fù)測(cè)試的決定，或不必決定在接下來(lái)的周期中，能否用完前面周期剩下來(lái)的測(cè)試裝置。對(duì)于生產(chǎn)者來(lái)說(shuō)，確保每個(gè)周期的數(shù)據(jù)來(lái)自一組測(cè)試裝置，因此消除了可能產(chǎn)生的標(biāo)準(zhǔn)化間題，并降低了需要任何檢測(cè)器來(lái)解釋測(cè)試數(shù)據(jù)的復(fù)雜性。使用者無(wú)需做任何工作來(lái)保證測(cè)試方法的校準(zhǔn)?？梢园凑諛?biāo)準(zhǔn)的“每月”補(bǔ)充部件以使包裝整體化的方式提供一次性測(cè)試裝置。由于消除了“剩余”測(cè)試裝置問(wèn)題，因此也避免了一個(gè)可能的用戶(hù)問(wèn)詢(xún)的原因。
本發(fā)明的方法的一個(gè)優(yōu)點(diǎn)就是，采用僅從體液分析成份濃度測(cè)試得到的數(shù)據(jù)就可獲得對(duì)排卵周期的有效監(jiān)測(cè)。不必將該數(shù)據(jù)與其它參數(shù)組合。尤其是，不必為該數(shù)據(jù)補(bǔ)充日常基礎(chǔ)體溫的測(cè)試。
通過(guò)采用從當(dāng)前周期的前面部分中的數(shù)據(jù)得到的濃度參考值，本發(fā)明的方法不必校準(zhǔn)并確保基線(xiàn)參考值對(duì)于受試對(duì)象來(lái)說(shuō)是自己的。這就導(dǎo)致了一種與以前提出的基于每天測(cè)試的方法相比，對(duì)于排卵前明顯的濃度變化更清楚的指示。
所選擇的用于提供即將排卵預(yù)告的分析成分對(duì)于本發(fā)明來(lái)說(shuō)不是很?chē)?yán)格的，只要該分析成分在開(kāi)始測(cè)試(如在此所確定的)與當(dāng)前周期實(shí)際排卵前的安全時(shí)間之間的時(shí)間段內(nèi)存在可檢測(cè)到的濃度改變。
本發(fā)明可被應(yīng)用于任何檢測(cè)人類(lèi)女性受試個(gè)體的當(dāng)前排卵周期的狀態(tài)的方法中，所述試驗(yàn)包含測(cè)量相對(duì)于排卵周期狀態(tài)具有顯著性的體液分析成分且該成分在實(shí)際排卵日前至少2天且更優(yōu)選為3天時(shí)的該周期排卵前期中存在可檢測(cè)出的改變。
雖然可以很容易地理解，本發(fā)明方法的原理可以被用于其它生化標(biāo)記物，例如在血液中或唾液中發(fā)現(xiàn)的激素雌二醇和黃體醇，但下面將僅以實(shí)例的方式說(shuō)明有關(guān)尿液中的激素E3G、黃體化激素(LH)以及孕二醇-3-葡糖苷酸(P3G)的情況。本發(fā)明的方法可以結(jié)合觀(guān)察女性生育狀態(tài)水平的其它生理標(biāo)志使用，受試者意識(shí)到該標(biāo)志或可能很容易使她意識(shí)到該標(biāo)志，如其它體液的標(biāo)記。
雖然一種優(yōu)選的方法是通過(guò)測(cè)量LH值，但排卵日可以通過(guò)任何化學(xué)或生理參數(shù)來(lái)確定。一旦已經(jīng)檢測(cè)到LH波動(dòng)，就可以說(shuō)排卵即將發(fā)生。而且，周期中出現(xiàn)排卵的那天可被記錄下來(lái)作為今后的參考。如果檢測(cè)出LH波動(dòng)，并因此能夠準(zhǔn)確地確定出排卵日。則可以以極高度的確定性指示使用者，受試對(duì)象在4天(排卵后3天)之后將不再會(huì)懷孕的。為實(shí)際需要，20mIU/ml的尿液LH濃度被認(rèn)為是在實(shí)際所有的條件下表示LH波動(dòng)的通用閾值。
在此采用“LH波動(dòng)”的表示，意思是在排卵情況出現(xiàn)之前LH濃度的顯著升高。在本領(lǐng)域中，還作一些參考符號(hào)“LH max”，即LH濃度的峰值。在大多數(shù)個(gè)體中，當(dāng)每天對(duì)周期進(jìn)行檢測(cè)時(shí)，這些同時(shí)都是所有實(shí)際需要的。然而，在少數(shù)個(gè)體中，或許是全體的20％，在主要濃度升高那天之前觀(guān)察下列實(shí)際的LH峰值濃度。為本發(fā)明的目的，我們優(yōu)選采用可觀(guān)察到的升高作為臨界參數(shù)。
可替換地，或者說(shuō)此外，在當(dāng)前周期中，可以在雌二醇(或其代謝產(chǎn)物)濃度信息的基礎(chǔ)上宣布可生育的結(jié)束。簡(jiǎn)便地，可以在峰值濃度后的一固定日宣布其結(jié)束。由于(例如)尿液E3G的峰值濃度相對(duì)于LH波動(dòng)來(lái)說(shuō)更不容易檢測(cè)出來(lái)，因此可以將E3G“峰值”通過(guò)參考一個(gè)閾值進(jìn)行定義，例如該閾值由下列關(guān)系式確定[i][r]>2.5]]>最好≥3峰值在當(dāng)前周期中采用的測(cè)試方式期間首次滿(mǎn)足該關(guān)系式時(shí)的那天出現(xiàn)。如果E3G信號(hào)與實(shí)際濃度呈反比的話(huà)，則采用相反的關(guān)系式。在某些情況下，這天可能與檢測(cè)到代表即將排卵的顯著的E3G升高的那天是同一天。當(dāng)已經(jīng)檢測(cè)出E3G“峰”值時(shí)，可以設(shè)定可生育期在第6天結(jié)束，或更安全地在第7天或第8天之后結(jié)束。在該實(shí)施例中，本發(fā)明提供了一種僅在從雌二醇/代謝產(chǎn)物測(cè)定獲得的數(shù)據(jù)的基礎(chǔ)上檢測(cè)當(dāng)前周期的生育狀態(tài)的方法的選擇方案。
預(yù)測(cè)可生育期結(jié)束的另一種方法(盡管不是那么準(zhǔn)確的排卵日)是測(cè)量尿液中激素P3G含量。P3G在尿液中具有相對(duì)較低的含量直到黃體期開(kāi)始，此時(shí)其含量相當(dāng)急劇地上升。因此，一旦檢測(cè)到升高的P3G含量，則向使用者表明周期的黃體期-即非生育期結(jié)束-已經(jīng)開(kāi)始。尿液中P3G含量升高可以是在當(dāng)前周期和/或一個(gè)或多個(gè)以前的周期中測(cè)得的數(shù)據(jù)基礎(chǔ)上的。例如當(dāng)檢測(cè)到的一個(gè)P3G含量高于在同一月經(jīng)周期中記錄下來(lái)的前面4個(gè)P3G含量的總和或者大于3500ng/ml時(shí)，可以記錄下一個(gè)“升高”的P3G含量，而不管這兩個(gè)閾值哪一個(gè)更低或哪一個(gè)首先達(dá)到。一旦記錄到一個(gè)“升高”的P3G含量，就可以建議受試對(duì)象，她在該周期的其余時(shí)間內(nèi)是不能生育的。
如需要，既可采用LH也可采用P3G檢測(cè)作為一種觸發(fā)，以表明受試對(duì)象不再是能生育的直到周期結(jié)束，用一種激素作為另一種的“補(bǔ)充”。然而，由于檢測(cè)LH比采用P3G更精確地確定精確的排卵日，因此優(yōu)選采用LH檢測(cè)作為是否已經(jīng)或?qū)⒁霈F(xiàn)排卵的第一位的指示物。
適用于本發(fā)明的方法的目的的體液分析成分(如尿液激素代謝物)檢測(cè)方法對(duì)于本領(lǐng)域技術(shù)人員來(lái)說(shuō)是熟知的。在一個(gè)優(yōu)選實(shí)施例中，采用如在我們的英國(guó)專(zhuān)利GB 2204398和我們的歐洲專(zhuān)利申請(qǐng)EP-A-383619中所述的測(cè)試方法和裝置進(jìn)行檢測(cè)的分析成分，將上述專(zhuān)利和專(zhuān)利申請(qǐng)的內(nèi)容收編在此作為參考。
在本發(fā)明的方法依賴(lài)于檢測(cè)一種尿液成分的情況下，這就必須要在一個(gè)尿液樣本上完成。能夠測(cè)量尿液成分的多種免疫測(cè)定方法都是可以采用的。在文獻(xiàn)中已經(jīng)描述了大量的固相檢測(cè)裝置，(如浸漬片和色譜條)，并且可以很容易地被用于確定尿液分析物。該裝置至少應(yīng)該能夠指示出該分析成分(如E3G)在閾值帶中的相對(duì)含量?？梢匀菀椎卦诩抑惺褂玫暮?jiǎn)便測(cè)試方法的例子在例如EP 0225054、EP 0183442、EP 0186799和GB 2204398中作了說(shuō)明，將這些說(shuō)明書(shū)中公開(kāi)的內(nèi)容收編于此作為參考?？梢圆捎萌缭贕B 2204398中描述的那些一次性測(cè)試條，它們只需在尿液接觸，并以半定顯形式(例如采用在條帶上在更高尿液分析物含量處逐漸呈陽(yáng)性的一系列測(cè)試區(qū)域的方式)提供測(cè)試結(jié)果?？梢圆捎迷诓煌治鑫镩撝堤庬憫?yīng)的多個(gè)條帶而不是單個(gè)的。或者，可以是用于(如)酶標(biāo)記測(cè)定的在漸增的可見(jiàn)(如彩色的)區(qū)域或一個(gè)表面的“前部”(如放射狀擴(kuò)散)基礎(chǔ)上的視覺(jué)上可讀的定量測(cè)定法。
在本發(fā)明的一個(gè)更復(fù)雜的實(shí)施例中，提供了一個(gè)記錄裝置，它包括例如通過(guò)從測(cè)試條中測(cè)量吸收率或熒光來(lái)讀出尿液測(cè)定結(jié)果的裝置。這樣就能夠給出分析物含量的更精確的數(shù)值指示，并進(jìn)一步提高該方法的準(zhǔn)確性。
在本發(fā)明的一個(gè)同時(shí)測(cè)量?jī)煞N或更多種分析成分的實(shí)施例中，如需要，這種測(cè)量可以采用一個(gè)體液測(cè)試裝置進(jìn)行，例如一種含有多測(cè)試條的裝置，或一個(gè)單個(gè)的能夠獨(dú)立地檢測(cè)不同分析成分含量的測(cè)試條。
對(duì)于電子儀器領(lǐng)域中的技術(shù)人員來(lái)說(shuō)，一旦被告知該裝置必須考慮的因素以及該裝置必須提供給使用者的信息，他們就能夠容易地提供一種能夠吸收、記憶并處理分析物濃度數(shù)據(jù)并提供在此所討論的裝置的優(yōu)選的電子特征的記錄裝置的詳細(xì)電子線(xiàn)路。這些詳細(xì)的電子線(xiàn)路不構(gòu)成本發(fā)明的一部分。然而，只以實(shí)例的方式，在附圖的圖3中畫(huà)出了并在下面簡(jiǎn)要說(shuō)明了在這樣一種裝置中可能需要的基本功能。
僅以實(shí)例的方式，參考附圖對(duì)本發(fā)明的實(shí)用方面進(jìn)行描述，其中附圖的

圖1表示根據(jù)本發(fā)明所采用排卵周期檢測(cè)裝置，并帶有一個(gè)輔助的尿樣測(cè)試裝置。
圖2更詳細(xì)地表示出尿樣測(cè)試裝置。
圖3以圖解形式表示出在一種根據(jù)本發(fā)明所采用的電子檢測(cè)器中可能需要的基本功能。
參照?qǐng)D1，尿樣測(cè)試裝置包括一個(gè)帶有一定位部件的平的細(xì)長(zhǎng)板100，定位部件在板的下表面102上，并用緣101表示。從板一端突出的是一個(gè)吸水的樣本接收元件103。
檢測(cè)器包括一個(gè)外殼110，其上表面112上具有一個(gè)凹口111以容納測(cè)試裝置中的板100。凹口111包含一個(gè)定位槽113，其中可插入測(cè)試裝置板上的定位緣101，以便將測(cè)試裝置相對(duì)于凹口中的讀出窗口114準(zhǔn)確定位。外殼110包含根據(jù)所選擇的標(biāo)記體系揭示測(cè)定結(jié)果的如熒光讀出裝置或光密度讀出裝置一類(lèi)的裝置(未示出)，以測(cè)量采用該測(cè)試裝置進(jìn)行的測(cè)定的尿液分析物濃度結(jié)果。
檢測(cè)器外殼的傾斜的前表面115有一個(gè)大窗口116，使用者可通過(guò)它(例如通過(guò)LED顯示或其它可視輸出的方式)獲得信息?？梢圆捎枚喾N形式提供這些信息，如日歷表示法和進(jìn)行尿液測(cè)試要求指示法、以及排卵周期當(dāng)前狀態(tài)指示法。外殼的斜面115還包括一個(gè)按鈕117，使用者可按下它以表示一個(gè)排卵周期的開(kāi)始并啟動(dòng)檢測(cè)處理有關(guān)該周期的信息。
使用者可通過(guò)例如液晶或LED顯示方式獲得信息。如需要，可通過(guò)一種簡(jiǎn)單的視覺(jué)指示獲得有關(guān)生育狀態(tài)的信息，如顏色的組合，比如說(shuō)綠色表示不可能生育，而紅色表示可能生育。可選擇地，當(dāng)懷孕可能性很小但仍有可能時(shí)，可以用另一種信息(如黃色)表示任何中間階段。特別是如果主要試圖將裝置用于避孕的話(huà)，應(yīng)通過(guò)表示一種“可能生育”信號(hào)未達(dá)到“失誤保護(hù)”。
本發(fā)明還提供了一套檢測(cè)雌性哺乳類(lèi)動(dòng)物排卵周期的測(cè)試盒，它包括如上所述的檢測(cè)裝置，并配有至少一個(gè)能夠被用來(lái)測(cè)量一種或更多種尿液成分含量的測(cè)試裝置?？梢园l(fā)現(xiàn)檢測(cè)裝置通常具有相對(duì)耐久性并能夠使用相當(dāng)多個(gè)周期。但是測(cè)量尿液成分的測(cè)試裝置在一次使用之后最好是一次性的，且因此設(shè)想檢測(cè)裝置的使用者將必須補(bǔ)充測(cè)試裝置。
總而言之，檢測(cè)器將是由電池供電，并在外殼的118一側(cè)包括一個(gè)入口端(如一個(gè)可取出的蓋子119)以允許插入電池并更換它們。
看圖2，測(cè)試裝置是以相對(duì)于圖1所述相反的角度表示出來(lái)的。這時(shí)定位緣101位于上表面200上。這時(shí)在表面200的最上面還有一個(gè)結(jié)果窗201。測(cè)試裝置體部可以包括一個(gè)免疫色譜條(未示出)，它包含所有必要試劑以便能夠形成一種免疫測(cè)試，以檢測(cè)樣本收集元件103上的尿液樣本中的分析物的存在及濃度。通過(guò)在一種施加的尿樣中存在分析物的情況下的一種分層或競(jìng)爭(zhēng)反應(yīng)，利用固定標(biāo)記成分的方式達(dá)到測(cè)試結(jié)果，被標(biāo)記試劑集中在通過(guò)結(jié)果窗顯示的區(qū)域中。當(dāng)反轉(zhuǎn)測(cè)試裝置并使其位于檢測(cè)器外殼的凹口111中時(shí)，結(jié)果窗緊靠著檢測(cè)器中的讀出窗11 4并能夠確定測(cè)試結(jié)果。例如，如果標(biāo)記是熒光試劑的話(huà)，檢測(cè)器中的讀出裝置可以檢測(cè)并測(cè)量條帶上檢測(cè)區(qū)域中來(lái)自聚積標(biāo)記的熒光輸出，以提供尿樣中分析物的準(zhǔn)確的濃度數(shù)值。檢測(cè)器將這一信息與來(lái)自由使用者起動(dòng)的周期過(guò)程的日歷信息以及檢測(cè)器可從前面周期中保留下來(lái)的過(guò)去的數(shù)據(jù)一起進(jìn)行處理。
參看圖3，可見(jiàn)一些在電子檢測(cè)裝置中可能會(huì)需要的基本元件。各自的特征可以全部是常規(guī)的，并且那些熟悉電子領(lǐng)域的技術(shù)人員將會(huì)理解，可以采用這些特征的其它組合和設(shè)置來(lái)達(dá)到本發(fā)明的目的。例如，可以用所謂的“硬件”系統(tǒng)，以及“神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)”代替基于“芯片”技術(shù)的傳統(tǒng)的微處理器。如圖3所示，組合基本上包括一個(gè)讀出單元300，用來(lái)從測(cè)試裝置(如測(cè)試棒)獲得信息，讀出單元包括一個(gè)照明器301和一個(gè)讀出器302(在此用光電二極管表示)。將讀出單元300加到轉(zhuǎn)換單元303上，以將光信號(hào)轉(zhuǎn)換成一種能被微處理器304采用的形式，作為一個(gè)可選擇特征，提供一個(gè)校準(zhǔn)系統(tǒng)305以便將從讀出單元獲得的信號(hào)轉(zhuǎn)換成對(duì)應(yīng)于(如)絕對(duì)濃度值的數(shù)據(jù)。需要一個(gè)計(jì)時(shí)器(如鐘表306)在周期中調(diào)節(jié)測(cè)量。微處理器304處理、存儲(chǔ)并翻譯根據(jù)以前出現(xiàn)的情況(如尤其是從以前周期中記錄下來(lái)的)得到的結(jié)果。使用者接口307通常至少包括使用者在周期開(kāi)始時(shí)可以操作，以便大體上啟動(dòng)裝置操作的機(jī)構(gòu)(如一個(gè)按鍵)。電源308應(yīng)包含(如必要的話(huà))防止過(guò)去數(shù)據(jù)丟失并替代電池的裝置，如存儲(chǔ)保護(hù)電容器309。
本發(fā)明的各個(gè)方面都將在下列實(shí)例中進(jìn)行說(shuō)明。這些實(shí)例是針對(duì)人類(lèi)女性排卵周期的檢測(cè)的。實(shí)例1該實(shí)例提出一種本發(fā)明的檢測(cè)方法可以依據(jù)的方便算法。為使用者提供的測(cè)試盒包括多個(gè)兩種分析成分的一次性尿液測(cè)試裝置，這些裝置可通過(guò)另外提供的檢測(cè)器，以一種可讀方式測(cè)定尿液中的E3G和尿液中的LH。檢測(cè)器可以容納每一個(gè)用過(guò)的測(cè)試裝置并確定尿液中每種分析成分的濃度。這一信息被存儲(chǔ)在檢測(cè)器內(nèi)并與在同一周期中隨后的幾天中獲得的類(lèi)似數(shù)據(jù)進(jìn)行比較。檢測(cè)器具有一個(gè)月經(jīng)鍵，使用者在周期開(kāi)始時(shí)必須將該鍵按下，還具有一個(gè)顯示板或類(lèi)似物以獲得有關(guān)周期狀態(tài)的信息并且當(dāng)需要進(jìn)行測(cè)試時(shí)提示使用者。
a)算法規(guī)則構(gòu)成目的是要i)確認(rèn)在一個(gè)單個(gè)周期中LH波動(dòng)的位置；ii)確認(rèn)E3G濃度在一個(gè)單個(gè)周期中相對(duì)于該周期第6天的E3G濃度的一個(gè)顯著增加。
每個(gè)常規(guī)月中可進(jìn)行的測(cè)試次數(shù)被限定在8次，采用了一種使得達(dá)到i)和ii)的機(jī)會(huì)最大的測(cè)試策略。
b)啟動(dòng)周期為建立一種適當(dāng)?shù)某跏紨?shù)據(jù)基準(zhǔn)，在第一個(gè)使用周期中，檢測(cè)器需要進(jìn)行16次測(cè)試。這就是要為個(gè)人建立一個(gè)基線(xiàn)數(shù)據(jù)。使用者在她的月經(jīng)開(kāi)始之后的早晨按下檢測(cè)器上的月經(jīng)按鍵。這一天被檢測(cè)器記錄為第1天。在第8天開(kāi)始測(cè)試并且每天繼續(xù)測(cè)試直到第23天。這一測(cè)試旨在使得觀(guān)察到LH波動(dòng)的機(jī)率最高。
在第2周期以及所有后面的周期開(kāi)始時(shí)，都要如上按下月經(jīng)鍵。從第2周期以后，每個(gè)周期只采用8次測(cè)試。所有8次測(cè)試必須來(lái)自同一組并且必須完成所有8次測(cè)試。在第2周期之后的所有周期中，在第6天開(kāi)始測(cè)試。對(duì)于第2和第3周期來(lái)說(shuō)，在標(biāo)準(zhǔn)LH波動(dòng)日開(kāi)始減去4天的依次的幾天中進(jìn)行2至8次測(cè)試。從第4周期起，考慮到第一個(gè)常規(guī)周期，從標(biāo)準(zhǔn)LH波動(dòng)日減去5天依次進(jìn)行第2到8次測(cè)試。標(biāo)準(zhǔn)LH波動(dòng)日被定義為在上至前6個(gè)月中的平均LH波動(dòng)日。
c)可生育期開(kāi)始在第1周期中，檢測(cè)器宣布該婦女從第6天以后是可生育的，因?yàn)檫€沒(méi)有收集到有關(guān)周期特性的信息。在第2和第3周期，檢測(cè)器可利用從以前周期中得到的LH波動(dòng)的標(biāo)準(zhǔn)位置來(lái)確定可生育期的開(kāi)始。然而，由于所能獲得的有限個(gè)周期的數(shù)據(jù)，在第2和第3周期中檢測(cè)器仍將宣布第6天或標(biāo)準(zhǔn)LH波動(dòng)日減去7天(不管哪個(gè)在后)為可生育日。
在隨后的常規(guī)周期中，可生育期的開(kāi)始是通過(guò)檢測(cè)E3G信號(hào)中相對(duì)于第6天的顯著改變來(lái)確定的。當(dāng)當(dāng)天的E3G信號(hào)(S1)與第6天的信號(hào)(S6)的比率達(dá)到上述設(shè)定閾值時(shí)，就宣布該婦女為可生育的。
d)可生育期結(jié)束在正常操作中，可生育期結(jié)束被定義為檢測(cè)到LH波動(dòng)之后的第4個(gè)早晨。在測(cè)試過(guò)程中檢測(cè)不到LH波動(dòng)時(shí)，則系統(tǒng)宣布在最后測(cè)試之后的6天為可生育期的結(jié)束。這種算法的基礎(chǔ)如下。該測(cè)試方式被設(shè)計(jì)用來(lái)覆蓋LH波動(dòng)的標(biāo)準(zhǔn)位置加一天。公開(kāi)的WHO研究資料表明婦女中LH波動(dòng)位置的可變率為1.8天。在已完成測(cè)試之后被宣布為可生育的時(shí)間段加上5天，則允許LH波動(dòng)將出現(xiàn)在指定的可生育期內(nèi)的兩個(gè)標(biāo)準(zhǔn)誤差置信度。
在非正常操作(第1周期)中，由于檢測(cè)器未得到有關(guān)標(biāo)準(zhǔn)LH波動(dòng)位置的信息(如果未檢測(cè)出該參數(shù)的話(huà))，則宣布周期的第28天為可生育期結(jié)束日。實(shí)例2該實(shí)例采用來(lái)自?xún)晌粙D女的具有代表性的E3G分布-一個(gè)已知具有低尿液E3G含量而另一個(gè)已知具有較高含量。在每張表中的前兩列中，按照她們的生育狀態(tài)將每周期定為30天。第一時(shí)期被稱(chēng)為不可生育并包括了卵泡期那部分，在卵泡期中，預(yù)期不會(huì)有未保護(hù)性交所導(dǎo)致的懷孕，接著是過(guò)渡期，在該期間內(nèi)會(huì)出現(xiàn)導(dǎo)致可生育狀態(tài)的改變并需要一個(gè)指示可生育期開(kāi)始的確定性信號(hào)?？缮谑侵冈谂怕亚昂团怕押笪幢Ｗo(hù)性交極可能造成懷孕的那段時(shí)間。排卵前的持續(xù)時(shí)間完全由精子的有效壽命所決定，而其壽命又受到由雌激素(如粘液)所控制的因素影響?？缮谶^(guò)后的黃體期是指卵子已留在子宮內(nèi)的那段時(shí)間，并且在當(dāng)前周期內(nèi)不再可能懷孕了。
在第3欄中給出了E3G值。這些值是從每天收集到的早晨第一次尿樣中通過(guò)免疫測(cè)定法得到的。免疫測(cè)定法是一種常規(guī)的酶標(biāo)記抗原競(jìng)爭(zhēng)測(cè)定法。所給數(shù)值均以ng/ml為單位。
實(shí)際排卵發(fā)生在LH波動(dòng)后24小時(shí)，這些LH值是通過(guò)在相同樣本上的常規(guī)酶標(biāo)記夾層免疫測(cè)定法決定的，但這些值未包括在表中，因?yàn)榕怕讶帐侵饕Y(jié)果。
已將實(shí)例1的算法應(yīng)用于每個(gè)周期中，將下式視為E3G觸發(fā)點(diǎn)
個(gè)體A周期A(yíng)1周期開(kāi)始天測(cè)試 階段E3G值“紅色狀態(tài)”實(shí)際排卵1不可生育期2″3″5″6″***7″***8 * ″ 1.9***9 * ″ 3.1***10* 5.4***11* ″ 2.1***12* ″ 5.3***13* ″ 10.5 ***14* ″ 7.7***15* 可生育期5.2***16* 8.3***17* ″ 6.8***18* ″ 4.3***LHS＋119* ″ 4.9***20* ″ 5.3***21*可生育期后 3.322* ″ 4.923* ″ 6.224 ″25 ″26 ″27 ″28 ″29 ″30 ″LH波動(dòng)在第17天，因此在下個(gè)周期第13天開(kāi)始重復(fù)測(cè)試。
周期A(yíng)2天 測(cè)試 階段E3G值“紅色狀態(tài)”實(shí)際排卵1 不可生育期2 ″3 ″4 ″5 ″6* ″3.57 ″8 ″9 ″***10 ″***11 ″***12 ″***13* ″8.9 ***14* 可生育期 14.6***15* ″12.6***16* ″8.8 ***17* ″15.8*** LHS＋118* ″6.9 ***19* ″6.5 ***20* 可生育期后21 ″22 ″23 ″24 ″25 ″26 ″27 ″28 ″29 ″30 ″周期A(yíng)1和A2的平均LHS是第“16.5”天，因此在下一個(gè)周期的第12天開(kāi)始重復(fù)測(cè)試。
周期A(yíng)3天測(cè)試 階段 E3G值“紅色狀態(tài)”實(shí)際排卵1 不可生育期2 ″3 ″4 ″5 ″6* ″ 1.67 ″8 ″ ***9 ″ ***10 ″ ***11 ″ ***12*可生育期 6.2***13* ″ 23.6 ***14* ″ 21.3 ***15* ″ 8.3*** LHS＋116* ″ 4.5***17* ″ 3.7***18*可生育期后3.4***19 ″20 ″21 ″22 ″23 ″24 ″25 ″26 ″27 ″28 ″29 ″30 ″周期A(yíng)1到A3的平均LHS是第“15.7”天，第一常規(guī)周期的重復(fù)測(cè)試開(kāi)始日是第10天。
周期A(yíng)4第一常規(guī)周期天測(cè)試階段E3G值“紅色狀態(tài)”實(shí)際排卵1 不可生育期2 ″3 ″4 ″5 ″6* ″3.17 ″8 ″9 ″10*″6.111*可生育期 16.7***12*″10.8***13*″22.8***14*″21.3*** LHS＋115*″9.4 ***16*″12.2***17可生育期后18 ″19 ″20 ″21 ″22 ″23 ″24 ″25 ″26 ″27 ″28 ″29 ″30 ″實(shí)際排卵日預(yù)告3天。周期A(yíng)1至A4的平均LHS第“15.3”天。下個(gè)周期的重復(fù)測(cè)試開(kāi)始日第10天。
周期A(yíng)5第二常規(guī)周期天測(cè)試 階段 E3G值“紅色狀態(tài)”實(shí)際排卵1 不可生育期2 ″3 ″4 ″5 ″6 *″4.87 ″8 ″9 ″10*″8.511*″7.312*″6.313*″7.014*可生育期 11.8***15*″19.3***16*″18.5***17 ″***LHS＋118 ″***19 ″***20 可生育期后21 ″22 ″23 ″24 ″25 ″26 ″27 ″28 ″29 ″30 ″實(shí)際排卵日預(yù)告3天。周期A(yíng)1至A5的平均LHS第“15.4”天。下個(gè)周期的重復(fù)測(cè)試開(kāi)始日第10天。
個(gè)體B周期B1啟動(dòng)周期天測(cè)試階段 E3G值“紅色狀態(tài)”實(shí)際排卵1 不可生育期3 ″4 ″5 ″6 ″***7 ″***8 * ″25.1***9 * ″10.1***10* ″16.8***11* ″28.2***12* ″24.6***13* ″28.7***14* ″27.7***15* ″62.6***16* ″68.5***17* 可生育期61.9***18* ″103.4 ***19* ″85.4***20* ″45.4***LHS＋121* ″14.9***22* ″46.6***23*可生育期后49.3 ***24″25″26″27″28″29″30″LH波動(dòng)在第19天，因此下個(gè)周期重復(fù)測(cè)試開(kāi)始日在第15天。
周期B2天測(cè)試 階段 E3G值“紅色狀態(tài)”實(shí)際排卵1 不可生育期2 ″3 ″4 ″5 ″6 *″28.97 ″8 ″9 ″10 ″11 ″12 ″***13 ″***14 ″***15*可生育期 62.0***16*″94.6***17*″58.4***LHS＋118*″42.4***19*″60.4***20*″56.0***21*可生育期后35.022 ″23 ″24 ″25 ″26 ″27 ″28 ″29 ″30 ″周期B1至B2的平均LHS是第17.5天，因此下個(gè)周期的重復(fù)測(cè)試開(kāi)始日為第13天。
周期B3天測(cè)試階段 E3G值“紅色狀態(tài)”實(shí)際排卵1 不可生育期2 ″3 ″4 ″5 ″6* ″17.27 ″8 ″9 ″10 ″***11 ″***12 ″***13*″23.9***14*可生育期 63.8***15*″22.1***16*″65.9***17*″41.2***LHS＋118*″7.6 ***19*″35.3***20可生育期后21 ″22 ″23 ″24 ″25 ″26 ″27 ″28 ″29 ″30 ″周期B1至B3的平均LHS第17天。第1常規(guī)周期的重復(fù)測(cè)試開(kāi)始日第12天。
周期B4第1常規(guī)周期天測(cè)試階段 E3G值“紅色狀態(tài)”實(shí)際排卵1 不可生育期2 ″3 ″4 ″5 ″5* ″12.97 ″8 ″9 ″10 ″11 ″12*″38.3 ***13*可生育期 70.6 ***14*″74.6***15*″70.6***16*″49.7***LHS＋117*″23.5***18*″29.8***19 可生育期后20 ″21 ″22 ″23 ″24 ″25 ″26 ″27 ″28 ″29 ″30 ″實(shí)際排卵日預(yù)告4天周期B1至B4的平均LHS第“16.5”天。下個(gè)周期的重復(fù)測(cè)試開(kāi)始日第11天。
周期B5第2常規(guī)周期天測(cè)試階段 E3G值“紅色狀態(tài)”實(shí)際排卵1 不可生育期2 ″3 ″4 ″6 *″7.27 ″8 ″9 ″10 ″11*″14.112*″17.413*″41.3 ***14*″57.5 ***15*可生育期 42.0 ***16*″55.4 ***17*″60.1 ***18 ″ ***LHS＋119 ″ ***20 ″ ***21 可生育期后22 ″23 ″24 ″25 ″26 ″27 ″28 ″29 ″30 ″實(shí)際排卵日預(yù)告5天。
在最后一天測(cè)試中檢測(cè)LHS。周期B1至B5的平均LHS第“16.6”。
下個(gè)周期的重復(fù)測(cè)試開(kāi)始日第11天。
實(shí)例3該實(shí)例表明一種很簡(jiǎn)單但方便的人類(lèi)避孕系統(tǒng)，它僅將每個(gè)周期依賴(lài)于一種有限次數(shù)的尿液分析成分E3G的測(cè)定。
為使用者提供7夠一個(gè)月使用的一組8個(gè)相同的一次性測(cè)試裝置，每個(gè)包括一個(gè)上面可施放尿樣的測(cè)試條，該測(cè)試條具備所有必須的試劑以便能夠提供一個(gè)代表E3G濃度的信號(hào)，例如通過(guò)包含標(biāo)記的特定粘合劑的競(jìng)爭(zhēng)反應(yīng)，所述粘合劑以一種與尿樣中的E3G濃度成正比或反比的數(shù)量粘接在測(cè)試條上的檢測(cè)區(qū)域中。還設(shè)有光電讀出器，它將來(lái)自用過(guò)的測(cè)試條中的信號(hào)信息轉(zhuǎn)化成數(shù)字?jǐn)?shù)據(jù)，并對(duì)這些數(shù)據(jù)進(jìn)行處理以便為使用者提供有關(guān)周期狀態(tài)的適當(dāng)?shù)男畔ⅰ?br> 在當(dāng)前周期的第6天(第1天是首次觀(guān)察到月經(jīng)的那天)開(kāi)始進(jìn)行尿液測(cè)定，以建立E3G濃度在該周期中的參考基準(zhǔn)。
在第9天進(jìn)行第2次測(cè)試，及此后的每一天進(jìn)行一次，直到所有測(cè)試已進(jìn)行完畢或者給出了代表即將排卵的E3G濃度升高的指示。當(dāng)參考濃度[r]與測(cè)試濃度[i]的比值滿(mǎn)足下列判別式時(shí)，則宣布E3G濃度已充分升高，在測(cè)試信號(hào)與E3G濃度成正比的情況下為[i][r]≥2]]>或者，在兩者成反比的情況下為[r][i]≥2]]>在檢測(cè)出E3G濃度充分升高的那天以及緊隨其后的12天中應(yīng)避免無(wú)保護(hù)性交。
如果在已進(jìn)行完所有測(cè)試之前未檢測(cè)到E3G濃度的充分升高的話(huà)，應(yīng)在緊隨最后測(cè)試那天之后的連續(xù)15天中避免無(wú)保護(hù)性交。
未出現(xiàn)懷孕。
該實(shí)例為使用者提供了每月只需要幾次測(cè)試的便利性，同時(shí)也簡(jiǎn)化了生產(chǎn)步驟，因?yàn)橹粶y(cè)試一種分析成分(E3G)。
如需要，可使測(cè)試更精確一些，例如，通過(guò)將尿液LH濃度數(shù)據(jù)包括進(jìn)來(lái)，并匯集以前周期的數(shù)據(jù)來(lái)檢測(cè)排卵情況，以使得在不增加懷孕可能性的條件下進(jìn)一步縮短節(jié)制期，如在此之前大體上描述的。
權(quán)利要求
1.一種檢測(cè)雌性哺乳類(lèi)受試個(gè)體的生育狀態(tài)的方法，包括測(cè)試一種分析成分，尤其是雌二醇或其代謝產(chǎn)物的體液濃度，在該方法中，在當(dāng)前周期內(nèi)1到7天(包括第1，第7天)的時(shí)間段中至少進(jìn)行一次所述的測(cè)試，以建立該當(dāng)前周期的一個(gè)濃度參考值或參考信號(hào)，且所述測(cè)試在當(dāng)前周期的后期還要進(jìn)行，然后將所得濃度值或信號(hào)與參考值或信號(hào)進(jìn)行比較。
2.一種檢測(cè)人類(lèi)女性個(gè)體的當(dāng)前生育狀態(tài)的方法，包括測(cè)試雌二醇或其一種代謝產(chǎn)物的體液濃度，并將測(cè)試結(jié)果與一個(gè)參考值或參考信號(hào)比較，以確定是否存在代表即將排卵的濃度升高，其中通過(guò)在當(dāng)前周期內(nèi)的第1至7天的時(shí)間段中(包括第1和第7天)對(duì)同一個(gè)體至少測(cè)試一次體液濃度來(lái)建立當(dāng)前排卵周期的參考值或信號(hào)。
3.一種檢測(cè)雌性哺乳類(lèi)受試個(gè)體的生育狀態(tài)的方法，包括在排卵前期測(cè)試至少一種相對(duì)于排卵周期狀態(tài)具有顯著性的分析成分的體液濃度，其中在從月經(jīng)開(kāi)始計(jì)算的當(dāng)前周期內(nèi)的第1至7天的時(shí)間段中至少進(jìn)行一次對(duì)該分析成分的測(cè)試，以建立該分析成分在當(dāng)前周期中的濃度參考值或參考信號(hào)，并且此后在該周期中有可能出現(xiàn)排卵那天之前至少進(jìn)行一次測(cè)試，將在該后來(lái)的測(cè)試中所得到的分析成分的濃度值或信號(hào)與濃度參考值或信號(hào)比較，以確定自前面的測(cè)試以來(lái)是否正在出現(xiàn)或已經(jīng)出現(xiàn)代表即將排卵的濃度改變。
4.一種檢測(cè)雌性哺乳類(lèi)受試個(gè)體生育狀態(tài)的方法，包括在排卵前期測(cè)試至少一種相對(duì)于排卵周期狀態(tài)具有顯著性的分析成分的體液濃度，其中在從開(kāi)始月經(jīng)算起的第1至7天(包括第1，7天)的時(shí)間段中至少對(duì)該分析成分進(jìn)行一次測(cè)試，以建立該分析成分在當(dāng)前周期中的濃度參考值或信號(hào)，并且然后從在相同受試個(gè)體的一個(gè)或多個(gè)前面的排卵周期中已出現(xiàn)實(shí)際排卵的平均天數(shù)以前的至少5天(最好6天)開(kāi)始的時(shí)間段中至少進(jìn)行一次測(cè)試(最好是每天一次)，將在所述時(shí)間段中測(cè)得的分析成份濃度值或信號(hào)與濃度參考值或信號(hào)相比較，以確定自前面的測(cè)試以來(lái)是否正在出現(xiàn)或已經(jīng)出現(xiàn)代表即將排卵的濃度改變。
5.一種根據(jù)前面權(quán)利要求中的任何一個(gè)所述的方法，其中所述濃度參考值是從一次單獨(dú)測(cè)試中建立的。
6.一種根據(jù)前面權(quán)利要求中的任何一個(gè)所述的方法，其中所述濃度參考值是從在第4至第7天的時(shí)間段中(包括第4，7天在內(nèi))進(jìn)行的測(cè)試中建立的。
7.根據(jù)權(quán)利要求6所述方法，其中所述濃度參考值是從第5天和/或第6天進(jìn)行的測(cè)試中建立的。
8.根據(jù)權(quán)利要求5所述方法，其中該一次單獨(dú)測(cè)試是在第6天進(jìn)行的。
9.根據(jù)前面權(quán)利要求中的任何一個(gè)所述方法，其中所述受試對(duì)象是人。
10.根據(jù)前面權(quán)利要求中的任何一個(gè)所述方法，其中所述體液是尿液。
11.根據(jù)前面權(quán)利要求中的任何一個(gè)所述方法，其中的分析成分是雌二醇或它的一種代謝產(chǎn)物，如E3G。
12.根據(jù)權(quán)利要求11所述方法，其中代謝即將排卵的分析成分的濃度參考值[r]與一個(gè)測(cè)試值[i]之間的顯著性差異設(shè)定為1.5≤[i][r]≤2.5]]>在測(cè)試信號(hào)與分析成份濃度之間成正比的情況下或相反在兩者反比的情況下。
13.根據(jù)權(quán)利要求12所述方法，其中分析成份是E3G，而且代表即將排卵的E3G濃度[i]的顯著性差異在測(cè)試信號(hào)與E3G濃度成正比的情況下或相反在兩者間成反比的情況下設(shè)定為[i][r]≥2]]>
14.根據(jù)前面權(quán)利要求中的任何一個(gè)所述方法，其中測(cè)定LH的體液濃度以確認(rèn)當(dāng)前周期的實(shí)際排卵日。
15.根據(jù)前面權(quán)利要求中的任何一個(gè)所述方法，其中平均排卵日是從至少前面3個(gè)持續(xù)周期中收集的數(shù)據(jù)中獲得的。
16.在前面權(quán)利要求中的任何一個(gè)所述方法，其中平均排卵日是從至少前面5個(gè)持續(xù)周期中收集的數(shù)據(jù)中得來(lái)的。
17.根據(jù)前面權(quán)利要求中的任何一個(gè)所述方法，其中平均排卵日是從至少緊隨的前面周期中獲得的數(shù)據(jù)中得來(lái)的。
18.根據(jù)權(quán)利要求17所述方法，其中平均排卵日是從由包含固定數(shù)量的緊接著前面的當(dāng)前周期的持續(xù)周期的滾動(dòng)參考基準(zhǔn)獲得的數(shù)據(jù)中得到的。
19.根據(jù)權(quán)利要求18所述方法，其中滾動(dòng)參考基準(zhǔn)包括緊接著前面的3到12個(gè)周期。
20.根據(jù)權(quán)利要求18所述方法，其中滾動(dòng)參考基準(zhǔn)包括緊接著前面的5或6個(gè)周期。
21.根據(jù)前面權(quán)利要求中的任何一個(gè)所述方法，其中從當(dāng)前周期的LH波動(dòng)信息中宣布可生育期結(jié)束。
22.根據(jù)權(quán)利要求21所述方法，其中設(shè)定可生育期結(jié)束出現(xiàn)在檢測(cè)到LH波動(dòng)后的第4天。
23.根據(jù)前面權(quán)利要求中的任何一個(gè)所述方法，其中從當(dāng)前周期雌二醇或它的一種代謝產(chǎn)物濃度的信息中宣布可生育期結(jié)束。
24.根據(jù)前面權(quán)利要求中的任何一個(gè)所述方法，其中從當(dāng)前周期中雌二醇或其一種代謝產(chǎn)物的峰值濃度的信息中宣布可生育期結(jié)束，當(dāng)在測(cè)試信號(hào)與雌二醇/代謝產(chǎn)物濃度成正比或相反在兩者之間成反比的情況下檢測(cè)到[i][r]>2.5]]>，最好≥3時(shí)，該峰值被定義為該周期中的第一次峰值。
25.根據(jù)權(quán)利要求24所述方法，其中設(shè)定在檢測(cè)到雌二醇/代謝產(chǎn)物峰值之后的第8天出現(xiàn)可生育期結(jié)束。
26.根據(jù)前面權(quán)利要求中任何一個(gè)所述方法，其中僅僅基于雌二醇/代謝產(chǎn)物測(cè)定。
27.根據(jù)前面權(quán)利要求中的任何一個(gè)所述方法，其中不采用基礎(chǔ)體溫測(cè)量。
28.根據(jù)前面權(quán)利要求中的任何一個(gè)所述方法，其中僅利用體液分析物濃度數(shù)據(jù)。
29.根據(jù)權(quán)利要求1至20中的任何一個(gè)所述方法，包括a)為使用者提供多個(gè)一次性體液測(cè)試裝置，所述多個(gè)至少為7個(gè)但不多于12個(gè)；和b)指導(dǎo)使用者在一個(gè)單獨(dú)排卵周期中，根據(jù)預(yù)定測(cè)試程序使用全部所述提供的測(cè)試裝置，不管在所有提供的測(cè)試裝置已被用完之前是否已經(jīng)得到了即將排卵的提示。
30.根據(jù)權(quán)利要求22所述方法，其中指示使用者在第6天進(jìn)行測(cè)試，并在重復(fù)測(cè)試期間每天測(cè)試一次直到用完所有剩余的測(cè)試裝置。
31.一種檢測(cè)雌性哺乳類(lèi)(一般為人類(lèi))受試個(gè)人體的生育狀態(tài)的方法，包括在排卵前期測(cè)試至少一種相對(duì)于排卵周期狀態(tài)具有顯著性的分析物的體液濃度，其中a)為使用者提供多個(gè)一次性體液測(cè)試裝置，所述多個(gè)優(yōu)選為至少7個(gè)，但最好不多于12個(gè)；以及b)引導(dǎo)使用者在一個(gè)排卵周期中根據(jù)預(yù)定測(cè)試程序用完所有的所提供的測(cè)試裝置，而不管在全部用完之前是否已經(jīng)獲得即將排卵的提示。
32.一種用于根據(jù)前面權(quán)利要求中的任何一個(gè)所述的方法中的測(cè)試盒，包括多個(gè)一次性體液測(cè)試裝置，以及用于讀出和解釋采用所述測(cè)試裝置進(jìn)行的測(cè)試所得結(jié)果的裝置。
33.一種用于根據(jù)前面權(quán)利要求中任何一個(gè)所述方法中的一次性體液測(cè)試裝置的補(bǔ)充部件，并帶有對(duì)使用者就在一個(gè)排卵周期過(guò)程中使用全部所含測(cè)試裝置的指示。
34.根據(jù)權(quán)利要求33所述的補(bǔ)充部件，包含不多于12個(gè)一次性體液測(cè)試裝置。
35.根據(jù)權(quán)利要求33所述的補(bǔ)充部件，包含7到10個(gè)一次性體液測(cè)試裝置。
36.一種檢測(cè)人類(lèi)女性個(gè)體的當(dāng)前生育狀態(tài)的方法，包括測(cè)試雌二醇或其一種代謝產(chǎn)物的體液濃度，并將測(cè)試結(jié)果與一個(gè)參考值或信號(hào)進(jìn)行比較，以確定是否存在代表即將排卵的濃度升高，其中通過(guò)在當(dāng)前周期的第4至第7天的時(shí)間段內(nèi)(包括第4，7天在內(nèi))，最好是在第5天和/或第6天，至少測(cè)試一次相同個(gè)體的體液濃度來(lái)建立當(dāng)前周期的參考值或信號(hào)，在當(dāng)前周期的第9天重新開(kāi)始測(cè)試并且此后至少每天測(cè)試一次，至少到檢測(cè)出濃度顯著升高為止，并且對(duì)于從檢測(cè)到濃度明顯升高那天開(kāi)始至少緊接著持續(xù)12天或直到獲得周期結(jié)束的證據(jù)為止不管哪個(gè)出現(xiàn)得更早的時(shí)間段內(nèi)，宣布當(dāng)前周期狀態(tài)處于“可生育狀態(tài)”。
37.根據(jù)權(quán)利要求38所述方法，其中如果在第15天或之前未檢測(cè)到明顯的濃度升高，則在緊接著第15天之后持續(xù)至少14天，最好15天，或者直到獲得周期結(jié)束的證據(jù)，(如果這種情況出現(xiàn)得更早的話(huà))的時(shí)間段內(nèi)宣布該周期處于“可生育狀態(tài)”。
38.一種人類(lèi)避孕方法，包括a)在當(dāng)前周期的第4至第7天的時(shí)間段中，最好在第5天和/或第6天測(cè)試至少一次女性合作者的雌二醇或其一種代謝產(chǎn)物的尿液濃度，以建立當(dāng)前周期的一個(gè)參考值或信號(hào)；b)在當(dāng)前周期的第9天開(kāi)始至少每天一次的再次測(cè)試尿液濃度，并繼續(xù)測(cè)試直到當(dāng)前周期的第15天(最好第14天)；以及c)在緊接著檢測(cè)出明顯的濃度升高那天之后持續(xù)至少12天的時(shí)間段內(nèi)避免無(wú)保護(hù)性交，或者，如到第15天(最好是第14天)還未檢測(cè)出顯著的濃度升高的話(huà)，在緊接著第15天(最好是第14天)之后持續(xù)至少14天，最好15天的時(shí)間段內(nèi)避免無(wú)保護(hù)性交，在任何一種情況下，如果獲得了周期結(jié)束的證據(jù)的話(huà)，則該時(shí)間段可任意提早終止。
39.根據(jù)權(quán)利要求1，2，3或4任何一個(gè)所述方法，基本上如此前所描述的。
全文摘要
一種檢測(cè)雌性哺乳類(lèi)(一般為人類(lèi))受試個(gè)體的當(dāng)前排卵周期狀態(tài)的方法，包括在該受試個(gè)體的當(dāng)前排卵周期的至少排卵前期中，重復(fù)測(cè)試至少一種相對(duì)于排卵周期狀態(tài)具有顯著性的分析物，優(yōu)選為雌酮-3-葡糖苷酸(E3G)的體液濃度，其中在月經(jīng)開(kāi)始后的第1至第7天的時(shí)間段內(nèi)，至少進(jìn)行一次當(dāng)前排卵周期中對(duì)所述分析物濃度的測(cè)試，以建立一個(gè)該分析物在當(dāng)前周期中的濃度參考值，且然后在相同受試個(gè)體的一個(gè)或多個(gè)以前排卵周期中已出現(xiàn)的實(shí)際排卵的平均天數(shù)之前的許多天，優(yōu)選為至少5天中重復(fù)進(jìn)行測(cè)試，將所述重復(fù)測(cè)試中所得分析物的濃度值與濃度參考值進(jìn)行比較，以確定自前面的測(cè)試以來(lái)是否正在出現(xiàn)或已經(jīng)出現(xiàn)表示即將排卵的濃度改變。該方法可以?xún)H僅基于對(duì)E3G的測(cè)量。
文檔編號(hào)A61F6/00GK1129898SQ94193200
公開(kāi)日1996年8月28日 申請(qǐng)日期1994年6月24日 優(yōu)先權(quán)日1993年7月2日
發(fā)明者M·卡特, P·H·C·蒙迪爾, Z·G·張 申請(qǐng)人:尤尼帕思有限公司