專利名稱：經(jīng)皮吸收制劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及含有藥物以及作為經(jīng)皮吸收促進劑的甘油一酸酯和脂肪酸的經(jīng)皮吸收制劑。
更具體地說，關(guān)于旨在提高難溶于水的藥物的皮膚透過性，在藥物中配合甘油一酸酯和脂肪酸而成的經(jīng)皮吸收制劑。
背景技術(shù)：
為提高難溶于水的藥物的經(jīng)皮吸收性，已使用聚乙二醇400和丙二醇等助溶劑。
還已知中等鏈脂肪酸甘油單酯有經(jīng)皮吸收促進效果。例如，特開昭63-227520號公報中，采用月桂酸甘油單酯甘油一月桂酸酯作為皮膚透過促進劑。
但是，對于極難溶于水的藥物而言，一般情況下，即或采用這些助溶劑和中等鏈脂肪酸甘油單酸等皮膚透過促進劑，仍存在不能充分經(jīng)皮吸收的問題。
因此，希望開發(fā)經(jīng)皮吸收性更好的制劑。
發(fā)明的公開本發(fā)明者為解決上述問題進行了深入研究，結(jié)果意外發(fā)現(xiàn)通過在甘油一酸酯中同時引入脂肪酸，可顯著提高皮膚透過性，從而完成了本發(fā)明。
下面更詳細地說明本發(fā)明。
本發(fā)明的經(jīng)皮吸收制劑的特征在于含有藥物以及作為經(jīng)皮吸收促進劑的甘油一酸酯和脂肪酸。
適用于本制劑的甘油一酸酯可列舉常用于醫(yī)藥制劑領(lǐng)域的那些，例如甘油一癸酸酯、甘油一月桂酸酯、甘油一肉豆蔻酸酯、甘油一棕櫚酸酯、甘油一硬脂酸酯、甘油一油酸酯等中等鏈或長鏈的飽和或不飽和脂肪酸甘油單酯等單一物質(zhì)或它們的混合物。更優(yōu)選碳原子數(shù)10至20的飽和或不飽和脂肪酸甘油單酯，最優(yōu)選甘油一癸酸酯、甘油一月桂酸酯或甘油一油酸酯。
適用于本制劑的脂肪酸可列舉醫(yī)藥制劑領(lǐng)域中常用的那些，例如癸酸、月桂酸、肉豆蔻酸、棕櫚酸、硬脂酸等中等鏈或長鏈的飽和或不飽和脂肪酸的單一品種或它們的混合物。更優(yōu)選C12～C18的飽和脂肪酸，最優(yōu)選硬脂酸。
本發(fā)明的制劑根據(jù)需要還可含有賦形劑、著色劑、助溶劑等制劑化過程中常用的慣用添加劑。
助溶劑可特別列舉例如親水性溶劑丙二醇、聚乙二醇、甘油等多元醇類或乙醇、異丙醇等一元醇和它們的混合物。
另外也可列舉肉豆蔻酸異丙酯、癸二酸二乙酯、乙二酸二異丙酯、碳酸丙烯酯等長鏈或環(huán)狀酯類。
本發(fā)明的制劑可以以通常的軟膏形式經(jīng)皮吸收。作為軟膏的基劑可列舉植物性或動物性蠟類(例如白蠟、巴西棕櫚蠟、蜂蠟等)、石蠟類(例如石蠟、液體石蠟等)、凡士林類等(例如白凡士林等)。另外，也可將它們混合使用。再有，也可制成通常的乳膏劑、凝膠劑或泥敖劑等洗劑制劑。
再則，本制劑中皮膚透過促進劑的比例為1～50重量％，優(yōu)選5～20重量％。
本發(fā)明的制劑可按下列方式制得將通常藥物溶解至丙二醇等助溶劑中，然后加甘油一酸酯以及脂肪酸，根據(jù)需要與慣用的添加劑混合。
本發(fā)明使用的藥物并無特別限制，可列舉各種藥物，但一般可列舉抗生素及抗病毒藥類的感染癥治療藥、抗哮喘藥、鎮(zhèn)痛藥，抗炎癥藥、抗心絞痛藥，抗精神病藥等藥物。在這些藥物中，特別優(yōu)選具有速激肽拮抗作用，特別是具有P物質(zhì)拮抗作用、神經(jīng)激肽A拮抗作用、神經(jīng)激肽B拮抗作用等藥理活性，可用于痛疼的治療或預(yù)防的特開平4-210996號公報公開的下列化合物 特開平2—204499號公報公開的下列化合物 以及國際專利公報WO93/21215號公報公開的下列化合物 其他優(yōu)選的化合物可列舉可用作免疫抑制劑的特開昭61-148181號公報公開的下列化合物 實施例下面用實施例說明本發(fā)明。實施例1將化合物(A)(1重量份)加入到丙二醇(5重量份)中，升溫至75℃溶解。在化合物(1)的丙二醇溶液中加入甘油一月桂酸酯(10重量份)、硬脂酸(1重量份)、白蠟(3重量份)、液體石蠟(40重量份)以及白凡士林(40重量份)。升溫至75℃溶解。將上述溶解物裝入釜內(nèi)溫度設(shè)定在75±2℃的ァジホモミキサ混合器中進行攪拌(ホモミキサ(高速混合器)5000rpm，パドルミキサ(漿板混合器)30rpm，攪拌時間10分鐘)。然后在ホモミキサ3000rpm、パドルミキサ30rpm條件下一邊攪拌，一邊將釜內(nèi)溫度冷卻至45±2℃。然后僅在パドルミキサ18rpm條件下攪拌至40±2℃，制得軟膏劑。
實施例2按與實施例1同樣的方式制得如下組成的軟膏劑(1)化合物(A)1重量份丙二醇 5重量份甘油一月桂酸酯 10重量份硬脂酸 2重量份白蠟 6重量份液體石蠟35重量份白凡士林42重量份100重量份(2)化合物(A)1重量份丙二醇 5重量份甘油一油酸酯10重量份硬脂酸 2重量份白蠟 6重量份液體石蠟35重量份白凡士林42重量份100重量份
(3)化合物(A) 1重量份丙二醇5重量份甘油一癸酸酯 10重量份硬脂酸2重量份白蠟 6重量份液體石蠟 35重量份白凡士林 42重量份100重量份(4)化合物(B) 1重量份丙二醇5重量份甘油一月桂酸酯 10重量份硬脂酸2重量份白蠟 6重量份液體石蠟 35重量份白凡士林 42重量份100重量份
(5)化合物(B)1重量份丙二醇 5重量份甘油一油酸酯10重量份硬脂酸 2重量份白蠟 6重量份液體石蠟35重量份白凡士林42重量份100重量份(6)化合物(B)1重量份丙二醇 5重量份甘油一癸酸酯10重量份硬脂酸 2重量份白蠟 6重量份液體石蠟35重量份白凡士林42重量份100重量份
(7)化合物(C) 1重量份丙二醇 5重量份甘油一月桂酸酯10重量份硬脂酸 2重量份白蠟 6重量份液體石蠟 35重量份白凡士林 42重量份100重量份(8)化合物(C) 1重量份丙二醇 5重量份甘油一油酸酯 10重量份硬脂酸 2重量份白蠟 6重量份液體石蠟 35重量份白凡士林 42重量份100重量份
(9)化合物(C) 1重量份丙二醇5重量份甘油一癸酸酯 10重量份硬脂酸2重量份白蠟 6重量份液體石蠟 35重量份白凡士林 42重量份100重量份(10)化合物(D) 1重量份丙二醇5重量份甘油一月桂酸酯 10重量份硬脂酸2重量份白蠟 6重量份液體石蠟 35重量份白凡士林 42重量份100重量份
(11) 化合物(D) 1重量份丙二醇 5重量份甘油一油酸酯 10重量份硬脂酸 2重量份白蠟 6重量份液體石蠟 35重量份白凡士林 42重量份100重量份(12) 化合物(D) 1重量份丙二醇 5重量份甘油一癸酸酯 10重量份硬脂酸 2重量份白蠟 6重量份液體石蠟 35重量份白凡士林 42重量份100重量份參考例按與實施例1同樣的方式制備如下組成的軟膏劑。
(1)化合物(A) 1重量份丙二醇 5重量份白蠟 10重量份液體石蠟 35重量份白凡士林 49重量份100重量份(2)化合物(A) 1重量份丙二醇 5重量份甘油一月桂酸酯 10重量份白蠟3重量份液體石蠟 42重量份白凡士林 39重量份100重量份(3)化合物(A) 1重量份丙二醇 5重量份甘油一油酸酯 10重量份白蠟8重量份液體石蠟 37重量份白凡士林 39重量份100重量份發(fā)明效果在本發(fā)明的制劑中，可提高藥物的皮膚透過性。
下面為顯示用本發(fā)明的經(jīng)皮吸收制劑獲得的效果，列舉經(jīng)皮吸收試驗的結(jié)果。(I)試驗制劑(1)前述參考例1-(1)制得的制劑(2)前述參考例1-(2)制得的制劑(3)前述參考例1-(3)制得的制劑(4)前述實施例1制得的制劑(5)前述實施例2-(1)制得的制劑(II)試驗方法對大鼠(SD系，7～8周齡，平均體重約250g)腹部去毛，24小時后，在腹部10cm2皮膚上涂布試驗制劑100mg。經(jīng)不同時間后從鎖骨靜脈中采血，離心分離得血漿，用高速液體色譜測定血漿中濃度。(III)試驗結(jié)果下表中示出血漿濃度一時間曲線中的面積AUC0-24試驗制劑 AUC0-24(ng·小時/ml)(1) 0(2) 215(3) 118(4) 1341(5) 1656從以上經(jīng)皮試驗結(jié)果可知，本發(fā)明的制劑(4)及(5)與不含甘油一酸酯的制劑(1)比較，經(jīng)皮膚的透過性顯著提高。而且從與制劑(2)和(3)的比較可看出，甘油一酸酯中共存有脂肪酸可增強皮膚透過性，因而本發(fā)明的制劑極有用。
權(quán)利要求
1.經(jīng)皮吸收制劑，其特征在于含有藥物以及作為經(jīng)皮吸收促進劑的甘油一酸酯和脂肪酸。
2.按權(quán)利要求1的制劑，其中甘油一酸酯為中等鏈或長鏈脂肪酸甘油單酯，脂肪酸為中等鏈或長鏈脂肪酸。
3.按權(quán)利要求1或2任何一項的制劑，其中藥物為下式化合物
4.按權(quán)利要求2或3中任何一項的制劑，其中甘油一酸酯為甘油一癸酸酯、甘油一月桂酸酯或甘油一油酸酯，脂肪酸為硬脂酸。
全文摘要
經(jīng)皮吸收制劑，其特征在于含有藥物以及作為經(jīng)皮吸收促進劑的甘油-酸酯和脂肪酸。
文檔編號A61K9/00GK1128955SQ9419305
公開日1996年8月14日 申請日期1994年8月4日 優(yōu)先權(quán)日1993年8月10日
發(fā)明者朝倉外雄, 木村在久, 角和武, 大石淑子, 秦武久 申請人:藤澤藥品工業(yè)株式會社