專利名稱：適于牙科應用的聚合物顆粒的制作方法
技術領域：
本發(fā)明涉及在其表面上吸附有抗微生物劑的顆粒。
大多數(shù)人都患有由口腔細菌引起的齲齒和牙周病。因此，減少口腔中的細菌數(shù)目一直是口腔保健領域工作者的目標。有規(guī)律地刷牙和使用牙線，并由牙科醫(yī)生徹底清潔牙齒和牙齦是減少口腔細菌的最常用方法。用含有已知抗菌劑如二葡糖酸洗必太的溶液清洗是控制口腔細菌的另一種方法。
用洗必太溶液沖洗的一個主要副作用是在牙齒、舌頭和充填物上出現(xiàn)黃褐斑。雖然可以專業(yè)化除去這種污斑，但這并不符合美容要求。除斑跡外，還可產生對甜和咸味的味覺紊亂，并且有很少數(shù)人會出現(xiàn)口腔粘膜的鱗屑和疼痛。產生這些副作用的原因主要是在沖洗過程中使用了高濃度的洗必太或其鹽。
牙刷用過后，即使是在沖洗后，刷毛上仍會附著大量的細菌。這當然是人們不期望的，而且在每次使用之間這些細菌通常會在刷毛上繁殖。為解決這一問題，現(xiàn)有技術文獻中已描述了各種能夠自身消毒的牙刷。
一方面，本發(fā)明描述了刷毛上涂布有固體顆粒的牙刷，所說的固體顆粒已吸附了某種抗微生物劑(如洗必太)。在刷牙過程中，顆粒從刷毛上釋放并與口腔表面、牙齒、牙齦接觸，粘附于其表面上并以相對低的濃度提供良好的抗微生物作用，從而限制了洗必太的副作用。此外，因為在使用之間這些顆粒抑制刷毛上細菌的生長，所以顆粒能使牙刷自身消毒。
優(yōu)選的顆粒是直徑在0.05μ至1μ之間，最好在0.3μ至1μ之間的聚合物如聚苯乙烯顆粒。也可使用其他類型的有機聚合物顆粒，包如聚乙烯甲苯和異丁烯酸酯-苯乙烯共聚物。
顆粒最好帶有離子電荷，優(yōu)選的抗微生物劑帶有與優(yōu)選顆粒相反的離子電荷。優(yōu)選的抗微生物劑洗必太帶正電荷，優(yōu)選的聚苯乙烯微球外表面則帶有負電荷。
本發(fā)明的另一個方面描述了含有顆粒的組合物，所說的顆粒帶有被吸附的抗微生物劑。該組合物的一種特征是包括外表面上吸附了抗微生物劑的顆粒;只在顆粒外表面上吸附抗微生物劑，以使抗微生物劑得到有效地利用。組合物的另一個特征是包括直徑在0.01μ和10μ之間的顆粒。這些組合物可包括在刷毛上、牙膏中、口腔沖洗液中、以及牙線中。
本發(fā)明的另一個方面描述了帶損耗標志的牙刷。牙刷的刷毛包含在使用時釋放的有色顆粒，導致牙刷的刷毛失去顏色，并指示刷毛磨損的程度。并可用所說牙刷的刷毛刷動物的牙齒，也同樣有效。
本文所說的涂敷的刷毛是指至少兩個或多個構成普通牙刷之刷毛的纖維，其部分表面有相對均勻分布的顆粒。涂敷并不意味著表面部分全部復蓋了顆粒。
本文所說的微球是指一般為球形的顆粒。
本文所說的直徑是指微球的平均直徑。
可從對本發(fā)明優(yōu)選實施例的描述及權利要求中更清楚地了解本發(fā)明的其他特征和優(yōu)點。
優(yōu)選的顆粒是表面吸附了洗必太的帶一種電荷的聚苯乙烯微球。顆粒最好包含在牙刷的刷毛上。
可從不同來源如Interfacial Dynamics Corp.(Portland，Oregon)得到作為在蒸餾水中制成之5.41%(W/W)懸浮液的聚苯乙烯微球。微球是羧基化修飾的高負表面電荷密度的親水乳膠。優(yōu)選的微球平均直徑小于1μ，且大于0.05μ，最好大于0.3μ。平均直徑過大的微球將提供過低的洗必太劑量。用于牙刷的最佳微球平均直徑為0.865μ。用于生產優(yōu)選聚苯乙烯微球的一般方法是已知的并已作過描述，如參見Chung-Li et al.，Progress in Colloid and Polymer Science，Vol.60，PP.163-175(1976);Goodwin et al.，Journal of Colloid and Polymer Science，Vol.252，PP.464(1974);Goodwin et al.，British Polymer Journal，Vol.5，PP.347(1973)。
可以從多種來源如Pliva Pharmaceutical(Zagreb，Yugoslavia)和ICI公司(England)得到作為20%(W/W)含水溶液的葡糖酸洗必太。洗必太含有兩個帶正電荷的雙脂基團;葡糖酸則為帶相反電荷的離子。
可首先用水制備500mg/ml的葡糖酸洗必太溶液，以得到優(yōu)選的洗必太處理的顆粒。所得到的溶液pH略小于7.0;加入NaOH將pH提高到9。將一部分(39.6ml)洗必太溶液轉移到50ml離心管內，加入0.4ml聚苯乙烯微球懸液(批號10-36-23，Interfacial Dynamics Corp。生產;5.41%(W/W))，使其終濃度達到0.54mg/ml，緩慢搖蕩混合物以避免起泡。然后將離心管放在振蕩水浴器中40℃下水浴1小時(80rpm)，再將分散液以3050rpm離心30分鐘，以分離出處理過的顆粒。用注射器小心抽出上清液。再將顆粒分散于40ml水中，并以3050rpm離心45分鐘。再次小心除去上清液(避免攪動顆粒)，并重新分散于50ml水中貯存?zhèn)溆谩?br> 預先經(jīng)洗必太處理的顆粒的電子掃描顯微照片(35，000倍)顯示顆粒表面光滑，同時處理過的顆粒表面上有沉淀物質的隨機隆起。
洗必太溶液的pH影響其吸附量。在pH7-9范圍內，顆粒表面是穩(wěn)定的;但由于洗必太分子有兩個雙胍基團(PKa2.2和10.3)，故隨著溶液的pH增加洗必太分子群體逐漸改變?yōu)閹л^少電荷。隨著電荷減少，分子在表面上較密集地集中，因而可吸附更多的洗必太。
最好是使盡可能多的洗必太吸附到微球表面上。顆粒吸附之洗必太的量最好每毫克微球100μg洗必太。
為了制備有涂敷了顆粒之刷毛的牙刷，首先將300ml洗必太處理的顆粒放入一聚苯乙烯燒杯中。將10個牙刷〔P-35，由Oral-B Labo ratories(Redwood City，California)出售〕插入在聚苯乙烯泡沫支架上形成的環(huán)形孔內，刷毛向內;用帶子環(huán)繞牙刷而將其綁牢。作為攪拌桿固定支架，同時使牙刷頭處于推進器下方。將組裝物降入分散液內以足可浸沒牙刷頭和推進器。以150rpm將分散液攪拌24小時。除去含分散液的燒杯，并換成含300ml蒸餾水的新燒杯。以150rpm將牙刷沖洗5分鐘;然后用含水的新燒杯重復此沖洗過程。將牙刷放入烤箱內以67℃干燥之，然后置于65%相對濕度的箱內室溫儲存。
在上述過程中，洗必太處理的顆粒包被了牙刷的尼龍纖維。經(jīng)對刷毛進行氯仿提取，確定每支牙刷上負載的總顆粒為0.87mg。刷毛的照片(放大3，000倍)顯示纖維上包被有相對均勻的顆粒。
使用時，牙刷在口腔釋放顆粒，后者則釋放出抑制細菌的洗必太。每次刷牙時只有部分顆粒從刷毛上釋放，結果在刷毛上提供的微球用完之前，多次使用過程中牙刷只提供低劑量的洗必太。另外，據(jù)信在刷牙后，從刷毛上釋放的顆粒附著在口腔內面上，緩慢釋放洗必太，即使在刷牙完成后仍可抑制細菌生長。由于刷牙后仍有部分顆粒，所以刷毛本身可以自身消毒。
其他實施方案其他實施方案包括于后述權利要求范圍內。例如，適于吸附于顆粒上的抗微生物劑包括雙縮二胍如帶正電荷的雙胍啶，雙吡啶如癸雙辛胺啶(正電荷);嘧啶如合克替啶(正電荷);季銨離子如十六烷基吡啶鎓、杜滅芬、芐烷胺、芐乙銨(均帶正電荷);生物堿如血根堿(正電荷);重金屬離子如鋅、二價錫和銅(均帶正電荷);表面活性劑如十二烷基硫酸酯、十二烷基肌氨酸鹽和脫氧膽酸酯(均帶負電荷);酚化合物如桉葉油素、已基間二酚、薄荷醇、水楊酸甲酯、苯酚、2-苯基苯酚及百里酚;抗生素如紅霉素、卡那霉素、滅滴靈、尼達霉素、螺旋霉素及四環(huán)素;酶如淀粉葡糖苷酶、葡糖氧化酶及突變酶，這些酶可包括正和負兩種電荷。當然，也可用洗必太的其他鹽取代二葡糖酸鹽。優(yōu)選的抗微生物劑應帶有電荷(陽離子或陰離子)，而且應選擇表面上帶有與抗微生物劑相反電荷的顆粒。其他適用的帶電荷顆粒包括表面帶正電荷的聚苯乙烯微球(也可由Interfacial Dynamics Corp。購得)，由帶負電荷之硫酸根基團的聚乙烯甲苯制得的顆粒，以及帶有正或負電荷表面的異丁烯酸-苯乙烯共聚物制得的顆粒，以及帶有負電荷的二氧化硅顆粒。其他適用的無機顆粒包括碳(負電荷)、氫氧化鉻(正或負電荷)，粘土(負電荷)、羥基磷灰石(正或負電荷)、氧化鐵(正或負電荷)、云母(負電荷)、二氧化硅(負電荷)以及二氧化鈦(負電荷)。其他適用的有機顆粒包括聚合物如聚甲異丁烯酸酯(少量負電荷)、羧甲基纖維素(負電荷)、共聚物如苯乙烯/異丁烯酸酯或其他丙烯酸酯(少量負電荷)、苯乙烯/2-乙烯基吡啶(正電荷)以及四氟乙烯/丙烯(負電荷)。顆粒大小應在0.01μ至10μ之間，并按照優(yōu)選實施例中所述的相似方法使帶有與顆粒相反電荷的抗微生物劑吸附到顆粒表面上。
為了發(fā)生吸附，顆粒顯然不一定要有與抗微生物劑相反的電荷。用二葡糖酸洗必太處理帶正電荷的聚苯乙烯顆粒(批號20-107-3，購自Interfacial Dynamics Corp.)，然后用前述相同方法加工，結果同樣可使洗必太吸附到顆粒表面上。
除牙刷外，也可在其他應用中使用顆粒。例如，可按上述制備牙刷的相似方法用顆粒包被或浸漬牙線。此外，可在牙膏或漱口液中加用顆粒。例如當將洗必太吸附到聚苯乙烯微球表面上之后，可用所得到的分散液作漱口液。當然，牙膏和漱口液的其他成分應是與顆粒和抗微生物劑離子相容的;因此，如將洗必太用作抗微生物劑，則組合物中不應包括帶負電荷的表面活性劑。更可取的是，牙刷或漱口液應只包括非離子表面活性劑。另外，可用聚酯代替尼龍纖維制作牙刷的刷毛。
可將顆粒制成帶顏色的?？捎酶鞣N染料，如非熒光、熒光的、多顏色的(依賴于波長的不同熒光顏色)或化學發(fā)光的(在化學物質存在下發(fā)光)染料著染顆粒。非熒光染料包被之顆粒的例子包括可由Interfacial Dynamics Corp。(Portland，Oregon)購得的紅色、黃色和蘭色聚苯乙烯微球(有帶負電荷的硫酸根、羧基或羧酸酯修飾的表面基團);可購自Polysciences，Inc。(Warrington，Pennsylvania)的黃色、紅色、蘭色和紫色聚苯乙烯和羧酸酯修飾的聚苯乙烯微球;以及黃色、紅色、蘭色、褐色和黑色聚甲基丙烯酸甲酯微球。熒光染料包被之顆粒的例子包括可從上述供應者處獲得的帶有脒、羧基、硫酸根、羧酸酯修飾的或醛修飾的表面基團的聚苯乙烯微球。也可從Polysciences購得多色的或化學發(fā)光的顆粒。
可用上述方法將吸附或未吸附抗微生物劑的有色顆粒包被在牙刷的刷毛上。顆粒為刷毛提供的顏色可隨著不斷使用和顆粒的釋放而減少。顏色的丟失可作為牙刷上顆粒損耗量的指征，并且如果顆粒上結合了抗微生物劑，亦可作為抗菌能力喪失的指征。
可按下述方法制備帶磨損指征的牙刷。由Polysciences，Inc。得到蘭色著染的羧酸酯修飾的聚苯乙烯微球(0.98μ)。按前述方法用洗必太處理微球，但不同的是所用洗必太溶液濃度為100μg/ml。平均洗必太(CHG)吸附量為93±3μg CHG/mg膠乳，或1.60±0.05μg CHG/cm2，這一平均量稍小于標準非著染顆粒的量(130±20μg CHG/mg膠乳或1.98±0.30μg CHG/cm2)。按照前述方法用CHG處理的蘭色顆粒涂敷oral-B-AP-35牙刷。涂敷的牙刷呈蘭色。在牙刷磨損機上，以在水中5，000轉的磨損條件(這一條件代表了在家庭中刷牙約2個月)對少數(shù)牙刷進行試驗。結果磨損的牙刷約占刷毛長度的四分之三丟去了蘭色顆粒。剩下的顆粒明顯集中于接近牙刷基部的刷毛區(qū)域。因此，使用蘭色顆粒為消費者提供了表明牙刷磨損水平以及抗微生物劑消耗程度的可見指示物。
權利要求
1.一種包含外表面上已吸附了抗微生物劑之顆粒的抗微生物組合物，其中所說的顆粒直徑為0.01μ到10μ，和/或所說的顆粒是聚合物微球，和/或所說的抗微生物劑只存在于所說的外表面上。
2.根據(jù)權利要求1的組合物，其中所說的抗微生物劑包括洗必太。
3.根據(jù)權利要求1的組合物，其中所說的顆粒具有一個或多個下述特征(a)它們包括聚苯乙烯;(b)所說的顆粒直徑在0.05μ到1μ之間;(c)它們包括涂敷了洗必太的聚苯乙烯;(d)所說的外表面是帶負電荷的;(e)所說的顆粒包括有機聚合物。
4.根據(jù)權利要求1的組合物，其中所說的抗微生物劑是離子帶電的，所說的外表面具有相反離子電荷，且所說的抗微生物劑至少部分地通過靜電相互作用吸附到所說顆粒的表面上。
5.一種包括柄和刷毛的牙刷，其中所說的刷毛上涂敷有根據(jù)權利要求1至4中任一項的組合物。
6.根據(jù)權利要求5的牙刷，其中表面上吸附了抗微生劑的顆粒包括在使用時可由所說的刷毛上釋放的帶顏色顆粒，從而可提供所說刷毛磨損程度的指征。
7.包括根據(jù)權利要求1至4中任一項之組合物的牙膏、牙線或漱口液。
8.一種包括柄和刷毛的牙刷，所說的刷毛包括在使用時由所說的刷毛上釋放的帶顏色的顆粒，從而提供所說刷毛磨損程度的指征。
9.根據(jù)權利要求8的牙刷，其中所說的顆粒是聚合物微球。
10.一種監(jiān)測牙刷的刷毛磨損程度的方法，包括提供包括刷毛的牙刷，所說的刷毛包括可釋放的帶顏色顆粒;以及用所說牙刷的所說刷毛刷動物的牙齒，所說的刷毛在刷牙期間釋放所說的帶顏色顆粒從而提供所說牙刷之刷毛磨損程度的指征。
11.一種抑制口腔內細菌的方法，包括將根據(jù)權利要求1至4中任一項的組合物引入個體的口腔內，以抑制所說口腔內的細菌。
全文摘要
一種抗微生物組合物，其中包括在其外表面上已吸附了抗微生物劑的顆粒。所說的顆粒例如可用來涂敷牙刷毛。顆粒較好是聚合物微球如聚苯乙烯微球。抗微生物劑例如可以是洗必太。
文檔編號A61K9/18GK1076078SQ9211139
公開日1993年9月15日 申請日期1992年9月12日 優(yōu)先權日1991年9月13日
發(fā)明者斯潘塞 申請人:加拿大吉勒特公司