專利名稱：穩(wěn)定的胃保護甲氧磺唑微粒組合物及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種具有與藥物要求相適應(yīng)的時間穩(wěn)定性且呈胃保護微粒的甲氧磺唑藥物配方，以及所述微粒的制備方法。
人們都知道，甲氧磺唑(oméprazole)，即5-甲氧基-2-[[4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)甲基]亞硫?；鵠-1H-苯并咪唑是減少胃-腸酸性分泌的抗?jié)兾镔|(zhì)，并在瑞典專利No.7804231(AktiebolagetHaessleFack)中特別描述過。
人們還知道，甲氧磺唑在水中溶解度很低，但相反地在堿性溶液中卻很易溶，并且在酸性介質(zhì)中降解很快。在pH低于4的水溶液中，它的降解半壽命是十分鐘，在pH等于6.5時則是十八小時，在pH11時約300天。
因此，當(dāng)人們口服甲氧磺唑時，需要胃保護該活性物質(zhì)的藥物形式(膠囊、片劑或粉末)，以避免在胃部酸性介質(zhì)情況下這種活性物質(zhì)有任何接觸，同時在應(yīng)該吸收甲氧磺唑的腸道介質(zhì)中，即環(huán)境pH變得高于6.8時，就實現(xiàn)快速溶解。
在leJournaldeGastro-entérologieScandinave(斯堪的納維亞胃腸學(xué)學(xué)報)(1985;20(Suppl.108)113-120，PilbranA.CederbergC)中曾描述過口服甲氧磺唑配方離體溶解特性以及在人體中使用這些由保護微粒造成的口服配方生物利用率的效果。
不過，已經(jīng)證明，傳統(tǒng)的腸用粒劑以令人滿意的藥物形式(微粒膠囊或片劑)使用時，其穩(wěn)定時間不夠，因為當(dāng)把它們置于通常使用的條件下(環(huán)境溫度25℃、濕度40-75%)時，觀察到其活性組分快速降解，產(chǎn)生有害的降解產(chǎn)物，如在ActaChemicaScandinavia43(1989)536-548(ArneBRAeNDSTROM&AL.)中所描述的那樣。
為克服這些缺點，曾特別提出過(Ep-A-0247983HAeSSLEA-G)將適量的甲氧磺唑和鈉、鉀、鎂、鈣的堿式鹽或銨的堿式鹽混入大量包含涂及崩解劑的纖維素衍生物中，以便通過擠壓得到一種核，其核的組合物被包裹，并具有堿性pH7-12。
這樣得到的微粒就是通常的胃保護型，并且符合對最適宜口服產(chǎn)品所規(guī)定的溶解標(biāo)準(zhǔn)和胃耐(拮)抗(gastro-résistance)標(biāo)準(zhǔn)，即在pH等于6.8的含水介質(zhì)中，30分鐘后溶解超過75%，而在pH等于1.2的介質(zhì)中，在2小時后胃耐抗超過85%。
然而，這類制備方法無論從技術(shù)觀點還是從經(jīng)濟觀點來看都有許多嚴(yán)重缺陷。首先，這類方法務(wù)必制備多種產(chǎn)物的組合物和混合物，并且在生產(chǎn)進行過程中有累積毒性與不穩(wěn)定性的危險。另外，必須使用給活性成分帶來高成本的一種昂貴專用設(shè)備，這勢必在世界上大量使用時過分地增加最終產(chǎn)品的價格，使用這類產(chǎn)品時每日的治療費用比使用鉍鹽和甲基硝基咪唑乙醇或大環(huán)內(nèi)脂作為抗酸和幽門螺桿菌的殺菌劑的治療費用高得多(該殺菌劑可治療大多數(shù)胃腸潰瘍)。
本發(fā)明的目的在于克服這些缺陷。本發(fā)明涉及新的穩(wěn)定和胃保護型甲氧磺唑微粒配方和在有利的經(jīng)濟條件下能制取該微粒的方法。
根據(jù)本發(fā)明，以在差不多等量甘露糖醇中所稀釋的粉末形式使用甲氧磺唑，以便得到均勻穩(wěn)定的懸浮液并且使得在將其涂敷在由糖與淀粉混合物組成的中性顆粒上時，保證甲氧磺唑含量的較好均勻性。
因此本發(fā)明涉及一種穩(wěn)定的甲氧磺唑微粒配方，其特征在于，它們包括一個由糖和淀粉組成的中性核，其核由活性層由包裹，活性層含有在差不多等量的甘露糖醇中的甲氧磺唑稀釋物。
關(guān)于稀釋的粉末，按照本發(fā)明應(yīng)理解為甲氧磺唑粉末、甘露糖醇粉末、月桂基硫酸鈉和羧甲基淀粉的混合物。
優(yōu)選地說，混合粉末的粒度差不多等于或小于100微米。
關(guān)于差不多等量，應(yīng)理解為甲氧磺唑粉末重量與甘露糖醇粉末重量之比是1左右，即0.9-1.2。
按1份粉末甲氧磺唑為約4份重量比的由糖和淀粉構(gòu)成的中心核的平均直徑是0.7-0.9mm。
活性成分層或涂敷在中性顆粒上的活性層的厚度最好是100-300μm(0.1-0.3mm)。
為保證本發(fā)明微粒在貯存時活性成分具有良好的穩(wěn)定性，活性層的水分含量低于1%，最好低于0.5%。
另外，本發(fā)明的微粒最好包括活性層的補充保護層，該保護層由甘露糖醇和粘結(jié)劑組成，以便將在其上涂敷甲氧磺唑的核與外涂層明確分開，而外涂層用于保證活性核的胃保護作用。
優(yōu)選地說，粘結(jié)劑是羥丙甲基纖維素(HPMC)而胃耐抗層包括羥丙甲基纖維素酞酸酯(HPMCP)或甲基丙烯酸的amioniques共聚物和滑石粉。
為滿足甲氧磺唑微粒離體溶解標(biāo)準(zhǔn)，按照該標(biāo)準(zhǔn)，在將其微粒放入pH等于6.8，溫度為37℃的含水介質(zhì)中時，在30分鐘后至少75%甲氧磺唑應(yīng)該溶解，人們就在甲氧磺唑和甘露糖醇的起始混合物中加入約10%的羧甲基淀粉(由MENDELL公司生產(chǎn)的EXPLOTAB
)以便在pH等于6.8時顆粒完全崩解(剝蝕)，以及5%的諸如月桂基硫酸鈉之類的表面活性劑，它改善在腸道介質(zhì)中甲氧磺唑的溶解作用。
此外，為了在中性顆粒上涂敷活性層，然后是甘露糖醇補充保護層，而使用約15厘泊(15×10-3P.s.)羥丙甲基纖維素(HPMC)(由SHINETSU公司生產(chǎn)的PHARMACOAT
)的高粘度溶液作粘結(jié)液，這類高粘度溶液是以在至少80%乙醇和至多20%水的混合物中，例如10份水和90份95°乙醇混合物中的溶液形式使用的并且量少，以便在整個活性細粒生產(chǎn)中最大限度地限制細粒中溶劑和水的含量。
最后，根據(jù)本發(fā)明甲氧磺唑穩(wěn)定細粒的實施方式，在采用噴撒33%蔗糖漿(在水/乙醇為44/56(質(zhì)量)的混合物中)方法來預(yù)涂敷甲氧磺唑和甘露糖醇的活性微粒之后，涂敷上按丙酮和95°乙醇為80∶20(質(zhì)量比)的混合物中成75%溶液形式的羥丙甲基纖維素酞酸鹽(HPMCP)(由SHIN-ETSU公司生產(chǎn)的HP50R)溶液組成的胃耐抗微粒涂層作為外層，上述糖漿中以蔗糖計的總重量與最后胃耐抗涂層量相比約為25%。該外層可以含滑石粉作潤滑劑。
在不同的涂敷和裹包階段的整個過程中其顆粒溫度都保持在32-38℃并且在每個階段之間，都要(在溫度35-40℃下)進行干燥，以便使溶劑和水的含量最低，對于水來說，最后含量低于1%，乙醇則低于2000ppm。
本發(fā)明的其它特性和優(yōu)點將在下述實施例中顯示出來。
實施例18.41%(重量)甲氧磺唑微粒的制備方法對于最終量為237.80Kg的微粒(每克微粒含84.1mg甲氧磺唑)來說，下述所有各種含量都是以干物質(zhì)的Kg表示的。
組成糖和淀粉的中性顆粒80.00活性層甲氧磺唑20.00甘露糖醇20.00羧甲基淀粉(CMA)4.00月桂基硫酸鈉2.00補充保護層甘露糖醇50.00蔗糖8.00HPMC15厘泊3.20胃耐(拮)抗層HPMCP32.00滑石粉18.60237.80根據(jù)本發(fā)明的方法主要在于制備一種在4KgCMA和2Kg月桂基硫酸鈉存在下，20Kg甘露糖醇中的20Kg甲氧磺唑的稀釋物，然后在傾斜平底的循環(huán)涂(渦)輪機中，借助于在水(20份)和95°乙醇(80份)中的4%HPMC(1.6Kg)溶液，將這種干的稀釋物粘結(jié)在80Kg直徑為0.7-0.9mm的糖和淀粉的中性顆粒上，再對借助50Kg甘露糖醇所涂敷得到的活性顆粒用余下的HPMC溶液(即1.6Kg)進行保護處理，然后用由44份水和56份95°乙醇組成的33%糖漿(8Kg蔗糖)預(yù)涂敷這樣被保護的顆粒，最后按照在80份95°乙醇和20份丙酮混合物中的7.5%HPMCP溶液32Kg涂敷胃保護涂層。
這樣得到的顆粒表明，在pH1.2介質(zhì)中，胃耐抗超過85%，因為在37℃2小時后，在這種介質(zhì)中未釋放的甲氧磺唑的量是91.7%。在pH等于6.8的含水介質(zhì)中，顆粒溶解表明，在30分鐘后，甲氧磺唑溶解率為92%即超過75%的量，這是最低可接受的標(biāo)準(zhǔn)。
在12和24個月之后，各自的胃耐抗值是92.1%和92.8%，在相同的操作條件下，在pH6.8時的溶解分別為91.4%和93.8%。
此外，在配有脫水盒的帶蓋玻璃瓶中，在室溫和外部濕度為60%的條件下，以膠囊形式保存的微粒其淺灰褐色在至少24個月的時間內(nèi)都保持不變。
實施例2穩(wěn)定性試驗對4組含本發(fā)明微粒的膠囊和1組微粒進行了甲氧磺唑的穩(wěn)定性研究。下面列出對照組、保存條件、分析方法以及結(jié)果。
1.對照組甲氧磺唑膠囊C458-1-2，C458-1-6，C458-2-3，和C458-2-4甲氧磺唑微粒UQM001-3組生產(chǎn)日期保存時間(月)C458-1-21983.6月36C458-1-61984.2月36C458-2-31984.9月24C458-2-41984.10月24UQM001-31990.10月32.保存條件-25℃-相對濕度60%-30℃-相對濕度30-40%，60%-37℃-相對濕度20-30%，90%-50℃-相對濕度80%-冰箱3.試樣分析a.膠囊試樣的溶解A.為測定甲氧磺唑，在250ml量瓶中加入5個膠囊，然后加200ml甲醇-氨(95/5)溶液，并用磁方法攪拌30分鐘。再用相同的溶劑補足。過濾，并用30ml二氯甲烷稀釋在100ml量瓶中的10ml溶液，再用甲醇-氨-二氯甲烷(24/1/75)補足到該體積。
B.為測定降解產(chǎn)物，將2個膠囊在磁攪拌下溶于8ml甲醇-氨(95/5)溶液中達30分鐘。過濾并用二氯甲烷將2.5ml濾液稀釋到100ml。立刻注射。
儀器與條件-CLHP儀，配有U.V.(紫外)探測器，-二氧化硅前處理柱(Precolonne)，7μm，長15mm，內(nèi)徑3.2mm(Brownlee或等效)。
LichrosorbS;60柱，5μm，長124mm，內(nèi)徑4mm(HibarMerck或等效)-流量1ml/min(毫升/分鐘)-在280nm(納米)讀數(shù)-注射40μl系統(tǒng)和控制一旦得到穩(wěn)定的基線，就按以下方式控制其系統(tǒng)將5mg標(biāo)準(zhǔn)甲氧磺唑和5mg相應(yīng)的砜H168/66(其化學(xué)式如下)溶于100ml移動相中，注射40μl達幾次，直到得到恒定的保留時間(兩次注射之差小于1%)。
甲氧磺唑的保留時間是10分鐘，而砜H168/66的保留時間是8分鐘。
b.微粒微粒中甲氧磺唑含量的測定。
在用高性能液相色譜法分離之后，在紫外范圍內(nèi)用分光光度法測定微粒中甲氧磺唑的含量。
試劑-CLHP用的乙腈(例如CARLOERBAref412409)-磷酸氫二鈉(Na2HPO4)-磷酸二氫鈉(NaH2PO4，H2O)-蒸餾水-參比物質(zhì)OM PRAZOLE(甲氧磺唑)儀器帶紫外探測器(280nm)的液相色譜儀＊2根不銹鋼串聯(lián)柱-預(yù)處理柱長1.5cm，內(nèi)徑φ3.2mm，粒度7μm-柱長12.5cm，內(nèi)徑φ4mm，粒度5μm＊固定相LichrosorbRP18＊注射系統(tǒng)注射量為20μl(例如自動注射器WISP712)＊積分器LCI100PERKINELMER或WATERS645DATAMODULE胃耐抗與溶解試驗微粒在溶解設(shè)備中于適當(dāng)?shù)慕橘|(zhì)里在恒定的溫度下(37℃+/-0.5℃)攪拌達2小時30分鐘。
設(shè)備使用的溶解設(shè)備是在PharmacopieEuropéenne中描述的帶漿葉的設(shè)備。
旋轉(zhuǎn)速度100轉(zhuǎn)/分鐘使用的體積500mlpH1.2介質(zhì)。加400mlpH7.6介質(zhì)介質(zhì)介質(zhì)Ⅰ耐酸介質(zhì)在1升的量瓶中，加入2克氯化鈉和7ml濃鹽酸(37%)，用純水補足到其體積，再攪拌直至溶解。該溶液的pH應(yīng)是1.2+/-0.05。
介質(zhì)ⅡpH7.6介質(zhì)(補加)0.235M磷酸氫二鈉溶液制備2瓶1升溶液4.結(jié)果與結(jié)論這些結(jié)果匯集在下表中。
測定雜質(zhì)含量時，每批樣品都測定兩種主要的雜質(zhì)。在列出結(jié)果的表中，以Ⅰ和Ⅰ′命名的都被認(rèn)為相同。
A保存期(月)B保存條件，℃，相對濕度C外觀D分解(分鐘)E甲氧磺唑定量(mg/gel)
C458-1-2甲氧磺唑膠囊ABCDEFIP其它%%%0a620,3<0,5<0,5<0,262560a520,6<0,5<0,5<0,23060a720,1<0,5<0,5<0,25080c719,4<0,5<0,5<0,3122560a520,5<0,5<0,5<0,23060b620,5<0,5<0,5<0,2182560a619,8<0,5<0,5<0,23060b620,1<0,5<0,5<0,2242560a620,7<0,5<0,5<0,23060c720,2<0,5<0,5<0,3302560a620,3<0,5<0,5<0,3362560b619,9<0,5<0,5<0,3冰箱a620,8<0,5<0,5<0,2a＝白色，b＝有色的，與一般的顏色相同，c＝有色的，與一般的顏色不相同。
C458-1-6甲氧磺唑膠囊ABCDEFIP其它%%%0a519,4<0,5<0,5<0,262560a519,6<0,5<0,5<0,23060a619,5<0,5<0,5<0,25080c718,7<0,5<0,5<0,4122560a519,2<0,5<0,5<0,23060b619,3<0,5<0,5<0,2182560a519,7<0,5<0,5<0,23060b519,1<0,5<0,5<0,3242560a619,0<0,5<0,5<0,23060c619,2<0,5<0,5<0,330冰箱a619,8<0,5<0,5<0,22560a519,3<0,5<0,5<0,236冰箱a619,8<0,5<0,5<0,22560b519,2<0,5<0,5<0,2a＝白色，b＝有色的，與一般的顏色相同，c＝有色的，與一般的顏色不相同。
C458-2-3甲氧磺唑膠囊ABCDEFIP其它%%%0a<521,2<0,5<0,5<0,26冰箱a<520,9<0,5<0,5<0,22560a521,1<0,5<0,5<0,212冰箱a520,8<0,5<0,5<0,22560a<520,7<0,5<0,5<0,218冰箱a<520,6<0,5<0,5<0,22560a520,4<0,5<0,5<0,2242560a620,7<0,5<0,5<0,2a＝白色，b＝有色的，與一般的顏色相同，c＝有色的，與一般的顏色不相同。
C458-2-4甲氧磺唑膠囊ABCDEFIP其它%%%0a620,7<0,5<0,5<0,262560a<520,8<0,5<0,5<0,2122560a520,3<0,5<0,5<0,2182560a620,5<0,5<0,5<0,224冰箱a520,0<0,5<0,5<0,22560b520,4<0,5<0,5<0,2a＝白色，b＝有色的，與一般的顏色相同，c＝有色的，與一般的顏色不相同。
UQM001-3甲氧磺唑微粒A保存期(月)B保存條件，℃，相對溫度C外觀D甲氧磺唑測定(mg/g)E胃耐抗試驗F溶解試驗，%
ABCDEF0a78.095.995.012555-65a80.893.994.03030-40a81.294.495.03720-40a80.497.097.03790a77.697.5100.032556-65a81.491.692.03030-40a79.195.796.03720-40a80.292.093.03790c41.9--a＝白色，b＝有色的，與一般的顏色相同，c＝有色的，與一般的顏色不相同。
這些膠囊在25℃和冰箱中，保存最長達36個月都具有良好的穩(wěn)定性，所有雜質(zhì)濃度都低于0.50%。
雜質(zhì)的含量隨溫度與濕度增加而有點提高，并且可足以使顆粒帶顏色。
散裝保存的微粒，在環(huán)境溫度和相對濕度為55-65%、在30℃和相對濕度30-40%，以及在37℃和相對濕度20-30%時在3個月內(nèi)都具有良好的穩(wěn)定性，而在37℃和相對濕度90%時在一個月內(nèi)也具有良好的穩(wěn)定性。
有效期由所得到的結(jié)果看到，在36個月內(nèi)，該成藥是穩(wěn)定的，只要在這個期間不超過25℃。
標(biāo)準(zhǔn)1.外觀堅硬的明膠膠囊，含微白色到多少有點深灰褐色的細粒，無其它顆粒。
2.平均重量約235mg≠10%3.甲氧磺唑含量18.0-22.0mg/膠囊(90-110%)4.在酸性介質(zhì)中耐受力≥85%5.在pH6.8的釋放≥75%6.降解產(chǎn)物總含量≤2.0%單個含量≤0.5%。
當(dāng)然，本技術(shù)領(lǐng)域的技術(shù)人員能對本發(fā)明微粒實施方式進行一些改變，尤其使用諸如以流化床裹包設(shè)備代替前面敘述和平底渦(涂)輪機，或者使用甲基丙烯酸聚合物作胃保護物質(zhì)(例如ROHM & HASS公司的I′EUDRAGIT
L100-55或 L 30 D)或其它胃耐抗聚合物，對于這些都沒有超出本發(fā)明的范圍。
相反地，本發(fā)明沒有采用在現(xiàn)有技術(shù)中已經(jīng)敘述過的常見擠壓技術(shù)制備微粒，這些擠壓技術(shù)需要使用在含溶劑和水的物質(zhì)中的甲氧磺唑溶液，由于前述方法的實施方式而避免了這一點，從而使在這些條件下甲氧磺唑的不穩(wěn)定性結(jié)果有所減輕。
權(quán)利要求
1.含有由糖與淀粉組成的中性核的甲氧磺唑微粒的穩(wěn)定配方，其特征在于它含有一種由在差不多相同量甘露糖醇中的甲氧磺唑稀釋物組成的活性層。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的配方，其特征在于甲氧磺唑活性層含差不多10%(重量)羧甲基淀粉。
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的配方，其特征在于甲氧磺唑活性層含差不多5%月桂基硫酸鈉類表面活性化合物。
4.根據(jù)權(quán)利要求1-3中任一權(quán)利要求所述的配方，其特征在于它在甲氧磺唑活性層表面有一層甘露糖醇組成的附加保護層。
5.根據(jù)權(quán)利要求1-4中任一項權(quán)利要求所述的配方，其特征在于用強粘性的羥丙甲基纖維素類粘結(jié)劑涂敷甘露糖醇中的甲氧磺唑稀釋物和上述保護層。
6.根據(jù)權(quán)利要求1-5中任一項權(quán)利要求所述的配方，其特征在于活性顆粒有一胃保護外層，該層由羥丙甲基纖維素酞酸鹽類的胃耐抗包裹層和滑石粉組成。
7.根據(jù)權(quán)利要求1-6中任一項權(quán)利要求所述的配方，其特征在于借助于在至少80%乙醇和至多20%水的混合物中的高粘度羥丙甲基纖維素類粘結(jié)劑溶液，將甘露糖醇和甲氧磺唑干稀釋物涂敷到由糖和淀粉組成的中性顆粒上。
8.根據(jù)權(quán)利要求7所述的方法，其特征在于干稀釋物每次涂敷后接著在溫度35-40℃干燥一段時間，以便將活性微粒的水含量降低到1%，乙醇含量降低到2000ppm。
9.根據(jù)權(quán)利要求7和8所述的方法，其特征在于使用其顆粒大小為0.7-0.9mm的中性微粒。
10.根據(jù)權(quán)利要求7、8和9所述的方法，其特征在于為實施涂敷活性稀釋物和胃保護涂層而使用平底渦(涂)輪機。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種含有由糖和淀粉組成的中性核的甲氧磺唑微粒穩(wěn)定本文配方，其特征在于它有一活性層，該層由差不多等量甘露糖醇中的甲氧磺唑稀釋物組成。本發(fā)明還涉及制備這些配方的方法。
文檔編號A61K31/44GK1086130SQ9310892
公開日1994年5月4日 申請日期1993年6月16日 優(yōu)先權(quán)日1992年6月16日
發(fā)明者P·德布雷吉斯, G·勒迪克 申請人:埃法爾姆