專利名稱：制備羥甲基(亞甲基環(huán)戊基)嘌呤和嘧啶的方法
本申請(qǐng)是1990年10月18日申請(qǐng)，申請(qǐng)?zhí)枮?99，568的申請(qǐng)的部分繼續(xù)。
具有下式的化合物及其藥物上可接受的鹽表現(xiàn)出抗病毒活性。
在式1和整個(gè)說明書中，符號(hào)定義如下R1是
其中R2是氟、氯、溴、碘、氫、甲基、三氟甲基、乙基、正丙基、2-氟乙基、2-氯乙基、乙炔基、或
其中R3是氯、溴、碘、氫、甲基或三氟甲基;R4是烷基;R5是氫、烷基、取代的烷基、或芳基;以及R6和R7分別為氫、
優(yōu)選的式1化合物是當(dāng)R1為下列基團(tuán)時(shí)的化合物
.
術(shù)語“烷基”是指直鏈和支鏈的基團(tuán)，具有1至10個(gè)碳原子的基團(tuán)是優(yōu)選的。術(shù)語“取代的烷基”是指具有一個(gè)或多個(gè)，優(yōu)選為1個(gè)取代基的烷基。優(yōu)選的取代基是鹵素、氨基、疊氮基、羥基、氰基、三烷基銨(其中每一個(gè)烷基具有1至6個(gè)碳原子)，1至6個(gè)碳原子的烷氧基，芳基和羧基。術(shù)語“芳基”是指苯基和用一個(gè)、二個(gè)或三個(gè)取代基，優(yōu)選為一個(gè)取代基取代的苯基。優(yōu)選的取代基是1至6個(gè)碳原子的烷基，1至6個(gè)碳原子的烷氧基，鹵素、三氟甲基、氨基、1至6個(gè)碳原子的烷基氨基、二烷基氨基，其中每一個(gè)烷基具有1至6個(gè)碳原子、硝基、氰基、2至11個(gè)碳原子的鏈烷酰氧基、羧基、氨基甲?；土u基。
式1化合物及其藥物上可接受的鹽為抗病毒劑，它們可用于治療哺乳動(dòng)物類如家畜(例如狗、貓、馬等等)和人，以及禽類(例如小雞和火雞)的病毒感染。其中R1為
的式1化合物對(duì)一種或多種下列病毒是有效的單純性皰疹病毒1和2，水痘帶狀皰疹病毒，巨細(xì)胞病毒和人體免疫缺陷病毒(HIV)。它們還被認(rèn)為對(duì)各種其它DNA和還原病毒具有活性。
除了上述的以外，典型的DNA病毒還包括其它皰疹病毒(例如Epstein-Barr病毒，假性狂犬病病毒、人體皰疹病毒6等等)，痘病毒(例如牛痘苗病毒、猴痘病毒和肌瘤病毒)，乳頭多瘤空泡病毒(例如乳頭狀瘤病毒)，乙型肝炎病毒和腺病毒。除了上述的以外，典型的逆病毒還包括作用于人體逆病毒如人體T-細(xì)胞淋巴瘤病毒Ⅰ典型的還原病毒還包括作用于人體還原病毒如人體T-細(xì)胞淋巴瘤病毒Ⅰ和Ⅱ，以及作用于其它動(dòng)物的還原病毒如貓白血病病毒，鼠白血病病毒和馬傳染性貧血病毒。所有的其它式Ⅰ化合物被認(rèn)為對(duì)一種或多種下列病毒具有活性單純性皰疹毒1和2，水痘帶狀皰疹病毒，巨細(xì)胞病毒以及上述的還原病毒和其它DNA病毒。
本發(fā)明的化合物可經(jīng)腸胃外(例如通過靜脈內(nèi)、腹膜內(nèi)或肌內(nèi)注射)，口服或局部進(jìn)行給藥。
這些化合物可以以治療傳染病的有效量經(jīng)口服或腸胃外給藥。當(dāng)然劑量要取決于感染的嚴(yán)重程度，但其可能是在約1.0至50mg/Kg體重范圍內(nèi)。所需劑量可以在合適的間隔每天給藥幾次。
對(duì)于眼睛或其它外部組織(例如口和皮膚)的傳染病，這些組合物可以以軟膏、乳膏、氣霧劑、凝膠、粉劑、洗液、懸浮液或溶液(例如滴眼劑)形式局部施用于患者身體的感染部位?；衔镌谳d體中的濃度自然將取決于感染的嚴(yán)重程度，但其可能是在約0.1至7%重量范圍內(nèi)。
a).將下式化合物
其中P是保護(hù)基如芐基、三苯甲基、取代的三苯甲基或甲硅烷基，與被任意保護(hù)的下式化合物R1H反應(yīng)得到中間體
其中“Bn”是
P是保護(hù)基如芐基、三苯甲基、取代的三苯甲基(例如4-甲氧基三苯甲基或4，4′-二甲氧基三苯甲基)或甲硅烷基。術(shù)語甲硅烷基是指現(xiàn)有技術(shù)中公知的甲硅烷基保護(hù)基〔例如叔丁基二甲基甲硅烷基，叔丁基二苯基甲硅烷基，(三苯甲基)二甲基甲硅烷基，甲基二異丙基甲硅烷基或三異丙基甲硅烷基〕。用芐基溴和氫化鈉保護(hù)已知的下式化合物中的羥基
得到已知的式2化合物，其中P是芐基〔參見K.Biggadike等，J.Chem.Soc.Perkin Trans，1 549(1988)〕。用現(xiàn)有技術(shù)中的已知方法可完成用三苯甲基、取代的三苯甲基或甲硅烷基的保護(hù)。
其中R1是
保護(hù)式5化合物中的氨基(-NH2)得到下式化合物
其中保護(hù)基P1可以是三苯甲基或取代的三苯甲基(例如4-甲氧基三苯甲基或4，4′-二甲氧基三苯甲基)。該保護(hù)可在二氯甲烷中在三乙胺存在下(以及任選地在4-N，N-二甲基氨基吡啶存在下)用三苯甲基氯或取代的三苯甲基氯處理式5化合物來完成。氧化式6化合物中的羥基得到下式化合物
該氧化可采用現(xiàn)有技術(shù)中公知的方法來進(jìn)行(例如，1，3-二環(huán)己基碳二亞胺/二甲亞砜/甲基膦酸的二氯甲烷或吡啶鎓重鉻酸鹽溶液/二氯甲烷中的分子篩)，用亞甲基化試劑如鋅/四氯化鈦/二溴甲烷的二氯甲烷溶液/四氫呋喃或亞甲基三苯正膦處理式7化合物得到下式化合物
除去式8化合物中的保護(hù)基得到其中R1是
R6和R7是氫的式1化合物。當(dāng)保護(hù)基P和P1是三苯甲基或取代的三苯甲基時(shí)，除去三苯甲基P和P1可通過用無機(jī)酸的醇水溶液(例如鹽酸的甲醇水溶液)或乙酸水溶液處理來完成。接著，用三氯化硼的二氯甲烷溶液處理可除去保護(hù)伯羥基的芐基。當(dāng)保護(hù)基P是芐基，P1保護(hù)基是三苯甲基或取代的三苯甲基時(shí)，用無機(jī)酸的醇水溶液或乙酸水溶液處理可除去P1保護(hù)基，用三氯化硼可除去芐基保護(hù)基。當(dāng)保護(hù)基P是甲硅烷基，P1是三苯甲基或取代的三苯甲基時(shí)，可用氟化物離子(例如氟化四丁銨的四氫呋喃溶液)處理首先除去甲硅烷基。接著，用無機(jī)酸的醇水溶液或乙酸水溶液處理可除去P1保護(hù)基，然后用三氯化硼處理可除去保護(hù)伯醇基的芐基。另一方法是可首先除去P1保護(hù)基，然后除去甲硅烷基保護(hù)基P，最后除去保護(hù)伯醇的芐基。
式1化合物(其中R1是
R6和R7是氫)的制備如下按類似用于制備式5化合物的方法，將式2化合物與下式化合物
進(jìn)行反應(yīng)得到下式化合物
按照類似用于制備式6化合物的方法，保護(hù)式10化合物中的氨基(-NH2)得到下式化合物
在類似用于制備式7化合物的條件下，氧化式11化合物中的醇基得到下式化合物
在類似用于制備式8化合物的條件下，亞甲基化式12化合物中的酮基得到下式化合物
最后，除去式13化合物的保護(hù)基得到其中R1是
R6和R7是氫的式1化合物。
當(dāng)保護(hù)基P和P1是三苯甲基或取代的三苯甲基時(shí)，除去三苯甲基和嘌呤O-芐基保護(hù)基可通過用無機(jī)酸的醇水溶液(例如鹽酸的甲醇水溶液)處理來完成。接著，用三氯化硼的二氯甲烷溶液處理可除去保護(hù)伯羥基的芐基。當(dāng)保護(hù)基P是芐基，P1保護(hù)基是三苯甲基或取代的三苯甲基時(shí)，可用無機(jī)酸的醇水溶液處理首先除去P1保護(hù)基和嘌呤O-芐基保護(hù)基。接著，用三氯化硼處理可除去保護(hù)醇基的芐基。當(dāng)保護(hù)基P是甲硅烷基，P1是三苯甲基或取代的三苯甲基時(shí)，可用氟化物離子(例如氟化四丁銨的四氫呋喃溶液)處理首先除去甲硅烷基，接著，用無機(jī)酸的醇水溶液處理可除去P1保護(hù)基和嘌呤O-芐基保護(hù)基。最后用三氯化硼處理可除去保護(hù)伯醇的芐基。另一方法是可首先除去P1和嘌呤O-芐基保護(hù)基，然后除去甲硅烷基保護(hù)基P，最后除去保護(hù)伯醇的芐基。
另一方法，該化合物可由其中R1是
R6和R7是氫的式1化合物，通過用酸水溶液(例如鹽酸水溶液)水解其氯基來制備。
其中R1是
R6和R7是氫的式1化合物，可由其中P是甲硅烷基(例如叔丁基二苯基甲硅烷基)的式5化合物來制備。氫解該化合物(例如在甲醇中的甲酸銨和鈀/碳;在乙醇中的氫氧化鈀/碳和環(huán)己烯;或鈀/碳，氫和乙醇)使其氯基還原并除去伯羥基上的芐基保護(hù)基得到下式化合物
通過在三乙胺和4-N，N-二甲基氨基吡啶存在下與三苯甲基氯或取代的三苯甲基氯的二氯甲烷溶液反應(yīng)保護(hù)式14化合物中的伯羥基和氨基(-NH2)得到下式化合物
其中R1基團(tuán)是三苯甲基或取代的三苯甲基。分別在類似用于制備式7和8化合物的條件下，依次氧化和亞甲基化式15化合物，接著除去保護(hù)基得到其中R1是
R6和R7是氫的式1化合物。
可用氟化物離子(例如氟化四丁銨的四氫呋喃溶液)處理首先除去甲硅烷基保護(hù)基P，然后用無機(jī)酸的醇水溶液(例如鹽酸的甲醇水溶液)或乙酸水溶液處理可除去三苯甲基保護(hù)基P1。另一方法是可首先除去三苯甲基保護(hù)基P1，然后除去甲硅烷基保護(hù)基P。
另一方法，在類似用于制備式5化合物的條件下，將下式化合物
其中P1是三苯甲基或取代的三苯甲基，與式2化合物反應(yīng)得到下式化合物
分別在類似用于制備式7和8化合物的條件下，依次氧化和亞甲基化式17化合物，接著除去保護(hù)基得到其中R1是
R6和R7是氫的式1化合物。
另一方法，將下式化合物
與式2化合物反應(yīng)得到下式化合物
用三苯甲基或取代的三苯甲基保護(hù)其氨基(-NH2)得到式17化合物，然后可將其轉(zhuǎn)化(如上所述)為其中R1是
R6和R7是氫的式1化合物。
其中R1是
R6和R7是氫的式1化合物，可用現(xiàn)有技術(shù)中已知的方法由式8化合物來制備。例如，當(dāng)用熱的氨甲醇溶液處理式8化合物(其中P是保護(hù)基如芐基、甲硅烷基、三苯甲基或取代的三苯甲基，P1是三苯甲基或取代的三苯甲基)時(shí)，其氯基將被氨基所取代。然后，可按照現(xiàn)有技術(shù)中已知的方法除去保護(hù)基。
另一方法，該式1化合物可用現(xiàn)有技術(shù)中已知的方法，由式1化合物(其中R1是
R6和R7是氫)來制備。(參見如J.C.Martin，等，J.Med.Chem.28，358(1985))。
式1化合物(其中R1是
R6和R7是氫)的制備是通過用醇鈉處理式5化合物得到下式化合物
保護(hù)其氨基，氧化并且亞甲基化(按照類似用于制備化合物6、7和8的方法)，接著除去保護(hù)基得到其中R1是
R6和R7是氫的式1化合物。
另一方法，該式1化合物可用現(xiàn)有技術(shù)中已知的方法，由式1化合物(其中R1是
R6和R7是氫)來制備。參見如J.F.Gerster等，J.Amer.Chem.Soc.，87，3752(1965);K.K.Ogilvie，等.，Can.J.Chem.，62，2702(1984);M.R.Harnden，等.，J.Med.Chem.，30，1636(1987)。
另一方法，該式1化合物可用類似用于制備化合物5、6、7和8的方法，由下式化合物
和式2化合物，并接著除去保護(hù)基來制備。式21化合物可用現(xiàn)有技術(shù)中已知的方法由式4化合物來制備(例如參見W.A.Bowles等，J.Med.Chem.，6，471(1963);M.MacCoss等，Tetrahedron Lett.，26，1815(1985))。
式1化合物(其中R1是
R6和R7是氫)可按照類似用于制備化合物10、11、12和13的方法，由式2化合物和下式化合物
并接著除去保護(hù)基來制備。
式1化合物(其中R1是
R6和R7是氫)的制備如下按照類似用于制備式5化合物的方法，將下式化合物
與式2化合物反應(yīng)得到下式化合物
用?；鵓2(如乙?；?選擇性地保護(hù)式24化合物中的氨基(-NH2)得到下式化合物。
例如參見G.S.Ti等，J.Amer.Chem.Soc.，104，1316(1982))。按照類似用于制備化合物7和8的方法，氧化式25化合物并接著用鋅/四氯化鈦/二溴甲烷處理得到下式化合物
除去該化合物的保護(hù)基得到其中R1是
R6和R7是氫的式1化合物。
另一方法，按照類似用于制備化合物7和8的方法，氧化式25化合物并接著用亞甲基三苯正膦處理得到式26化合物其中氨基(-NH2)還具有酰基保護(hù)基P2。除去該化合物的保護(hù)基得到其中R1是
R6和R7是氫的式1化合物。(可通過使用甲醇鈉的甲醇溶液或氨的甲醇溶液來完成除去?；Ｗo(hù)基P2)。
另一方法，該式1化合物可在類似用于制備式5化合物的條件下，將下式化合物
與式2化合物反應(yīng)來制備。按照類似用于制備化合物7和8的方法，依次氧化和亞甲基化得到下式化合物
用熱的氨的醇(如甲醇或乙醇)溶液處理式28化合物，接著除去保護(hù)基得到其中R1是
R6和R7是氫的式1化合物。
另一方法，該式1化合物可用現(xiàn)有技術(shù)中已知的方法，由式1化合物(其中R1是
R6和R7是氫)來制備。(例如參見J.C.Martin等，J.Med.Chem.，28，358(1985))。
式1化合物(其中R1是
R6和R7是氫)可通過除去式28化合物的保護(hù)基來制備。
式1化合物(其中R1是
R6和R7是氫)可用下列已知方法由式1化合物(其中R1是
R6和R7是氫)來制備。例如參見J.A.Montgomery等，“Synthetic Procedures in Nucleic Acid Chemistry”，Vol.1，W.W.Zorbach和R.S.Tipson，Eds.，Interscience Publishers(John Wiley和Sons)，N.Y.P.205，1968。
式1化合物(其中R1是
R6和R7是氫)，可通過酸水解(例如熱的鹽酸水溶液)或堿水解(例如氫氧化鈉的甲醇水溶液)式1化合物(其中R1是
R6和R7是氫)來制備。
另一方法，該式1化合物可按照現(xiàn)有技術(shù)中已知的方法，用腺苷脫氨酶或亞硝酸處理式1化合物(其中R1是
R6和R7是氫)來制備。(例如，參見M.J.Robins等，J.Med.Chem.，27，1486(1984);K.K.Ogilvie等，Can.J.Chem.，62，241(1984);I.Iwai等，“Synthetic Procedures in Nucleic Acid Chemistry”Vol.1，W.W.Zorbach和R.S.Tipson，Eds.，Interscience Publishers(John Wiley和Sons)，N.Y.，P.135，1968;R.E.Holmes等，J.Amer.Chem.Soc.，86，1242(1964))。
下式化合物
(其中R2是氫、氟、甲基、乙基、正丙基、2-氯乙基或2-氟乙基)的制備是在堿如氫化鋰、氫化鈉或氫化鉀存在下，于非質(zhì)子極性溶液如二甲基甲酰胺、二甲亞砜或環(huán)丁砜中，將相應(yīng)的下式化合物
與式2化合物反應(yīng)得到下式化合物
用現(xiàn)有技術(shù)中已知的方法，氧化式31化合物中的羥基(例如，1，3-二環(huán)己基碳二亞胺/二甲亞砜/甲基膦酸的二氯甲烷或吡啶鎓重鉻酸鹽溶液/二氯甲烷中的分子篩)得到下式化合物
用亞甲基化試劑如鋅/四氯化鈦/二溴甲烷的二氯甲烷溶液/四氫呋喃或亞甲基三苯正膦處理式32化合物得到下列化合物
除去式33化合物的保護(hù)基得到相應(yīng)的式29化合物。例如，當(dāng)保護(hù)基P是芐基時(shí)，可用三氯化硼的二氯甲烷溶液處理除去兩個(gè)芐基。當(dāng)保護(hù)基P是三苯甲基或取代的三苯甲基時(shí)，可用乙酸水溶液或無機(jī)酸的醇水溶液(例如鹽酸的甲醇水溶液)處理除去三苯甲基保護(hù)基，然后用三氯化硼處理可除去芐基保護(hù)基。當(dāng)保護(hù)基P是甲硅烷基時(shí)，可用氟化物離子(例如氟化四丁銨的四氫呋喃溶液)來完成除去甲硅烷基保護(hù)基，然后用三氯化硼處理可除去芐基。另一方法是可首先除去芐基，然后除去甲硅烷基。
式30化合物(其中R2是2-氯乙基或2-氟乙基)可用現(xiàn)有技術(shù)中已知的方法來制備(H.Griengl等，J.Med.，30 1199(1987);J.Med.Chem.，28 1679(1985))。
其中R2是氟的式31化合物還可按照現(xiàn)有技術(shù)中已知的方法，通過用三氟甲基次氟酸鹽氟化相應(yīng)的化合物31(其中R2是氫，保護(hù)基P是芐基、三苯甲基或取代的三苯甲基)來制備。例如參見M.J.Robins等，J.Amer.Chem.Soc.，93 5277(1971);Chem.Communs.，18(1972);T.S.Lin等，J.Med.Chem.，26，1691(1983)。
式29化合物(其中R2是2-氯乙基和2-氟乙基)還可由下式化合物來制備。
其中P3是三苯甲基，取代的三苯甲基或甲硅烷基保護(hù)基。除去P3保護(hù)基得到式33化合物(其中P是芐基，R2是2-羥乙基)。用三苯膦-四氯化碳處理該化合物，接著用三氯化硼除去芐基保護(hù)基，得到其中R2是2-氯乙基的式29化合物。用三苯基膦/N-溴丁二酰亞胺或三苯基膦/N-溴丁二酰胺/碘化四丁銨代替三苯基膦/四氯化碳分別進(jìn)行同樣處理(例如參見H.Griengl等，J.Med.Chem.，28，1679(1985))得到式33化合物(其中P是芐基，R2是2-溴乙基或2-碘乙基)。然后用氟化物離子處理，接著除去芐基保護(hù)基，得到其中R2是2-氟乙基的式29化合物。另一方法是用二乙氨基三氟化硫處理式33化合物(其中P是芐基，R2是2-羥乙基)，除去芐基保護(hù)基后，得到其中R2是2-氟乙基的式29化合物。
用類似用于制備化合物31、32和33(例如其中R2是氫、甲基或乙基，P是芐基)的方法，由下式化合物
和式2化合物制備式34化合物。式35化合物可用現(xiàn)有技術(shù)中已知的方法，由相應(yīng)的游離醇來制備。
下式化合物
其中R2是氫、氟、甲基、乙基、正丙基、2-氯乙基或2-氟乙基，可由相應(yīng)的式33化合物(其中保護(hù)基P是芐基、三苯甲基、取代的三苯甲基或甲硅烷基)來制備。例如，在溶劑如吡啶中，用二氯膦酸4-氯苯基酯和1，2，4-三唑處理該化合物，接著在溶劑如二噁烷中，使所得的中間體和氫氧化銨反應(yīng)，得到相應(yīng)的下式化合物
例如，參見T.S.Lin等，J.Med.Chem.，26，1691(1983);P.Herdewijn等，J.Med.Chem.，28，550(1985)。除去式37化合物的保護(hù)基得到相應(yīng)的式36化合物。例如，若P是芐基，則可用三氯化硼處理除去兩個(gè)芐基保護(hù)基。若P是三苯甲基或取代的三苯甲基保護(hù)基，則可用無機(jī)酸的醇水溶液或乙酸水溶液除去P基團(tuán)，然后用三氯化硼可除去保護(hù)伯醇的芐基。若P是甲硅烷基保護(hù)基，則可用氟化物離子除去P基團(tuán)，接著除去芐基保護(hù)基。另一方法是可用三氯化硼除去芐基保護(hù)基，接著用氟化物離子除去甲硅烷基保護(hù)基。
另一方法，可使式33化合物(其中R2是氫，氟，甲基，乙基，正丙基，2-氯乙基或2-氟乙基，保護(hù)基P是芐基、三苯甲基，取代的三苯甲基或甲硅烷基)，與磺酰氯(例如對(duì)甲苯磺酰氯)在惰性溶劑(例如1，2-二氯乙烷或二噁烷)中，在堿如碳酸鉀存在下進(jìn)行反應(yīng)，(對(duì)于其它磺酰氯和溶劑，參見如歐洲專利申請(qǐng)EP-204，264)。由此得到相應(yīng)的下式化合物
將其在惰性溶劑(例如1，2-二氯乙烷或二噁烷)中用氨氣處理，得到相應(yīng)的式37化合物。除去式37化合物的保護(hù)基得到相應(yīng)的式36化合物。
另一方法，式36化合物(其中R2是氟、氫、甲基、乙基、正丙基、2-氯乙基或2-氟乙基)，可用現(xiàn)有技術(shù)中已知的方法，由相應(yīng)的式29化合物來制備。例如，參見T.S.Lin等，J.Med.Chem.，26，1691(1983);P.Herdewijn等，J.Med.Chem.，28，550(1985);歐洲專利申請(qǐng)EP360018。
另一方法，式36化合物(其中R2是氟、氫、甲基、乙基、正丙基、2-氯乙基或2-氟乙基)的制備是將相應(yīng)的下式化合物
與式2化合物，在氫化鋰、氫化鈉或氫化鉀的存在下，于非質(zhì)子極性溶液如二甲基甲酰胺、二甲亞砜或環(huán)丁砜中進(jìn)行反應(yīng)得到下式化合物
用酰基P2(例如乙?；?選擇性地保護(hù)式40化合物中的氨基，得到下式化合物
(例如參見G.S.Ti等，J.Amer.Chem.Soc.，104，1316(1982))。氧化式41化合物，然后用鋅/四氯化鈦/二溴甲烷亞甲基化，接著或同時(shí)除去?；Ｗo(hù)基P2，得到式37化合物。除去該化合物的保護(hù)基得到式36化合物(其中R2是氟、氫、甲基、乙基、正丙基、2-氯乙基或2-氟乙基)。當(dāng)保護(hù)基P是芐基時(shí)，可用三氯化硼的二氯甲烷溶液處理除去兩個(gè)芐基。當(dāng)保護(hù)基P是三苯甲基或取代的三苯甲基時(shí)，可用乙酸水溶液或無機(jī)酸的醇水溶液(如鹽酸的甲醇水溶液)處理除去三苯甲基保護(hù)基，然后用三氯化硼處理可除去芐基保護(hù)基。當(dāng)保護(hù)基P是甲硅烷基時(shí)，可用氟化物離子(例如，氟化四丁銨的四氫呋喃溶液)來完成除去甲硅烷基保護(hù)基，然后用三氯化硼處理可除去芐基。另一方法，可首先除去芐基，接著除去甲硅烷基。
另一方法，氧化式41化合物，接著用亞甲基三苯正膦處理，得到下式化合物
除去該化合物的保護(hù)基得到式36化合物(其中R2是氟、氫、甲基、乙基、正丙基、2-氯乙基或2-氟乙基)。可用甲醇鈉的甲醇溶液或氨的甲醇溶液來完成除去酰基保護(hù)基P2。
另一方法，式40化合物(其中R2是氫、氟、甲基、乙基、正丙基、2-氯乙基或2-氟乙基，保護(hù)基P是芐基、三苯甲基或甲硅烷基)可用現(xiàn)有技術(shù)中已知的方法，由相應(yīng)的式31化合物來制備。例如，參見T.S.Lin等，J.Med.Chem.，26，1691(1983);P.Herdewijn等，J.Med.Chem.，28，550(1985);歐洲專利申請(qǐng)EP360018和EP204264。
另一方法，式40或41化合物(其中R2是氟)可按照現(xiàn)有技術(shù)中已知的方法，用三氟甲基次氟酸鹽氟化相應(yīng)的式40或41化合物(其中R2是氫，保護(hù)基P是芐基、三苯甲基或取代的三苯甲基)來制備。例如，參見M.J.Robins等，J.Amer.Chem.Soc.，93，5277(1971)和Chem.Communs.，18(1972);T.S.Lin等，J.Med.Chem.，26，1691(1983)。
式29化合物(其中R2是氯、溴或碘)可由式31化合物(其中R2是氫，保護(hù)基P是芐基)來制備。用現(xiàn)有技術(shù)中已知的方法鹵化式31化合物，得到相應(yīng)的下式化合物
其中R2是氯、溴或碘。(例如參見P.Herdewijn等，J.Med.Chem.，28，550(1985);M.J.Robins等，J.Org.Chem.，48，1854(1983);T.S.Lin等，J.Med.Chem.，26，598(1983);T.Ueda等，Nucleotides and Nucleosides，4，401(1985);“Synthetic Procedures in Nucleic Acid Chemistry”Vol.1，W.W.Zorback和R.S.Tipson，Eds.，John Wiley和Sons，NY，P.491，1968)。氧化式43化合物，接著用鋅/四氯化鈦/二溴甲烷或亞甲基三苯正膦亞甲基化，得到下式化合物
其中R2是氯、溴或碘。(例如參見歐洲專利申請(qǐng)EP360018)。用三氯化硼處理除去式44化合物中的芐基保護(hù)基，得到式29化合物(其中R2是氯、溴或碘)。
式36化合物(其中R2是氯、溴或碘)可用現(xiàn)有技術(shù)中已知的方法，由相應(yīng)的式44化合物來制備(類似用于將化合物33轉(zhuǎn)化為化合物37的方法，例如其中的R2是氫、甲基或乙基)，并接著用三氯化硼除去芐基保護(hù)基。
另一方法，式36化合物(其中R2是氯、溴或碘)可用現(xiàn)有技術(shù)中已知的方法，由相應(yīng)的式29化合物來制備。例如，參見T.S.Lin等，J.Med.Chem.，26，1691(1983);P.Herdewijn等，J.Med.Chem.，28，550(1985);歐洲專利申請(qǐng)EP360018和EP204264)。
其中R2是三氟甲基的式29化合物可通過用三氟甲基碘和銅處理其中R2是碘的式44化合物，接著用三氯化硼除去芐基保護(hù)基來制備。例如參見Y.Kobayashi等，J.Chem.Soc.Perkin 1，2755(1980);S.Lin等.，J.Med.Chem.，26，1691(1983)。
由其中R2是碘的式43化合物制備其中R2是三氟甲基的式29化合物的方法如下將其中R2是碘的式43化合物轉(zhuǎn)化為下式化合物
其中R2是碘，保護(hù)基P4是三苯甲基，取代的三苯甲基或?；?例如乙酰基)。按照現(xiàn)有技術(shù)中已知的方法，用三氟甲基碘和銅處理該式45化合物(例如參見Y.Kobayashi等，J.Chem.Soc.Perkin，2755(1980);S.Lin等;J.Med.Chem.，26，1691(1983))，并接著除去P4保護(hù)基，得到其中R2是三氟甲基的式43化合物。氧化其中R2是三氟甲基的式43化合物，接著用鋅/四氯化鈦/二溴甲烷或亞甲基三苯正膦處理，得到其中R2是三氟甲基的式44化合物。用三氯化硼處理除去式44化合物中的芐基保護(hù)基，得到其中R2是三氟甲基的式29化合物。
其中R2是三氟甲基的式36化合物，可用現(xiàn)有技術(shù)中已知的方法，由相應(yīng)的式44化合物來制備(類似用于將化合物33轉(zhuǎn)化為化合物37的方法，例如其中的R2是氫，甲基或乙基)，并接著用三氯化硼除去芐基保護(hù)基。
另一方法，其中R2是三氟甲基的式36化合物可用現(xiàn)有技術(shù)中已知的方法，由相應(yīng)的式29化合物來制備。例如參見T.S.Lin等，J.Med.Chem.，26，1691(1983);P.Herdewijn等，J.Med.Chem.，28，550;(1985);歐洲專利申請(qǐng)EP360018和EP204264。
式29化合物(其中R2是
R3是氯、溴、碘、氫、甲基或三氟甲基)可由式43化合物(其中R2是碘或-HgCl)來制備。將式43化合物(其中R2是碘或-HgCl)經(jīng)由有機(jī)鈀中間體反應(yīng)，得到式43化合物(其中R2是
R3是氯、溴、碘、氫、甲基或三氟甲基)，其中R2是-HgCl的式43化合物可由式31化合物(其中R2是氫，P是芐基保護(hù)基)來制備。例如，參見E.DeClercq等，Pharmac.Ther.，26，1(1984)中的參考文獻(xiàn);M.E.Perlman等，J.Med.Chem.，28，741(1985);P.Herdewijn等，J.Med.Chem.，28，550(1985);D.E.Bergstrom等，J.Med.Chem.，27，279(1984)。
氧化式43化合物(其中R2是
R3是氯、溴、碘、氫、甲基或三氟甲基)，接著用鋅/四氯化鈦/二溴甲烷或亞甲基三苯正膦處理，得到相應(yīng)的式44化合物。用三氯化硼除去該化合物的芐基保護(hù)基，得到式29化合物(其中R2是
B3是氯、溴、碘、氫、甲基或三氟甲基)。
式36化合物(其中R2是
R3是氯、溴、碘、氫、甲基或三氟甲基)可用現(xiàn)有技術(shù)中已知的方法，由相應(yīng)的式29化合物來制備。例如參見T.S.Lin等，J.Med.Chem.，26，1691(1983);P.Herdewijn等，J.Med.Chem.，28，550(1985);歐洲專利申請(qǐng)EP360018和EP204264。
另一方法，式36化合物(其中R2是
R3是氯、溴、碘、氫、甲基或三氟甲基)可用現(xiàn)有技術(shù)中已知的方法，由相應(yīng)的式44化合物來制備(類似用于將化合物33轉(zhuǎn)化為化合物37的方法，例如其中的R2是氫，甲基或乙基)，并接著用三氯化硼除去芐基保護(hù)基。
由式45化合物(其中R2是碘，保護(hù)基P4是酰基(例如乙酰基)，三苯甲基或取代的三苯甲基)制備其中R2是乙炔基的式29化合物的方法如下按照現(xiàn)有技術(shù)中已知的方法，用三甲基甲硅烷基乙炔/雙(三苯基膦)氯化鈀(Ⅱ)/碘化銅(Ⅰ)的三乙胺溶液處理式45化合物(其中R2是碘，P4是?；?，接著用甲醇鈉的甲醇溶液處理(例如參見E.DeClercq等，J.Med.Chem.，26，661(1983))，得到其中R2是乙炔基的式43化合物。另一方法，將式45化合物(其中R2是碘，P4是三苯甲基或取代的三苯甲基)進(jìn)行類似的處理，接著例如用乙酸水溶液或無機(jī)酸的醇水溶液除去三苯甲基或取代的三苯甲基保護(hù)基P4，得到其中R2是乙炔基的式43化合物。氧化式43化合物，接著用鋅/四氯化鈦/二溴甲烷或亞甲基三苯正膦亞甲基化，得到其中R2是乙炔基的式44化合物，接著用三氯化硼除去芐基保護(hù)基，得到其中R2是乙炔基的式29化合物。
其中R2是乙炔基的式36化合物可用現(xiàn)有技術(shù)中已知的方法，由相應(yīng)的式44化合物來制備(類似用于將化合物33轉(zhuǎn)化為化合物37的方法，例如其中的R2是氫、甲基或乙基)，并接著用三氯化硼除去芐基保護(hù)基。
另一方法，其中R2是乙炔基的式36化合物可用現(xiàn)有技術(shù)中已知的方法，由相應(yīng)的式29化合物來制備。例如參見T.S.Lin等，J.Med.Chem.，26，1691(1983);P.Herdewijn等，J.Med.Chem.，28，550(1985);歐洲專利申請(qǐng)EP360018和EP204264。
其中R1是
的式1化合物可用現(xiàn)有技術(shù)中已知的方法，由相應(yīng)的其中R1是
的式1化合物來制備。
式1化合物(其中R6和R7中的一個(gè)或兩者是
)可用現(xiàn)有技術(shù)中已知的方法，由相應(yīng)的其中R6和R7是氫的式1化合物來制備。
?；椒ǖ膶?shí)例參見“Synthetic Procedures in Nucleic Acid Chemistry”，Vol，1，W.W.Zorbach和R.S.Tipson，Eds.，John Wiley和Sons，1968;“Nucleic Acid Chemistry.”Part1，L.B.Townsend和R.S.Tipson，Eds.，John Wiley和Sons，1978;Y.Ishido等，Nucleosides and Mucleotides，5，159(1986);J.C.Martin等，J.Pharm.Sci.，76，180(1987);A.Matsuda等，Synthesis，385(1986)。
其中R1是
的式1化合物可用現(xiàn)有技術(shù)中已知的方法，由相應(yīng)的其中R1是
的式1化合物來制備。例如參見A.Holy和J.Zemlicka，Collect.Czech.Chem.Commun.，32，3159(1967);K.K.Ogilvie等，Nucleosides and Nucleotides，4，507(1985);M.H.Caruthers等，J.Amer.Chem.Soc.，108，2040(1986)。
式1化合物(其中R6和/或R7是-PO3H2)可用現(xiàn)有技術(shù)中已知的方法，由相應(yīng)的其中R6和R7是氫的式1化合物來制備。例如參見H.Schaller等，J.Amer.Chem.Soc.，85，3821(1963);J.Beres等，J.Med.Chem.，29，494(1986);R.Noyori等，Tet.Lett.，28，2259(1987);W.Pfeiderer等，Helv.Chim.Acta.，70，1286(1987);“Nucleic Acid Chemistry”.Part2，L.B.Townsend和R.S.Tipson，Eds.，John Wiley和Sons，1978。
除非另有說明，本發(fā)明的化合物和產(chǎn)生本發(fā)明化合物的中間體所表示的立體化學(xué)是絕對(duì)的。為了表示可這樣描述在本發(fā)明的化合物中，R1表示的基團(tuán)對(duì)-CH2OR6取代基來說是順式，對(duì)直接連接在環(huán)戊基環(huán)上的-OR7取代基來說是反式。為了表示還可這樣描述連接基團(tuán)(R1)的環(huán)戊基碳原子的絕對(duì)立體化學(xué)是“S”。
例如，其中R1是
R6和R7是氫的式1化合物的1S-對(duì)映體，〔1S-(1α，3α，4β)〕-2-氨基-1，9-二氫-9-〔4-羥基-3-(羥甲基)-2-亞甲基環(huán)戊基〕-6H-嘌呤-6-酮，可由式2化合物的1S-對(duì)映體制備，式2化合物的1S-對(duì)映體可由式3化合物的1S-對(duì)映體制備。用下列K.Biggadike等，J.Chem.Soc.Perkin Trans1，549(1988)描述的方法，由下式化合物的1S一對(duì)映體
可制備式3化合物的1S一對(duì)映體。式46化合物的1S-對(duì)映體可通過將下式化合物
與手性的硼氫化試劑，(-)-二異松蒎基甲硼烷〔即(-)-二異蒎烷-3-基甲硼烷〕進(jìn)行反應(yīng)來制備。
其中R1是
的式1化合物可與無機(jī)酸或有機(jī)酸形成酸加成鹽，實(shí)例為鹵化物(例如氯化物和溴化物)，烷基磺酸鹽，硫酸鹽、磷酸鹽和羧酸鹽。
其中R1是
的式1化合物可與無機(jī)堿和有機(jī)堿形成堿式鹽。實(shí)例為堿金屬鹽(如鈉和鉀)，堿土金屬鹽(如鈣和鎂)，銨和取代的銨鹽。
式1化合物(其中R6和/或R7是-PO3H2)可與無機(jī)堿和有機(jī)堿形成堿式鹽。實(shí)例為堿金屬鹽(如鈉和鉀)，堿土金屬鹽(如鈣和鎂)，銨和取代的銨鹽。
下列實(shí)施例為本發(fā)明的具體實(shí)施方案。所有溫度均以攝氏溫度給出。
實(shí)施例1〔1S-(1α，3α，4β)〕-2-氨基-1，9-二氫-9-〔4-羥基-3-(羥甲基)-2-亞甲基環(huán)戊基〕-6H-嘌呤-6-酮A.(-)-二異松蒎基甲硼烷按照H.C.Brown等，J.Org.Chem.，49，945(1984)的方法，由具有〔α〕D23+48°(純樣)的(1R)-(+)-α-蒎烯開始制備(-)-二異松蒎基甲硼烷。
在0°、氬氣氛下，將(1R)-(+)-α-蒎烯(158.8ml，1mol)加到攪拌著的10M甲硼烷-二甲硫絡(luò)合物的二甲硫和1000ml無水四氫呋喃溶液中。加完后，將燒瓶塞好并在5°下放置。16小時(shí)后，加入另外的(1R)-(+)-α-蒎烯(15.8ml，1mol)，將該懸浮液在5°下攪拌8小時(shí)。通過導(dǎo)管除去溶劑，然后將剩余固體用三份130ml無水乙醚洗滌(通過導(dǎo)管)，并真空干燥得到205g(-)-二異松蒎基甲硼烷。
B.(1S-反式)-2-〔(苯甲氧基)甲基〕-3-環(huán)戊烯-1-醇用改進(jìn)的K.Biggadike等，J.Chem.Soc.Perkin Trans.1，549(1988)的方法，制備已知的C部分和D部分的標(biāo)題化合物和本標(biāo)題化合物。將保持在-30°下的環(huán)戊二烯(28.68g，0.434mol)在-10°、氮?dú)夥障掠?小時(shí)內(nèi)加到攪拌著的22.5g40%鈉砂的礦物油液(0.391gatm)的無水四氫呋喃(156ml)的混合物中。加完后，在0℃下將混合物導(dǎo)入到加料漏斗中，并在-50°、氮?dú)夥障掠?.3小時(shí)內(nèi)加到攪拌著的芐基氯甲基醚(65.2ml，0.469mol)的四氫呋喃(130ml)溶液中。加完后，將反應(yīng)在-45°下攪拌1.3小時(shí)，然后冷卻至-60°。加入四氫呋喃(390ml)后，接著加入上面制備的(-)-二異松蒎基甲硼烷(136g，0.477mol)。將反應(yīng)在-60℃下攪拌1小時(shí)，于1.5小時(shí)內(nèi)溫?zé)嶂?10℃，然后在+5°下攪拌16小時(shí)。將反應(yīng)混合物真空濃縮至其原體積的一半后，加入乙醚(390ml)。將攪拌著的混合物冷卻至0°，然后保持溫度于0°，在45分鐘內(nèi)加入3N氫氧化鈉(156ml，0.469mol)。然后，在1小時(shí)內(nèi)，加入30%過氧化氫(156ml)，同時(shí)保持溫度低于12°。加完后，將反應(yīng)在10°下攪拌1小時(shí)，然后分離各層。水層用乙醚(300ml)洗滌，合并所有的乙醚層，用氯化鈉水溶液洗滌，干燥(硫酸鈉)并真空濃縮得到剩余物。將其在Merck硅膠柱(5000ml)上進(jìn)行層析，用石油醚-乙醚(2∶1)洗脫，得到10g不純的所需產(chǎn)品的餾分，15.72g純的所需產(chǎn)品的餾分和2.7g不純的所需產(chǎn)品的餾分。將10.0g和2.7g餾分與由幾個(gè)其它同樣反應(yīng)得到的4.7g不純的所需產(chǎn)品合并，將該混合物在1500ml Merck硅膠上進(jìn)行層析，用石油醚-乙醚(2∶1，然后1∶1)洗脫，得到另外的8.00g純的所需產(chǎn)品。
C.〔1S-(1α，2α，3β，5α〕-2-〔(苯甲氧基)甲基〕-6-氧雜二環(huán)〔3.1.0〕己-3-醇在氮?dú)夥障拢?5分鐘內(nèi)，并保持溫度在25°下，將3M叔丁基過氧化氫的2，2，4-三甲基戊烷(87ml，0.261mol)溶液加到(1S-反式)-2-〔(苯甲氧基)甲基〕-3-環(huán)戊烯-1-醇(29.63g，0.145mol)和乙酰丙酮氧釩(400mg)的無水二氯甲烷(60ml)溶液中。將混合物在室溫下攪拌16小時(shí)，然后冷卻至0°。保持溫度低于20°，于1小時(shí)內(nèi)加入飽和的亞硫酸鈉水溶液(150ml)，然后將反應(yīng)在室溫下攪拌1.5小時(shí)。分離各層，用二氯甲烷(50ml)萃取水層，合并有機(jī)層，用水(50ml)洗滌，干燥(硫酸鈉)并真空濃縮得到剩余物。將其在Merck硅膠柱(2000ml)上進(jìn)行層析，用33-50%的乙醚石油醚溶液梯度洗脫，得到24.19g純的所需產(chǎn)品。將不純的餾分在Merck硅膠(400ml)上進(jìn)行類似的層析，用石油醚-乙醚(1∶1)洗脫，得到另外的2.71g所需產(chǎn)品，總產(chǎn)量為26.90g。所需產(chǎn)品具有〔α〕D22+44.6°(C，1.0，CHCl3)，旋光純度為約87%。(參見K.Biggadike等，J.Chem.Soc.Perkin Trans，1，549(1988))。
D.〔1S-(1α，2α，3β，5α)〕-3-(苯甲氧基)-2-〔(苯甲氧基)甲基〕-6-氧雜二環(huán)〔3.1.0〕己烷在室溫及氮?dú)夥障?，于二十分鐘?nèi)，向礦物油中的60%氫化鈉(5.11g，0.128mmol)的無水四氫呋喃(247ml)混合物中，滴加〔1S-(1α，2α，3β，5α)〕-2-〔(苯甲氧基)甲基〕-6-氧雜二環(huán)〔3.1.0〕己-3-醇(25.58g，0.116mol)的四氫呋喃(123ml)溶液。將該混合物在室溫下攪拌2小時(shí)，在40°下攪拌1小時(shí)，然后冷卻至室溫。加入芐基溴(15.2ml，0.128mol)和碘化四丁銨(412mg)，將反應(yīng)在室溫下攪拌3小時(shí)。加入乙醇(20ml)，10分鐘后，真空除去溶劑。將剩余物溶于水(200ml)和乙醚(200ml)中，分離各層。用乙醚(200ml)萃取水層，合并有機(jī)層，干燥(硫酸鈉)并真空濃縮得到剩余物。將其在Merck硅膠柱(2000ml)上進(jìn)行層析，用33-50%的乙醚石油醚溶液梯度洗脫，得到27.21g所需產(chǎn)品。
E.〔1S-(1α，2β，3α，5β)-5-〔2-氨基-6-(苯甲氧基)-9H-嘌呤-9-基〕-3-(苯甲氧基)-2-〔(苯甲氧基)甲基〕環(huán)戊醇在60°及氮?dú)夥障?，將氫化?80mg，10mmol)加到攪拌著的〔1S-(1α，2α，3β，5α)〕-3-(苯甲氧基)-2-〔(苯甲氧基)甲基〕-6-氧雜二環(huán)〔3.1.0〕己烷(6.2g，20mmol)和2-氨基-6-(苯甲氧基)-9H-嘌呤(9.64g，40mmol)的無水二甲基甲酰胺(80ml)溶液中。將溫度升高到125°，反應(yīng)在此溫度下攪拌10小時(shí)，然后在室溫下攪拌6小時(shí)。加入乙酸(572μl，10mmol)，10分鐘后，將反應(yīng)混合物真空濃縮得到剩余物。將其在Merck硅膠柱(2000ml)上進(jìn)行層析，用二氯甲烷至5%甲醇的二氯甲烷溶液梯度洗脫，得到9.03g部分純化的所需產(chǎn)品。將該物質(zhì)在Silic AR CC-7柱(1000ml)上進(jìn)行層析，用氯仿至12%乙醇的氯仿溶液梯度洗脫，得到6.63g純的所需產(chǎn)品。
F.〔1S-(1α，2β，3α，5β)〕-5-〔2-〔〔(4-甲氧基苯基)二苯甲基〕氨基〕-6-(苯甲氧基)-9H-嘌呤-9-基〕-3-(苯甲氧基)-2-〔(苯甲氧基)甲基〕環(huán)戊醇在氮?dú)夥障?，將?duì)甲氧苯基氯二苯基甲烷(3.37g，10.9mmol)，三乙胺(2.35ml，16.8mmol)和4-二甲基氨基吡啶(40mg)加到〔1S-(1α，2β，3α，5β)-5-〔2-氨基-6-(苯甲氧基)-9H-嘌呤-9-基〕-3-苯甲氧基-2-〔(苯甲氧基)甲基〕環(huán)戊醇(5.45g，9.89mmol)的無水二氯甲烷(75ml)溶液中，將該混合物在室溫下攪拌3小時(shí)。將反應(yīng)混合物用5%的碳酸氫鈉水溶液(30ml)洗滌，然后用水(10ml)洗滌，干燥(硫酸鈉)并真空濃縮得到剩余物，將其在用氯仿填充的Silic AR CC-7柱(600ml)上進(jìn)行層析，用氯仿-乙醇(99∶1)洗脫得到1.5g純的所需產(chǎn)品。將不純的餾分在用氯仿填充的SilicAR CC-7柱(700ml)上進(jìn)行層析，用氯仿-乙醇(99.5∶0.5)洗脫，得到另外的4.54g純的所需產(chǎn)品。
G.〔2R-(2α，3β，5α)〕-5-〔2-〔〔(4-甲氧基苯基)二苯基甲基〕氨基〕-6-(苯甲氧基)-9H-嘌呤-9-基〕-3-(苯甲氧基)-2-〔(苯甲氧基)甲基〕-1-環(huán)戊酮。
在室溫及氮?dú)夥障?，向?S-(1α，2β，3α，5β)〕-5-〔2-〔〔(4-甲氧基苯基)二苯甲基〕氨基〕-6-(苯甲氧基)-9H-嘌呤-9-基〕-3-(苯甲氧基)-2-〔(苯甲氧基)甲基〕環(huán)戊醇(4.10g，4.88mmol，從無水甲苯中真空濃縮干燥)的無水二甲亞砜(12ml)溶液中，加入1，3-二環(huán)己基碳二亞胺(3.08g，14.9mmol)和甲基膦酸(0.239g，2.49mmol)。將反應(yīng)在室溫下攪拌4小時(shí)，然后在-20°下貯存16小時(shí)。溫?zé)嶂潦覝睾?，加入草酸二水合?60mg)的甲醇(8ml)溶液，并將此混合物攪拌2.5小時(shí)。過濾反應(yīng)混合物，將濾液用二氯甲烷和水稀釋。將有機(jī)層用水(3×70ml)洗滌，干燥(硫酸鈉)，真空濃縮得到剩余物。將此剩余物溶于二氯甲烷(10ml)中，過濾并真空濃縮得到一剩余物。(1H NMR譜表明有未反應(yīng)的1，3-二環(huán)己基碳二亞胺存在)。將此剩余物溶于二甲亞砜(9ml)中，然后用甲基膦酸(150mg)的甲醇(6ml)溶液和草酸二水合物(60mg)處理。將該混合物在室溫下攪拌4小時(shí)，象前面描述的那樣處理，得到粗的所需產(chǎn)品，為一剩余物(3.73g)。
H.鋅-四氯化鈦-二溴甲烷絡(luò)合物(制備1)按照L.Lombardo，Tetr.Let.，23，4293(1982)的方法制備該絡(luò)合物。在-40°、氮?dú)夥障拢瑢⑺穆然?11.5ml，0.105mol)緩慢滴加到攪拌著的鋅粉(28.76g，0.44mol)和二溴甲烷(10.1ml，0.143mol)的無水四氫呋喃(300ml)混合物中。在30分鐘內(nèi)將混合物溫?zé)嶂?°，然后在5°、氬氣氛下攪拌4天。將此淤漿在-20°、氮?dú)夥障沦A存，在使用之前溫?zé)嶂潦覝亍?br> I.〔1S-(1α，3α，4β)〕-N-〔(4-甲氧基苯基)二苯甲基〕-6-(苯甲氧基)-9-〔2-亞甲基-4-(苯甲氧基)-3-〔(苯甲氧基)甲基〕環(huán)戊基〕-9H-嘌呤-2-胺在氮?dú)夥障拢颉?R-(2α，3β，5α)〕-5-〔2-〔〔(4-甲氧基苯基)二苯甲基〕氨基〕-6-(苯甲氧基)-9H-嘌呤-9-基〕-3-(苯甲氧基)-2-〔(苯甲氧基)甲基〕-1-環(huán)戊酮(1.80g，2.19mmol)的無水二氯甲烷(40ml)溶液中，加入鋅-四氯化鈦-二溴甲烷絡(luò)合物的四氫呋喃淤漿(制備1，實(shí)施例1H)(40ml，約12.3mmol)。將混合物在室溫下攪拌3小時(shí)，緩慢傾入到飽和碳酸氫鈉水溶液(200ml)和二氯甲烷(200ml)的混合物中。攪拌20分鐘后，將混合物通過硅藻土過濾，用二氯甲烷洗滌硅藻土，分離濾液中的各層。水層用二氯甲烷萃取，將合并的有機(jī)層干燥(硫酸鎂)并蒸發(fā)得到剩余物。將此剩余物溶于二氯甲烷中，通過硅藻土過濾，濃縮濾液得到粗的所需產(chǎn)品，為一剩余物(1.43g)。
J.〔1S-(1α，3α，4β)〕-2-氨基-1，9-二氫-9-〔2-亞甲基-4-(苯甲氧基)-3-〔(苯甲氧基)甲基〕環(huán)戊基〕-6H-嘌呤-6-酮將粗的〔1S-(1α，3α，4β)〕-N-〔(4-甲氧基苯基)二苯甲基〕-6-(苯甲氧基)-9-〔2-亞甲基-4-(苯甲氧基)-3-〔(苯甲氧基)甲基〕環(huán)戊基〕-9H-嘌呤-2-胺(2.5g)，四氫呋喃(25ml)，甲醇(25ml)和3N鹽酸(12.5ml)的混合物在50°下加熱2.5小時(shí)，然后冷卻至室溫。用1N氫氧化鉀調(diào)節(jié)PH至7.3，用乙酸乙酯(3×120ml)萃取混合物。將乙酸乙酯萃取液干燥(硫酸鈉)并真空濃縮得到剩余物，將其加到用3%的乙醇氯仿溶液填充的Merck硅膠柱(340ml)中，用3-20%的乙醇氯仿溶液梯度洗脫，得到316mg剩余物為所需產(chǎn)品。
K.〔1S-(1α，3α，4β)〕-2-氨基-1，9-二氫-9-〔4-羥基-3-(羥甲基)-2-亞甲基環(huán)戊基〕-6H-嘌呤-6-酮在-78°、氮?dú)夥障?，向攪拌著的?S-(1α，3α，4β)〕-2-氨基-1，9-二氫-9-〔2-亞甲基-4-(苯甲氧基)-3-〔(苯甲氧基)甲基〕環(huán)戊基〕-6H-嘌呤-6-酮(304mg，0.673mmol)的無水二氯甲烷(12ml)溶液中，加入1M三氯化硼的二氯甲烷(6.7ml，6.7mmol)溶液。將反應(yīng)在-78°下攪拌2小時(shí)，然后在-40°下攪拌30分鐘。冷卻反應(yīng)至-78°后，于10分鐘內(nèi)緩慢加入甲醇(60ml)。當(dāng)溫?zé)嶂潦覝貢r(shí)，將混合物真空濃縮，然后從每份40ml甲醇中濃縮4次。將剩余物溶于甲醇(5ml)和水(5ml)中，用1N氫氧化鉀調(diào)節(jié)PH至6.8。真空濃縮后，將所得淤漿以懸浮液的形式加到用水填充的16ml CHP-20P樹脂(Mitsubishi Chemical Industries Ltd.，75-150微米)的柱中，用水至3%的乙腈水溶液梯度洗脫，真空濃縮餾分得到固體的所需產(chǎn)品(115mg)，m.p.＞220°，〔α〕D22+34°(C，0.3，水)。
元素分析計(jì)算值(C12H15N5O3·0.9H2O)C，49.12;H，5.77;N，23.87測(cè)定值C，49.17;H，5.87;N，23.81實(shí)施例2〔1S-(1α，3α，4β)〕-1-〔4-羥基-3-(羥甲基)-2-亞甲環(huán)戊基〕-5-甲基-2，4(1H，3H)-嘧啶二酮A.〔1S-(1α，2β，3α，4β)〕-1-〔2-羥基-4-苯甲氧基)-3-〔(苯甲氧基)甲基〕環(huán)戊基-5-甲基-2，4(1H，3H)嘧啶二酮將3.10g(10mmol)〔1S-(1α，2α，3β，5α)〕-3-(苯甲氧基)-2-〔(苯甲氧基)甲基〕-6-氧雜二環(huán)〔3.1.0〕己烷(從三份各10ml無水甲苯中真空濃縮干燥)和胸腺嘧啶(2.52g，20mmol)于40ml無水二甲基甲酰胺中的混合物于氬氣氛下放于55℃油浴中并攪拌5分鐘，加入氫化鈉(240mg于礦物油中的60%氫化鈉，6mmol)并使溫度升到140℃、62小時(shí)后使反應(yīng)冷至室溫并加入0.45ml冰醋酸停止反應(yīng)，真空除去溶劑(55°/1mm)，剩余物用二氯甲烷研磨并過濾，蒸發(fā)濾液得到剩余物(4.93g)，將其加到用二氯甲烷填充的Merck硅膠柱(140g)中，先用二氯甲烷，再用3%的甲醇二氯甲烷液洗脫，得到1.89g所需的純產(chǎn)品及2.03g不純產(chǎn)品，將該2.03g不純餾份用120g Merck硅膠層析，先用二氯甲烷，再用3%的甲醇二氯甲烷液洗脫，又可得到0.90g所需的純產(chǎn)品，純品總量為2.79g。
B.〔1S-(1α，3α，4β)〕-5-甲基-1-〔2-氧代-4-(苯甲氧基)-3-〔(苯甲氧基)甲基〕環(huán)戊基〕-2，4(1H，3H)-嘧啶二酮于室溫及氬氣氛下，往2.74g(6.28mmol)〔1S-(1α，2β，3α，4β)〕-1-〔2-羥基-4-(苯甲氧基)-3-〔(苯甲氧基)甲基〕環(huán)戊基〕-5-甲基-2，4-(1H，3H)嘧啶二酮(從兩份各25ml無水甲苯中真空濃縮干燥)的12.5ml無水二甲亞砜的溶液中加入3.88g(18.8mmol)1，3-二環(huán)己基碳化二亞胺和0.301g(3.14mmol)甲基膦酸，于室溫下將反應(yīng)攪拌3小時(shí)，于-20℃放置過夜，再于室溫下攪拌2小時(shí)。加甲醇(2.5ml)和二水合草酸(25mg)，將反應(yīng)攪拌4小時(shí)，過濾反應(yīng)混合物，用二氯甲烷洗滌固體，用二氯甲烷把濾液稀釋至250ml，用水洗滌(3×100ml)，干燥(硫酸鈉)，蒸發(fā)得剩余物(3.64g)(1H NMR分析表明含一些未分解的1，3-二環(huán)己基碳化二亞胺)。將剩余物從25ml無水甲苯中真空濃縮干燥，往干燥的剩余物中加12ml無水二甲亞砜，83mg(0.86mmol)甲基膦酸，6ml無水甲醇和25mg二水合草酸。于室溫及氬氣氛下將混合物攪拌4小時(shí)，過濾，用二氯甲烷洗滌，用二氯甲烷將濾液稀釋至250ml，用水洗滌(5×100ml)，干燥(硫酸鈉)蒸發(fā)得到2.83g剩余物為所需粗產(chǎn)品。
C.〔1S-(1α，3α，4β)〕-5-甲基-1-〔2-亞甲基-4-(苯甲氧基)-3-〔(苯甲氧基)甲基〕-環(huán)戊基〕-2，4(1H，3H)嘧啶二酮。
在氬氣氛下，向于100ml無水二氯甲烷中的上步粗〔1S-(1α，3α，4β)〕-5-甲基-1-〔2-氧代-4-(苯甲氧基)-3-〔(苯甲氧基)甲基〕環(huán)戊基〕-2，4(1H，3H)嘧啶二酮(2.81g，從三份各25ml無水甲苯中真空濃縮干燥)中加入41ml鋅-四氯化鈦-二溴甲烷絡(luò)合物的四氫呋喃漿液(制備例1，實(shí)施例1H)(12.6mmol)。將反應(yīng)于室溫下攪拌4小時(shí)。然后取出0.7ml試樣，往其中加入飽和碳酸氫鈉水溶液(1ml)，將該混合物于室溫下攪拌5分鐘，將該混合物用二氯甲烷萃取(3X)，干燥該二氯甲烷萃取液(硫酸鎂)，蒸發(fā)得剩余物。將剩余物溶于二氯甲烷中，通過硅藻土過濾，蒸發(fā)得剩余物，其紅外光譜(I.R)(二氯甲烷)表明在1755-1745Cm-1處有一弱吸收帶，說明有原料酮類化合物存在。再往反應(yīng)中加入鋅一四氯化鈦-二溴甲烷絡(luò)合物(10ml，3mmol)，繼續(xù)攪拌1.5小時(shí)，用IR分析檢查反應(yīng)表明存在1755-1745Cm-1的極弱吸收帶，將反應(yīng)物倒入250ml飽和碳酸氫鈉水溶液和二氯甲烷(250ml)中，激烈攪拌15分鐘。通過硅藻土過濾，分離濾液各層后，用二氯甲烷萃取水層，合并二氯甲烷萃取液，干燥(硫酸鎂)，蒸發(fā)得剩余物，再將其溶于二氯甲烷中。過濾后，濃縮二氯甲烷得一剩余物(2.44g)，將其加入用氯仿填充的Merck硅膠柱中(200g)，先用氯仿(1000ml)，再用乙酸乙酯-氯仿(15∶85)洗柱，得690mg剩余物為所需產(chǎn)品。
D.〔1S-(1α，3α，4β)〕-1-〔4-羥基-3-(羥甲基)-2-亞甲環(huán)戊基〕-5-甲基-2，4(1H，3H)嘧啶二酮于-70°氬氣氛下，往攪拌著的〔1S-(1α，3α，4β)〕-5-甲基-1-〔2-亞甲基-4-(苯甲氧基)-3-〔(苯甲氧基)甲基〕環(huán)戊基〕-2，4(1H，3H)嘧啶二酮(463mg，1.07mmol)于19ml無水二氯甲烷的溶液中，于5分鐘內(nèi)加入10.7ml1M的三氯化硼的二氯甲烷溶液。在約2.5小時(shí)內(nèi)將反應(yīng)溫?zé)嶂?40°，然后再冷至-70°。于5分鐘內(nèi)滴加無水甲醇(20ml)，然后移去冷浴。攪拌30分鐘后，將反應(yīng)物真空濃縮至干，將剩余物從每份20ml無水甲醇中濃縮4次，再溶于甲醇(10ml)和水(6ml)中。用0.5N氫氧化鉀將PH值調(diào)至7.0。真空除去甲醇。將水懸浮液加到水填充的CHP200樹脂柱(32ml)中，先用水，再用5%和10%的甲醇水溶液洗脫，得到194mg無定形剩余物的所需產(chǎn)物。將該剩余物和另一批的70mg所需產(chǎn)品合并，用水冷凍干燥，得215mg所需產(chǎn)品。m.p.52-60°，〔α〕D22+59°(C，0.3，水)
元素分析，計(jì)算值(C12H16N2O4·0.4H2O)C，55.53;H，6.53;N，10.80測(cè)定值C，55.49;H，6.29;N，10.84實(shí)施例3〔1S-(1α，3α，4β)〕-4-氨基-1-〔4-羥基-3-羥甲基)-2-亞甲環(huán)戊基〕-2(1H)嘧啶酮A.〔1S-(1α，2β，3α，4β)〕-1-〔2-羥基-4-(苯甲氧基)3-(苯甲氧基)甲基〕環(huán)戊基〕-2，4(1H，3H)嘧啶二酮往〔1S-(1α，2α，3β，5α)〕-3-(苯甲氧基)-2-〔(苯甲氧基)甲基〕-6-氧雜二環(huán)〔3.1.0〕己烷(3.28g，10.6mmol)的無水二甲基甲酰胺(40ml)溶液中加入尿嘧啶(2.37g，21.2mmol)和60%的氫化鈉礦物油液(254mg，6.34mmol)，于氮?dú)夥占?40°下將懸浮液加熱5天，然后冷至室溫。加醋酸(1.2ml)，真空除去溶劑，剩余物在Merck硅膠柱(400ml，用二氯甲烷填充，用二氯甲烷-5%的甲醇二氯甲烷液進(jìn)行梯度洗脫)上層析，得2.68g所需產(chǎn)品。
B.〔1S-(1α，3α，4β)〕-1-〔2-氧代-4-(苯甲氧基)-3-〔(苯甲氧基)甲基〕環(huán)戊基〕-2，4(1H，3H)嘧啶二酮于氮?dú)夥占笆覝叵?，將?S-(1α，2β，3α，4β)〕-1-〔2-羥基-4-(苯甲氧基)-3-〔(苯甲氧基)甲基〕環(huán)戊基〕-2，4(1H，3H)-嘧啶二酮(2.58g，6.11mmol，從無水甲苯中真空濃縮干燥)，1，3-二環(huán)己基碳化二亞胺(3.77g，18.3mmol)和甲基膦酸(293mg，3.05mmol)于無水二甲亞砜(15ml)中的溶液攪拌5小時(shí)，加入二水合草酸(75mg)的甲醇(10ml)液，將反應(yīng)攪拌4小時(shí)并過濾用二氯甲烷(80ml)洗滌沉淀，合并濾液和洗液，用水萃取(3×50ml)，干燥(硫酸鈉)，真空濃縮得剩余物，將該剩余物溶于20ml氯仿中，通過硅藻土過濾，真空濃縮得2.61g粗制所需產(chǎn)品。
C.〔1S-(1α，3α，4β)〕-1-〔2-亞甲基-4-(苯甲氧基)-3-〔(苯甲氧基)甲基〕環(huán)戊基〕-2，4(1H，3H)-嘧啶二酮將鋅-四氯化鈦-二溴甲烷絡(luò)合物的四氫呋喃漿液(制備例1，實(shí)施例1H)(45ml，13.5mmol)加入到粗〔1S-(1α，3α，4β)-1-〔2-氧代-4-(苯甲氧基)-3-〔(苯甲氧基)甲基〕-環(huán)戊基〕-2，4(1H，3H)嘧啶二酮(2.61g，從無水甲苯中真空濃縮干燥)的無水二氯甲烷(40ml)溶液中，于氮?dú)夥占笆覝叵聦⒃摶旌衔飻嚢?小時(shí)，再加入0.3M的鋅-四氯化鈦-二溴甲烷絡(luò)合物(10ml)，于室溫下將反應(yīng)攪拌3小時(shí)，然后于-80°放置16小時(shí)。將反應(yīng)物溫?zé)嶂潦覝?，倒入飽和碳酸氫鈉水溶液(250ml)和二氯甲烷(250ml)中，將混合物攪拌1小時(shí)，然后通過硅藻土過濾，分離濾液各層，有機(jī)層用水萃取(2×100ml)，合并全部有機(jī)層，干燥(硫酸鈉)，真空濃縮得剩余物(2.5g)，將該剩余物用Merck硅膠(400ml，用氯仿填充)層析，用氯仿-30%的乙酸乙酯氯仿液進(jìn)行梯度洗脫，得700mg所需產(chǎn)品。
D.〔1S-(1α，3α，4β)〕-1-〔2-亞甲基-4-(苯甲氧基)3-〔(苯甲氧基)甲基〕環(huán)戊基〕-4-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-2(1H)-嘧啶酮于室溫及氮?dú)夥障?，往攪拌著的?S-(1α，3α，4β)〕-1-〔2-亞甲基-4-(苯甲氧基)-3-〔(苯甲氧基)-甲基〕環(huán)戊基〕-2，4(1H，3H)-嘧啶二酮(494mg，1.18mmol)的無水吡啶(4ml)溶液中加入二氯磷酸4-氯苯基酯(518μl，3.19mmol)。5分鐘后加入1，2，4-三唑(448mg，6.49mmol)，將反應(yīng)攪拌5天，真空除去溶劑，剩余物溶于二氯甲烷(100ml)中，用水(2×20ml)及5%碳酸氫鈉(2×20ml)萃取，將有機(jī)層干燥(硫酸鈉)，真空濃縮，得586mg粗的所需產(chǎn)品。
E.〔1S-(1α，3α，4β)〕-4-氨基-1-〔2-亞甲基-4-(苯甲氧基)-3-〔(苯甲氧基)甲基〕-環(huán)戊基〕-2(1H)-嘧啶酮將濃氫氧化銨(12ml)加到粗〔1S-(1α，3α，4β)〕-1-〔2-亞甲基-4-(苯甲氧基)-3-〔(苯甲氧基)甲基〕環(huán)戊基〕-4-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-2(1H)-嘧啶酮(586mg)的二噁烷(12ml，通過堿性釩土提純)溶液中。室溫及氮?dú)夥障聰嚢璺磻?yīng)16小時(shí)。再加氫氧化銨(1ml)，將反應(yīng)攪拌3小時(shí)多，真空除去溶劑后，將剩余物溶在二氯甲烷(75ml)中，用5%氫氧化鈉(2×20ml)萃取二氯甲烷溶液，干燥(硫酸鈉)，真空濃縮得剩余物，將其用Merck硅膠柱(100ml，用氯仿填充)層析，用2%-8%的甲醇氯仿液梯度洗脫，得177mg所需產(chǎn)品。
F.〔1S-(1α，3α，4β)〕-4-氨基-1-〔4-羥基-3-(羥甲基)-2-亞甲基環(huán)戊基〕-2(1H)-嘧啶酮于-78°，氮?dú)夥障?，?分鐘內(nèi)往〔1S-(1α，3α，4β)〕-4-氨基-1-〔2-亞甲基-4-(苯甲氧基)-3-〔(苯甲氧基)-甲基〕環(huán)戊基〕-2(1H)-嘧啶酮(164mg，0.393mmol)的無水二氯甲烷(8ml)溶液中加入1M的三氯化硼二氯甲烷液(3.93ml，3.93mmol)，于-78°將反應(yīng)攪拌1.5小時(shí)，然后在5分鐘內(nèi)加入甲醇(9ml)，20分鐘內(nèi)使反應(yīng)溫?zé)嶂潦覝?，真空除去溶劑，從甲醇中濃縮剩余物(3×15ml)再將剩余物溶在水及甲醇中，用1N氫氧化鉀將PH值調(diào)至7，真空除去甲醇，將該含水漿狀物加到CHP20P樹脂柱中(70ml，水填充)，用水-20%的甲醇水溶液進(jìn)行梯度洗脫，得48mg所需產(chǎn)品，為固體，m.p.75-78°，〔α〕D22+51°(C，0.29，水)元素分析，計(jì)算值(C11H15N3O3·1.34H2O)C，50.56;H，6.82;N，16.08測(cè)定值C，50.58;H，6.31;N，16.06實(shí)施例4〔1S-(1α，3α，4β)〕-1-〔4-羥基-3-(羥甲基)-2-亞甲環(huán)戊基〕-5-碘-2，4(1H，3H)-嘧啶二酮
A.〔1S-(1α，2β，3α，4β)〕-1-〔2-羥基-4-(苯甲氧基)-3-〔(苯甲氧基)甲基〕環(huán)戊基〕-5-碘-2，4(1H，3H)-嘧啶二酮往〔1S-(1α，2β，3α，4β)〕-1-〔2-羥基-4-(苯甲氧基)-3-〔(苯甲氧基)甲基〕環(huán)戊基〕-2，4(1H，3H)嘧啶二酮(1.32g，3.12mmol)的無水二噁烷(50ml)溶液中加入碘(1.59mg，6.25mmol)和0.8N硝酸(4.1ml，3.34mmol)，于90°加熱反應(yīng)3小時(shí)，使反應(yīng)冷至室溫后，加入飽和硫代硫酸鈉溶液，直至亮橙色持續(xù)不變，加水(50ml)，混合物用二氯甲烷萃取(3×70ml)，干燥有機(jī)萃取液(硫酸鈉)，真空濃縮得剩余物，將其用Merck硅膠柱(100ml，用二氯甲烷填充)層析，用二氯甲烷-3%的乙醇二氯甲烷液進(jìn)行梯度洗脫，得895mg所需產(chǎn)品。
B.〔1S-(1α，3α，4β)〕-5-碘-1-〔2-氧代-4-(苯甲氧基)-3-〔(苯甲氧基)甲基〕環(huán)戊基〕-2，4(1H，3H)-嘧啶二酮將〔1S-(1α，2β，3α，4β)〕-1-〔2-羥基-4-(苯甲氧基)-3-〔(苯甲氧基)甲基〕環(huán)戊基〕-5-碘-2，4(1H，3H)-嘧啶二酮(687mg，1.25mmol，從無水甲苯中真空濃縮干燥)的無水二氯甲烷(4ml)溶液加到重鉻酸吡啶鎓(801mg，2.13mmol，用五氧化二磷真空干燥)和壓碎的3A分子篩(801mg，于325°干燥)的懸浮液中。于室溫及氮?dú)夥障聦⒎磻?yīng)攪拌2小時(shí)，用Whatman1＃濾紙過濾，用二氯甲烷洗滌沉淀，真空濃縮濾液得剩余物，將其于30ml乙酸乙酯中用聲波處理，混合物用0.2μm的Nylon濾器(Rainin66)，墊上硅藻土和玻璃毛過濾，真空濃縮，得544mg粗的所需產(chǎn)品。
C.鋅-四氯化鈦-二溴甲烷絡(luò)合物(制備例2)該絡(luò)合物用改進(jìn)的L.Lombardo方法制備(Tetr.Let.，23，4293(1982))。于-40°及氮?dú)夥障?，把四氯化?5.75ml，0.0523mol)慢慢滴加到攪拌著的鋅粉(10.59g，0.162mol)和二溴甲烷(4.96ml，0.071mol)的無水四氫呋喃(150ml)混合物中。加完后，將該混合物于30分鐘內(nèi)溫?zé)嶂?°，然后在5°及氬氣氛下攪拌4天，漿狀物存放于-20°，氬氣保護(hù)下。使用前溫?zé)嶂潦覝亍?br> D.〔1S-(1α，3α，4β)〕-5-碘-1-〔2-亞甲基-4-(苯甲氧基)-3-〔(苯甲氧基)甲基〕環(huán)戊基〕-2，4(1H，3H)-嘧啶二酮往〔1S-(1α，3α，4β)〕-5-碘-1-〔2-氧代-4-(苯甲氧基)-3-〔(苯甲氧基)甲基〕環(huán)戊基〕-2，4(1H，3H)-嘧啶二酮(428mg，0.783mmol，從無水甲苯和四氫呋喃中真空濃縮干燥)的無水二氯甲烷(9.5ml)溶液中加入鋅-四氯化鈦-二溴甲烷絡(luò)合物的四氫呋喃漿液(制備例2、實(shí)施例4C)(7.83ml，2.35mmol)。于室溫及氮?dú)夥障聦⒒旌衔飻嚢?小時(shí)，然后慢慢倒入到飽和碳酸氫鈉(100ml)和二氯甲烷(75ml)的混合物中。將混合物攪拌1小時(shí)，使用二氯甲烷通過硅藻土過濾，分離濾液各層，水層用乙酸乙酯萃取，合并有機(jī)層，干燥(硫酸鈉)，真空濃縮得剩余物，該剩余物用Merck硅膠柱(100ml，用二氯甲烷填充)層析，用1%-5%的乙醇二氯甲烷液梯度洗脫，得243mg所需產(chǎn)品。
E.〔1S-(1α，3α，4β)〕-1-〔4-羥基-3-(羥甲基)-2-亞甲環(huán)戊基〕-5-碘-2，4(1H，3H)嘧啶二酮于-78℃氮?dú)夥障?，在約3分鐘內(nèi)往〔1S-(1α，3α，4β)〕-5-碘-1-〔2-亞甲基-4-(苯甲氧基)-3-〔(苯甲氧基)甲基〕環(huán)戊基〕-2，4(1H，3H)嘧啶二酮(200mg，0.368mmol，從甲苯中濃縮干燥)的二氯甲烷(7.5ml)溶液中，加入1M的三氯化硼二氯甲烷液(3.68ml，3.68mmol)。于-78°下將反應(yīng)攪拌2小時(shí)，約5分鐘內(nèi)加入甲醇(10ml)，約20分鐘內(nèi)將反應(yīng)溫?zé)嶂潦覝?真空蒸發(fā)得剩余物;該剩余物從甲醇(3×10ml)中濃縮并溶在甲醇和水中。用0.1M氫氧化鉀將PH值調(diào)至7.1，將混合物濃縮以便除去甲醇，然后加到用水填充的CHP20P樹脂柱(50ml)中，用水-50%的甲醇水溶液梯度洗脫，得69mg所需產(chǎn)品，為固體。將其和從類似的小量反應(yīng)中得到的另外9mg所需產(chǎn)品合并，得78mg所需產(chǎn)品，是一固體，m.p.180°(分解)。
〔α〕D22+63°(C，0.29，甲醇)。
元素分析，計(jì)算值(C11H13IN2O4·0.32H2O)C，35.72;H，3.72;N，7.58測(cè)定值C，35.97;H，3.55;N，7.32
實(shí)施例5〔1S〔1α(E)，3α，4β)〕-5-(2-溴乙烯基)-1-〔4-羥基-3-(羥甲基)-2-亞甲環(huán)戊基〕-2，4(1H，3H)-嘧啶二酮A.〔1S-〔1α(E)，2β，3α，4β)〕-3-〔1，2，3，4-四氫-1-〔2-羥基-4-(苯甲氧基)-3-〔(苯甲氧基)甲基環(huán)戊基〕-2，4-二氧代-5-嘧啶基〕-2-丙烯酸，甲酯將乙酸鈀(Ⅱ)(0.195g，0.871mmol)，三苯基膦(0.456g，1.74mmol)和三乙胺(2.56ml，0.0183mol)在二噁烷(200ml，用堿性釩土提純，并于真空下脫氣)中的混合物于90°及氮?dú)夥障录訜?0分鐘，加入〔1S-(1α，2β，3α，4β)〕-1-〔2-羥基-4-(苯甲氧基)-3-〔(苯甲氧基)甲基〕環(huán)戊基-5-碘-2，4(1H，3H)-嘧啶二酮(6.70g，0.0122mol，從無水甲苯中真空濃縮干燥)和丙烯酸甲酯(3.23ml，0.0366mol)的脫氣的二噁烷(20ml)溶液，反應(yīng)于90°加熱4.5小時(shí)，加入硅藻土(5g)，于90°攪拌15分鐘以后，將熱的漿狀物通過硅藻土過濾，用氯仿(80ml)洗滌。合并濾液和洗液，真空濃縮得剩余物，將其溶解于氯仿(400ml)中。用水(100ml)洗滌氯仿液，干燥(硫酸鈉)，真空濃縮得剩余物，將其用Merck硅膠柱層析(800ml，用二氯甲烷填充)，用氯仿-5%的乙醇氯仿液進(jìn)行梯度洗脫，得2.21g所需產(chǎn)品。
B.〔1S-〔1α(E)，2β，3α，4β)〕-3-〔1，2，3，4-四氫-1-〔2-羥基-4-(苯甲氧基)-3-〔(苯甲氧基)甲基〕環(huán)戊基〕-2，4-二氧代-5-嘧啶基〕-2-丙烯酸室溫及氮?dú)夥障拢瑢ⅰ?S-〔1α(E)，2β，3α，4β)〕-3-〔1，2，3，4-四氫-1-〔2-羥基-4-(苯甲氧基)-3-〔(苯甲氧基)甲基〕環(huán)戊基〕-2，4-二氧代-5-嘧啶基〕-2-丙烯酸甲酯(2.98g，5.88mmol)，四氫呋喃(45ml)和2N氫氧化鉀(29.4ml，58.8mmol)的溶液攪拌2.5小時(shí)，把混合物冷至0°后，用6N鹽酸將PH值調(diào)節(jié)到2。真空除去四氫呋喃，用水稀釋混合物，再用乙酸乙酯(3×200ml)萃取，干燥乙酸乙酯萃取液(硫酸鈉)，真空濃縮，得到3.14g所需產(chǎn)品。
C.〔1S-〔1α(E)，2β，3α，4β〕〕-5-(2-溴乙烯基)-1-〔2-羥基-4-(苯甲氧基)-3-〔(苯甲氧基)甲基〕環(huán)戊基〕-2，4(1H，3H)-嘧啶二酮將碳酸氫鉀(1.76g，17.64mmol)和N-溴代琥珀酰亞胺(1.05g，5.88mmol)加入到〔1S-〔1α(E)，2β，3α，4β)〕-3-〔1，2，3，4-四氫-1-〔2-羥基-4-(苯甲氧基)-3-〔(苯甲氧基)甲基〕環(huán)戊基〕-2，4-二氧代-5-嘧啶基〕-2-丙烯酸(2.89g，5.88mmol，從無水二甲基甲酰胺中真空濃縮干燥)的無水二甲基甲酰胺(35ml)溶液中，室溫及氮?dú)夥障聦⒒旌衔飻嚢?小時(shí)，把反應(yīng)混合物過濾，真空濃縮濾液得到剩余物，將其在Merck硅膠上(400ml，用二氯甲烷填充)層析，用二氯甲烷-5%的乙醇二氯甲烷液梯度洗脫，得1.59g含所需產(chǎn)品和琥珀酰亞胺的餾份和620mg含粗的所需產(chǎn)品的餾份。將620mg餾份在Merck硅膠柱(100ml，用二氯甲烷填充)層析，用上述洗脫劑進(jìn)行梯度洗脫，得到含120mg所需產(chǎn)品及琥珀酰亞胺的餾份，將上述1.59g餾份和120mg餾份溶于二氯甲烷(100ml)中，用稀的硫代硫酸鈉(50ml)，1M碳酸氫鉀(3×50ml)及水(50ml)洗滌該溶液，干燥(硫酸鈉)，真空濃縮得1.56g純的所需產(chǎn)品。
D.〔1S-〔1α(E)，3α，4β〕〕-5-(2-溴乙烯基)-1-〔2-氧代-4-(苯甲氧基)-3-〔(苯甲氧基)甲基〕環(huán)戊基〕-2，4(1H，3H)-嘧啶二酮將1，3-二環(huán)己基碳化二亞胺(1.55g，7.5mmol)和甲基膦酸(120mg，1.25mmol)加入到〔1S-〔1α(E)，2β，3α，4β)〕-5-(2-溴乙烯基)-1-〔2-羥基-4-(苯甲氧基)-3-〔(苯甲氧基)甲基〕環(huán)戊基〕-2，4(1H，3H)-嘧啶二酮(1.32g，2.5mmol)，從無水甲苯中真空濃縮干燥)的無水二甲亞砜(10ml)溶液中，并將混合物于室溫及氮?dú)夥障聰嚢?小時(shí)，加入二水合草酸(30mg)的甲醇(4ml)溶液，繼續(xù)攪拌2小時(shí)，過濾反應(yīng)物，用二氯甲烷洗滌沉淀;合并濾液和洗液(約80ml)并用水洗(4×40ml)，干燥(硫酸鈉)，真空濃縮得1.45g粗的所需產(chǎn)品。
E.〔1S-〔1α(E)，3α，4β〕〕-5-(2-溴乙烯基)-1-〔2-亞甲基-4-(苯甲氧基)-3-〔(苯甲氧基)甲基〕環(huán)戊基〕-2，4(1H，3H)-嘧啶二酮往〔1S-〔1α(E)，3α，4β〕〕-5-(2-溴乙烯基)-1-〔2-氧代-4-(苯甲氧基)-3-〔(苯甲氧基)甲基〕環(huán)戊基〕-2，4(1H，3H)-嘧啶二酮(1.45g粗品，從無水甲苯中真空濃縮干燥)的無水二氯甲烷(30ml)溶液中加入鋅-四氯化鈦-二溴甲烷絡(luò)合物的四氫呋喃漿液(制備例2，實(shí)施例4C)(25ml，7.5mmol)，于室溫及氮?dú)夥障聦⒎磻?yīng)攪拌5小時(shí)，并注入到飽和碳酸氫鈉(200ml)和二氯甲烷(200ml)的混合物中。攪拌45分鐘后，將混合物通過硅藻土過濾，分離濾液各層，用水(200ml)洗滌有機(jī)層，干燥(硫酸鈉)，真空濃縮得剩余物，將其在Merck硅膠柱(600ml，用氯仿填充)層析，用氯仿-15%的乙酸乙酯氯仿液梯度洗脫，得400mg固體，其中含362mg所需產(chǎn)品和38mg1，3-二環(huán)己基脲。
F.1S-〔1α(E)，3α，4β)〕-5-(2-溴乙烯基)-1-〔4-羥基-3-(羥甲基)-2-亞甲環(huán)戊基〕-2，4(1H，3H)嘧啶二酮于-78°及氮?dú)夥障?，往上述制備的?62mg(0.769mmol)〔1S-〔1α(E)，3α，4β〕〕-5-(2-溴乙烯基)-1-〔2-亞甲基-4-(苯甲氧基)-3-〔(苯甲氧基)甲基〕環(huán)戊基〕-2，4(1H，3H)-嘧啶二酮(從無水甲苯中真空濃縮干燥)的10ml無水二氯甲烷溶液中加入1M三氯化硼的二氯甲烷液(7.69ml，7.69mmol)。于-78°將混合物攪拌1小時(shí)，然后慢慢加入甲醇(12ml)，在約30分鐘內(nèi)將上述溶液溫?zé)嶂潦覝睾?，真空除去溶劑，剩下剩余物。將其從甲醇中真空濃縮(2×20ml)。再將剩余物溶在甲醇和水中，用0.1N氫氧化鉀調(diào)節(jié)PH值至7。真空濃縮除去甲醇后，將該含水懸浮液加到CHP20P樹脂柱中(40ml，用水填充)，用水-50%甲醇/水梯度洗脫，得78mg所需純產(chǎn)品及92mg不純物。將92mg餾份在CHP20P樹脂(40ml，用水填充)上層析，用30-60%的甲醇水溶液梯度洗脫，得另外21mg所需純產(chǎn)品，所需產(chǎn)品總量為99mg，m.p.＞220°，〔α〕D22+62°(C，0.3，甲醇)。
元素分析計(jì)算值(C13H15N2O4Br·1.5H2O)C，44.81;H，4.51;N，8.04測(cè)定值C，44.94;H，4.31;N，7.91實(shí)施例6〔1R-(1α，3α，5β)〕-3-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)-5-羥基-2-亞甲環(huán)戊烷甲醇A.〔1S-(1α，2β，3α，5β)〕-5-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)-3-(苯甲氧基)-2-〔(苯甲氧基)甲基〕-環(huán)戊醇在氬氣氛下，往〔1S-(1α，2α，3β，5α)〕-3-(苯甲氧基)-2-〔(苯甲氧基)甲基〕-6-氧雜二環(huán)〔3.1.0〕己烷(1.82g，5.85mmol，從無水甲苯中真空濃縮干燥)于41ml無水二甲基甲酰胺液中加入1.58g(11.7mmol)腺嘌呤，隨后加入31mg(3.9mmol)氫化鋰。把攪拌著的混合物放于60°的浴中，再將溫度升至130°，于130°下達(dá)19小時(shí)后，將混合物冷至40°，后加入乙酸(0.29ml，5mmol)。真空除去二甲基甲酰胺，剩余物用二氯甲烷研磨，過濾后得1.60g不溶物及3.01g由濾液濃縮得到的剩余物。將3.01g餾份用Merck硅膠柱(160g，用二氯甲烷填充)層析，先用二氯甲烷，再用3%的甲醇二氯甲烷液洗脫，得1.26g剩余物為所需產(chǎn)品，用二氯甲烷研磨上述1.60g餾份，過濾，蒸發(fā)濾液，又得到77mg所需產(chǎn)品。
B.〔1S-(1α，2β，3α，5β)〕-5-〔6-(乙?；被?-9H-嘌呤-9-基〕-3-(苯甲氧基)-2-〔(苯甲氧基)甲基〕環(huán)戊醇于室溫及氬氣氛下，往攪拌著的〔1S-(1α，2β，3α，5β)〕-5-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)-3-(苯甲氧基)-2-〔(苯甲氧基)甲基〕環(huán)戊醇(1.33g，3mmol，從無水吡啶中真空濃縮干燥)的無水吡啶(15ml)溶液中滴加氯代三甲基甲硅烷(1.91ml，15mmol)。30分鐘以后，加入醋酸酐(1.41ml，15mmol)，于室溫下攪拌混合物3小時(shí)。將混合物冷至0-5°，滴加水(3ml)，繼續(xù)攪拌5分鐘，然后加29%的氫氧化銨(3ml)。攪拌25分鐘后，將混合物真空濃縮得剩余物，將其溶于二氯甲烷和5%碳酸氫鉀水溶液中。分離各層，用二氯甲烷(3X)萃取水層(PH7.5)，合并二氯甲烷層，用5%碳酸氫鉀洗滌，干燥(硫酸鈉)，真空濃縮得剩余物，將其在Merck硅膠柱(130g，用二氯甲烷填充)層析，用二氯甲烷-5%的甲醇二氯甲烷液梯度洗脫，得1.23g所需產(chǎn)品。
C.〔2R-(2α，3β，5α)〕-5-〔6-(乙?；被?-9H-嘌呤-9-基〕-3-(苯甲氧基)-2-〔(苯甲氧基)甲基〕環(huán)戊酮將1，3-二環(huán)己基碳化二亞胺(773mg，3.75mmol)和甲基膦酸(60mg，0.63mmol)加到〔1S-(1α，2β，3α，5β)〕-5-〔6-乙?；被?-9H-嘌呤-9-基〕-3-(苯甲氧基)-2-〔(苯甲氧基)甲基〕環(huán)戊醇(610mg，1.25mmol，從無水二氯甲烷-甲苯(1∶1)中真空濃縮干燥)的2ml無水二甲亞砜溶液中，然后于室溫及氬氣氛下攪拌混合物。4小時(shí)后，加入無水甲醇(1.5ml)和二水合草酸(15mg)，于-20°及氮?dú)夥障聦⒒旌衔锓胖?6小時(shí)，然后于室溫及氬氣氛下攪拌混合物4小時(shí)，用二氯甲烷過濾，蒸發(fā)濾液得剩余物，再將其溶在二氯甲烷中，用水洗滌二氯甲烷溶液，干燥(硫酸鈉)，真空濃縮得剩余物，加二氯甲烷，過濾，真空濃縮得629mg粗的所需產(chǎn)品。
D.〔1S-(1α，3α，4β)〕-9-〔2-亞甲基-4-(苯甲氧基)-3-〔(苯甲氧基)甲基〕環(huán)戊基〕-9H-嘌呤-6-胺于室溫及氬氣氛下，往〔2R-(2α，3β，5α)〕-5-〔6-乙?；被?-9H-嘌呤-9-基〕-3-(苯甲氧基)-2-〔(苯甲氧基)甲基〕環(huán)戊酮(629mg，從無水四氫呋喃-甲苯(1∶1)中真空濃縮干燥)的20ml無水二氯甲烷溶液中加入12.5ml鋅-四氯化鈦-二溴甲烷絡(luò)合物的四氫呋喃漿液(制備例1，實(shí)施例1H)(3.75mmol)。將混合物攪拌4小時(shí)并倒入飽和碳酸氫鈉(80ml)中。加二氯甲烷(80ml)，室溫下攪拌混合物50分鐘，用二氯甲烷通過硅藻土過濾混合物，分離濾液的各層，用二氯甲烷萃取水層。合并全部二氯甲烷層，干燥(硫酸鎂)，真空濃縮得剩余物，將其在Merck硅膠柱(38g，用二氯甲烷填充)層析，用二氯甲烷-3%的甲醇二氯甲烷液梯度洗脫，得48mg純的所需產(chǎn)品及173mg不純的所需產(chǎn)品。將173mg餾份在Merck硅膠柱(13g)上層析，用上述溶劑進(jìn)行梯度洗脫，得另外28mg的所需產(chǎn)品，總共為76mg所需產(chǎn)品。
E.〔1R-(1α，3α，5β)〕-3-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)-5-羥基-2-亞甲環(huán)戊烷甲醇。
于-70°及氬氣氛下，將1M三氯化硼的二氯甲烷溶液(3.2ml，3.2mmol)于4分鐘內(nèi)滴加到攪拌著的〔1S-(1α，3α，4β)〕-9-〔2-亞甲基-4-(苯甲氧基)-3-〔(苯甲氧基)甲基〕環(huán)戊基〕-9H-嘌呤-6-胺(142mg，0.32mmol)的6.5ml無水二氯甲烷溶液中，將混合物于-70°下攪拌1.5小時(shí)，3分鐘內(nèi)加入無水甲醇(6ml)，然后把混合物溫?zé)嶂潦覝?，真空濃縮得剩余物，再將剩余物從三份各6ml甲醇中真空濃縮，然后溶于甲醇(4ml)和水(2ml)中，用1N氫氧化鉀調(diào)PH至8.8，將混合物濃縮得剩余物，將其以水的懸浮液形式加入到CHP-20P樹脂柱(17ml，用水填充)上，用水-20%的甲醇水溶液梯度洗脫，冷凍干燥后得35mg固態(tài)的所需產(chǎn)品，m.p.52-58°
實(shí)施例71S-〔1α(E)，3α，4β)〕-1-〔4-羥基-3-(羥甲基)-2-亞甲環(huán)戊基〕-5-(2-碘乙烯基)-2，4(1H，3H)-嘧啶二酮A.(-)-二異松蒎基甲硼烷用旋光純度98+%(〔α〕D23+50.7°(純))的(1R)-(+)-α-蒎烯來制備(-)-二異松蒎基甲硼烷。于0-5°及氮?dú)夥障拢瑢?16ml 1.0M的甲硼烷四氫呋喃絡(luò)合物溶液加入到(1R)-(+)-α-蒎烯中(185g，1.36mol)。于5°下將反應(yīng)攪拌過夜，得所需產(chǎn)品，是一晶狀漿液。
B.(1S-反式)-2-〔(苯甲氧基)甲基〕-3-環(huán)戊烯-1-醇于-15°下，在35分鐘內(nèi)將處于-20°的環(huán)戊二烯(39g，0.59mol)加到攪拌著的31.0g40%鈉砂的礦物油液(0.54g，atm)的264ml無水四氫呋喃的混合物中，于-10°下氫混合物攪拌1.5小時(shí)，溫?zé)嶂?°并于0°下導(dǎo)入-加料漏斗中。然后于30分鐘內(nèi)將混合物加到攪拌著的于-50°至-55°下的芐基氯甲基醚(100g，0.64mol)的200ml四氫呋喃溶液中。于-55°--40°下將混合物攪拌1小時(shí)，然后冷至-65°。在5分鐘內(nèi)通過一套管往其中加入從步驟A制得的(-)-二異松蒎基甲硼烷的晶狀漿液，它已被冷至-60°。將反應(yīng)在-60°攪拌1小時(shí)，溫?zé)嶂?10°，并于-20°放置過夜。于5°下攪拌反應(yīng)混合物1小時(shí)，真空濃縮至原來體積的一半。加入乙醚(600ml)，將攪拌著的混合物冷至0°，滴加188ml 3N氫氧化鈉，并使溫度維持在5°以下，在1小時(shí)內(nèi)滴加冷的30%過氧化氫(188ml)，并維持溫度在12°以下，再將混合物攪拌1個(gè)多小時(shí)，并使溫度保持在低于12°以下。分離各層，水層用乙醚洗滌，合并乙醚萃取液，干燥(硫酸鈉)，真空濃縮得剩余物(337g)。將其在Merck硅膠柱(2300g，用石油醚-乙醚(2∶1)填充)上層析，用石油醚-乙醚(2∶1)及石油醚-乙醚(1∶1)洗脫，得餾份A(17.56g不純的所需產(chǎn)品)，餾份B(11.03g，純的所需產(chǎn)品)，餾份C(3.52g不純的所需產(chǎn)品)。餾份A在800g硅膠上進(jìn)行類似層析，餾份C在140g硅膠上進(jìn)行類似層析分別得到8.08g和2.33g純的所需產(chǎn)品，標(biāo)題化合物總量為21.44g。
C.〔1S-(1α，2α，3β，5α)〕-2-〔(苯甲氧基)甲基〕-6-氧雜二環(huán)〔3.1.0〕己-3-醇按照實(shí)施例1C的方法制備標(biāo)題化合物，但使用上述步驟B制得的(1S-反式)-2-〔(苯甲氧基)甲基〕-3-環(huán)戊烯-1-醇。得到的標(biāo)題化合物為〔α〕D22+48.0°(C，1.0，CHCl3)，旋光純度為94%，〔請(qǐng)參見S.K.Biggadike等，J.Chem.Soc.Perkin Trans，1.549(1988)〕。
D.〔1S-(1α，2α，3β，5α)〕-3-(苯甲氧基)-2-〔(苯甲氧基)甲基〕-6-氧雜二環(huán)〔3.1.0〕-己烷按實(shí)施例1D的方法制備標(biāo)題化合物，但使用上述步驟C制得的〔1S-(1α，2α，3β，5α)〕-2-〔(苯甲氧基)甲基〕-6-氧雜二環(huán)〔3.1.0〕己-3-醇。
E.〔1S-(1α，2β，3α，4β)〕-1-〔2-羥基-4-苯甲氧基)-3-〔(苯甲氧基)甲基〕環(huán)戊基〕-2，4(1H，3H)-嘧啶二酮按照實(shí)施例3A的方法制備標(biāo)題化合物，但使用上述步驟D制得的〔1S-(1α，2α，3β，5α)〕-3-(苯甲氧基)-2-〔(苯甲氧基)甲基〕-6-氧雜二環(huán)〔3.1.0〕己烷。
F.〔1S-(1α，2β，3α，4β)〕-1-〔2-羥基-4-(苯甲氧基)-3-〔(苯甲氧基)甲基〕-環(huán)戊基〕-5-碘-2，4(1H，3H)嘧啶二酮。
往從步驟E得到的〔1S-(1α，2β，3α，4β)〕-1-〔2-羥基-4-(苯甲氧基)-3-〔(苯甲氧基)甲基〕-環(huán)戊基〕-2，4(1H，3H)嘧啶二酮(11.99g，28.41mmol)的無水二噁烷(455ml)溶液中加入碘(14.44g，56.85mmol)和0.8N硝酸(59.6ml，30.3mmol)，將反應(yīng)在90°下加熱2小時(shí)，再冷卻至室溫。加入飽和硫代硫酸鈉溶液(25ml)，直至亮橙色保持不變，加水(450ml)，用二氯甲烷萃取混合物(3×500ml)，用飽和氯化鈉溶液(100ml)洗滌合并的二氯甲烷萃取液，干燥(硫酸鈉)，真空濃縮得剩余物。將其用1200ml Merck硅膠層析，用乙酸乙酯-氯仿(1∶1)洗脫，得9.5g所需產(chǎn)品，為固體，m.p.165°。
G.〔1S-〔1α(E)，2β，3α，4β)〕-3-〔1，2，3，4-四氫-1-〔2-羥基-4-(苯甲氧基)-3-〔(苯甲氧基)甲基〕環(huán)戊基〕-2，4-二氧代-5-嘧啶基〕-2-丙烯酸，甲酯于85°及氮?dú)夥障?，將醋酸鈀(Ⅱ)(168mg，0.752mmol)，三苯基膦(400mg，1.52mmol)和三乙胺(1.1ml，7.9mmol)在二噁烷(100ml，用堿性釩土純化并真空脫氣)中的混合物加熱攪拌15分鐘。往該紅色溶液中加入由步驟F得到的〔1S-(1α，2β，3α，4β)〕-1-〔2-羥基-4-(苯甲氧基)-3-〔(苯甲氧基)甲基〕環(huán)戊基〕-5-碘-2，4(1H，3H)嘧啶二酮(2.90g，5.28mmol，50℃下用五氧化二磷真空干燥2小時(shí))和丙烯酸甲酯(1.40ml，15.6mmol)。將混合物于80°攪拌7小時(shí)，于90°攪拌2小時(shí)，再于室溫下攪拌過夜。混合物通過硅藻土過濾，用氯仿(200ml)洗滌硅藻土，將合并的濾液真空濃縮得剩余物，將其溶在氯仿(200ml)中，用水洗滌氯仿液，干燥(硫酸鈉)，真空濃縮得剩余物，將其在Merck硅膠柱(600ml，用二氯甲烷填充)上層析，用二氯甲烷-5%的乙醇二氯甲烷液梯度洗脫，得1.54g所需產(chǎn)品，為泡沫狀固體。
H.〔1S-〔1α(E)，2β，3α，4β)〕-3-〔1，2，3，4-四氫-1-〔2-羥基-4-(苯甲氧基)-3-〔(苯甲氧基)甲基〕環(huán)戊基〕-2，4-二氧代-5-嘧啶基〕-2-丙烯酸按照實(shí)施例5B的方法制備標(biāo)題化合物，但使用從上述步驟G制得的〔1S-〔1α(E)，2β，3α，4β)〕-3-〔1，2，3，4-四氫-1-〔2-羥基-4-(苯甲氧基)-3-(苯甲氧基)甲基〕環(huán)戊基〕-2，4-二氧代-5-嘧啶基〕-2-丙烯酸甲酯。
I.〔1S-〔1α(E)，2β，3α，4β)〕-1-〔2-羥基-4-(苯甲氧基)-3-〔(苯甲氧基)甲基〕環(huán)戊基〕-5-(2-碘乙烯基)-2，4(1H，3H)-嘧啶二酮在氬氣氛下，往攪拌著的由步驟H制得的〔1S-〔1α(E)，2β，3α，4β)〕-3-〔1，2，3，4-四氫-1-〔2-羥基-4-(苯甲氧基)-3-〔(苯甲氧基)甲基〕環(huán)戊基〕-2，4-二氧代-5-嘧啶基〕-2-丙烯酸(500mg，1.0mmol，從無水二甲基甲酰胺中真空濃縮干燥)的10ml無水二甲基甲酰胺溶液中加入醋酸鉀(1.97g，20.0mmol)，將混合物于室溫下攪拌30分鐘，然后加入N-碘代琥珀酰亞胺(225mg，1.0mmol)。將混合物于50°下攪拌4小時(shí)，再加入N-碘代琥珀酰亞胺(113mg，0.5mmol)，并于50°下繼續(xù)加熱4.5小時(shí)。室溫下攪拌混合物過夜，然后過濾。用二甲基甲酰胺(20ml)洗滌固體，真空濃縮合并的濾液得剩余物，將其溶于氯仿中(125ml)，用1M碳酸氫鉀(3×20ml)洗滌氯仿溶液，再用水(25ml)洗，干燥(硫酸鈉)，真空濃縮得剩余物，將其用Merck硅膠柱(75ml，用二氯甲烷填充層析，用二氯甲烷-3%的甲醇二氯甲烷液梯度洗脫，得350mg所需產(chǎn)品，為泡沫狀固體。
J.〔1S-〔1α(E)，3α，4β)〕-5-(2-碘乙烯基)-1-(2-氧代-4-(苯甲氧基)-3-〔(苯甲氧基)甲基〕環(huán)戊基〕-2，4(1H，3H)-嘧啶二酮將1，3-二環(huán)己基碳化二亞胺(868mg，4.2mmol)和甲基膦酸(67.2mg，0.7mmol)加到〔1S-〔1α(E)，2β，3α，4β〕〕-1-〔2-羥基-4-(苯甲氧基)-3-〔(苯甲氧基)甲基〕環(huán)戊基〕-5-(2-碘乙烯基)-2，4(1H，3H)嘧啶二酮(805mg，1.4mmol，從無水甲苯中真空濃縮干燥)的無水二甲亞砜(5.6ml)溶液中，并于室溫及氮?dú)夥障聦⒒旌衔飻嚢?小時(shí)，加入二水合草酸(16.8mg)的甲醇(2.2ml)溶液，繼續(xù)攪拌2小時(shí)。將反應(yīng)物過濾，用二氯甲烷(30ml)洗滌沉淀，用水(4×25ml)洗滌合并的濾液，干燥(硫酸鈉)，真空濃縮得930mg粗的所需產(chǎn)品，是泡沫狀剩余物。
K.〔1S-〔1α(E)，3α，4β〕〕-5-(2-碘乙烯基)-1-〔2-亞甲基-4-(苯甲氧基)-3-〔(苯甲氧基)甲基〕環(huán)戊基〕-2，4(1H，3H)-嘧啶二酮往粗制的〔1S-〔1α(E)，3α，4β〕〕-5-(2-碘乙烯基)-1-〔2-氧代-4-(苯甲氧基)-3-〔(苯甲氧基)甲基〕環(huán)戊基〕-2，4(1H，3H)嘧啶二酮(由上述步驟J制備)(930mg，從無水甲苯中真空濃縮干燥)的無水二氯甲烷(17ml)溶液中加入0.3M鋅-四氯化鈦-二溴甲烷絡(luò)合物的四氫呋喃漿液(制備例2，實(shí)施例4C)(14ml，4.2mmol)。于室溫及氮?dú)夥障聦⒎磻?yīng)攪拌5小時(shí)，然后倒入飽和碳酸氫鈉(112ml)和二氯甲烷(112ml)的混合物中。攪拌35分鐘后，將混合物通過硅藻土過濾。分離濾液各層，用水(2×50ml)洗滌有機(jī)層，干燥(硫酸鈉)，真空濃縮得剩余物，將其用Merck硅膠柱(100ml，用氯仿填充)層析，用氯仿-15%的乙酸乙酯氯仿液梯度洗脫，得400mg固體，含299mg所需產(chǎn)品及101mg1，3-二環(huán)己基脲L.〔1S-〔1α(E)，3α，4β〕〕-1-〔4-羥基-3(羥甲基)-2-亞甲環(huán)戊基〕-5-(2-碘乙烯基)-2，4(1H，3H)-嘧啶二酮。
于-78°及氮?dú)夥障?，?00mg由步驟K制備的產(chǎn)物，其中含299mg(0.525mmol)〔1S-〔1α(E)，3α，4β〕〕-5-(2-碘乙烯基)-1-〔2-亞甲基-4-(苯甲氧基)-3-〔(苯甲氧基)甲基〕環(huán)戊基〕-2，4(1H，3H)-嘧啶二酮(從無水甲苯中真空濃縮干燥)的7.5ml無水二氯甲烷的溶液中加入1M的三氯化硼二氯甲烷液(5.76ml，5.76mmol)。將混合物于-78°攪拌1小時(shí)，然后慢慢加入甲醇(9ml)，用30分鐘使溶液溫?zé)岬绞覝匾院螅婵粘ト軇?，留下剩余物，將其從甲?3×10ml)中真空濃縮，再將剩余物溶在甲醇(24ml)和水(18ml)中，用1.0N氫氧化鉀調(diào)節(jié)PH值到7，真空濃縮除去甲醇后，將含水懸浮液(15ml)加到CHP20P樹脂柱(48ml，用水填充)中，用水-40%的甲醇水溶液梯度洗脫，真空濃縮合適的餾份得99mg所需產(chǎn)品，是粘稠的固體。將該粘稠固體和從同樣反應(yīng)制得的10mg粘稠所需產(chǎn)品合并，溶于60%的甲醇水溶液中，使該溶液濃縮至約8ml，得一固體，將其收集并真空干燥，得89mg所需產(chǎn)品。m.p.180-185°(分解)，〔α〕D22+75.7°(C，0.3，甲醇)。
元素分析計(jì)算值(C13H15IN2O4)C，40.02;H，3.87;N，7.18測(cè)定值C，39.81;H，3.61;N，7.01實(shí)施例81S-〔1α(E)，3α，4β)〕-5-(2-氯乙烯基)-1-〔4-羥基-3-(羥甲基)-2-亞甲環(huán)戊基〕-2，4(1H，3H)-嘧啶二酮A.〔1S-〔1α(E)，2β，3α，4β〕〕-5-(2-氯乙烯基)-1-〔2-羥基-4-(苯甲氧基)-3-〔(苯甲氧基)甲基〕環(huán)戊基〕-2，4(1H，3H)-嘧啶二酮把碳酸氫鉀(1.55g，15.5mmol)和N-氯代琥珀酰亞胺(760mg，5.69mmol)加到〔1S-〔1α(E)，2β，3α，4β〕〕-3-〔1，2，3，4-四氫-1-〔2-羥基-4-(苯甲氧基)-3-〔(苯甲氧基)甲基〕環(huán)戊基〕-2，4-二氧代-5-嘧啶基〕-2-丙烯酸，(按實(shí)施例7H所述制備，2.54g，5.17mmol，從無水二甲基甲酰胺中真空濃縮干燥)的無水二甲基甲酰胺(52ml)的溶液中，并于室溫及氮?dú)夥障聰嚢杌旌衔?7小時(shí)，將混合物冷至室溫，過濾，真空濃縮濾液得剩余物，將剩余物溶在乙酸乙酯(750ml)和水(250ml)中，用0.1N鹽酸調(diào)PH值到2，用水洗滌乙酸乙酯層，干燥(硫酸鈉)，真空濃縮得剩余物，將其用Merck硅膠柱(150ml，用二氯甲烷填充)層析，用二氯甲烷-3%的乙醇二氯甲烷液梯度洗脫，得596mg所需產(chǎn)品，為泡沫狀固體。
B.〔1S-〔1α(E)，3α，4β〕〕-5-(2-氯乙烯基)-1-〔2-氧代-4-(苯甲氧基)-3-〔(苯甲氧基)甲基〕環(huán)戊基〕-2，4(1H，3H)-嘧啶二酮將1，3-二環(huán)己基碳化二亞胺(806mg，3.9mmol)和甲基膦酸(62.4mg，0.65mmol)加入到〔1S-〔1α(E)，2β，3α，4β〕〕-5-(2-氯乙烯基)-1-〔2-羥基-4-(苯甲氧基)-3-〔(苯甲氧基)甲基〕環(huán)戊基〕-2，4-(1H，3H)嘧啶二酮(631mg，1.3mmol，從無水甲苯中真空濃縮干燥)的無水二甲亞砜(5.2ml)溶液中，并于室溫及氮?dú)夥障聦⒒旌衔飻嚢?小時(shí)。加入二水合草酸(15.6mg)的甲醇(2.1ml)溶液，繼續(xù)攪拌3小時(shí)，將反應(yīng)物過濾，用二氯甲烷(3×130ml)洗滌沉淀，用水(4×40ml)洗滌合并在一起的濾液及洗液，干燥(硫酸鈉)，真空濃縮得850mg粗的所需產(chǎn)品，為泡沫狀剩余物。
C.〔1S-〔1α(E)，3α，4β〕〕-5-(2-氯乙烯基)-1-〔2-亞甲基-4-苯甲氧基)-3-〔(苯甲氧基)甲基〕環(huán)戊基〕-2，4(1H，3H)-嘧啶二酮往粗制的〔1S-〔1α(E)，3α，4β〕〕-5-〔2-氯乙烯基)-1-〔2-氧代-4-(苯甲氧基)-3-〔(苯甲氧基)甲基〕環(huán)戊基〕-2，4(1H，3H)嘧啶二酮(由上述步驟B制備)(850mg，從無水甲苯中真空濃縮干燥)的無水二氯甲烷(15.6ml)溶液中加入0.3M鋅-四氯化鈦-二溴甲烷絡(luò)合物的四氫呋喃漿液(制備例2，實(shí)施例4C)(13ml，3.9mmol)。于室溫及氮?dú)夥障聦⒎磻?yīng)攪拌5小時(shí)，然后倒入飽和碳酸氫鈉(145ml)和二氯甲烷(145ml)的混合物中。攪拌80分鐘后，通過硅藻土過濾混合物，分離濾液各層，用水(2×250ml)洗滌有機(jī)層，干燥(硫酸鈉)，真空濃縮得剩余物，將其用Merck硅膠柱(110ml，用氯仿填充)層析，用氯仿-4%的乙醇氯仿液梯度洗脫，得554mg固體，主要是所需產(chǎn)品(約310mg)及1，3-二環(huán)己基脲。
D.〔1S-〔1α(E)，3α，4β〕〕-5-(2-氯乙烯基)-1-〔4-羥基-3-(羥甲基)-2-亞甲環(huán)戊基〕-2，4(1H，3H)-嘧啶二酮于-78°及氮?dú)夥障?，?54mg由上述步驟C制備的產(chǎn)物，其中含大約310mg(0.65mmol)〔1S-〔1α(E)，3α，4β〕〕-5-(2-氯乙烯基)-1-〔2-亞甲基-4-(苯甲氧基)-3-〔(苯甲氧基)甲基〕環(huán)戊基〕-2，4(1H，3H)-嘧啶二酮(從無水甲苯中真空濃縮干燥)的10ml無水二氯甲烷溶液中加入1M的三氯化硼二氯甲烷液(7.2ml，7.2mmol)。于-78°下將混合物攪拌1小時(shí)，然后慢慢加入甲醇(5.5ml)，在30分鐘內(nèi)溫?zé)崛芤褐潦覝睾?，真空除去溶劑，余下剩余物，將其從甲?4×5.5ml)中真空濃縮，然后用甲苯(2×8ml)真空濃縮。將剩余物溶在甲醇(26ml)和水(20ml)中，用1N氫氧化鉀調(diào)PH值到7.2。將溶液真空濃縮得一懸浮液(15ml)，將其加到CHP20P樹脂柱(48ml，用水填充)中，該柱用水-60%的甲醇水溶液進(jìn)行梯度洗脫，濃縮合并起來的適當(dāng)餾份至約10ml，得一固體，收集并真空干燥得65mg所需產(chǎn)品，是白色固體。m.p.221-223°(分解)，〔α〕D22+80.7°(C，0.3，甲醇)。
元素分析計(jì)算值(C13H15ClN2O4)C，52.27;H，5.06;N，9.38測(cè)定值C，52.03;H，4.87;N，9.28。
實(shí)施例9體外細(xì)胞培養(yǎng)中病毒感染的治療在細(xì)胞培養(yǎng)體系中進(jìn)行試驗(yàn)以確定化合物能有效地防止各類病毒感染的濃度。試驗(yàn)方法敘述如下，其結(jié)果列于表1。
縮寫詞HSV-1(1型單純皰疹病毒，Schooler菌株)，HSV-2(2型單純皰疹病毒，菌株186)，VZV(水痘帶狀皰疹病毒，菌株ELLEN)，HCMV(人體巨細(xì)胞病毒，菌株AD169)，HIV(人體免疫缺損病毒，菌株HTLV-IIIB)細(xì)胞培養(yǎng)試驗(yàn)HSV-1，HSV-2，HCMV和VZV抗病毒試驗(yàn)在加入含稀釋兩倍的試驗(yàn)化合物的維持介質(zhì)前，在6穴培養(yǎng)皿(Costar，Cambridge，MA)中，將病毒吸附到WI-38單細(xì)胞培養(yǎng)層上達(dá)一小時(shí)。對(duì)于HSV-1和HSV-2而言，于37℃孵化四天后，在固定并染色的單細(xì)胞層上評(píng)價(jià)斑點(diǎn)擴(kuò)展的抑制情況;對(duì)于HCMV和VZV，于37℃孵化5-7天后進(jìn)行評(píng)價(jià)。從藥物濃度確定ID50的值，它是指與病毒對(duì)照組比較，至少減低斑點(diǎn)50%時(shí)的藥物濃度。
HIV抗病毒試驗(yàn)MT-2細(xì)胞(S.Harada，et al.，Science，229，563(1985))懸浮液在0.03TLID50/細(xì)胞多次感染的條件下，用HIV(菌株HTLV-IIIB)感染。于37℃吸收1-2小時(shí)后，在生長(zhǎng)介質(zhì)(含抗菌素青霉素和鏈霉素及10%胎兒腓腸血清的RPMI 1640)中將被感染的細(xì)胞稀釋，以便在一系列稀釋度的試驗(yàn)化合物存在下(從100μg/ml起始)使得到的最終細(xì)胞濃度為1×104活細(xì)胞/培養(yǎng)穴。每種藥物濃度作三個(gè)試樣。用同樣方法制備未感染的MT-2細(xì)胞培養(yǎng)物，并且用一系列稀釋度的試驗(yàn)化合物孵化，一式兩份，所有試驗(yàn)均在96穴細(xì)胞培養(yǎng)皿中進(jìn)行。未處置的(感染的及未感染的)細(xì)胞作為對(duì)照。所有培養(yǎng)物均于37℃下在含5%CO2的潮濕空氣中孵化7天。孵化以后，用XTT-PMS溶液(XTT四唑鎓試劑加吩嗪甲基硫酸鹽PMS)通過細(xì)胞孵化后的比色試驗(yàn)計(jì)算每穴中的活細(xì)胞數(shù)目。
通過用藥物處理過的病毒感染細(xì)胞與未處理的相比較計(jì)算出病毒的細(xì)胞病變效應(yīng)CPE減少百分?jǐn)?shù)，并通過用藥物處理過的未感染細(xì)胞與未處理的對(duì)照組相比較計(jì)算出細(xì)胞存活力的減少百分?jǐn)?shù)，對(duì)試驗(yàn)的藥物濃度作圖，從這些圖中計(jì)算出每種藥物的ID50值(抑制CPE達(dá)50%的最低藥物濃度)。2′，3′-二脫氧胞苷和3′-疊氮基-3′-脫氧胸苷用作陽性藥物對(duì)照。
表1(續(xù))對(duì)下列病毒的ID50(μM)
＊在12μM下病毒的CPE減少41%，在未感染的細(xì)胞中細(xì)胞的存活力減少4%。
＊＊在27μM下病毒的CPE減少50%，在未感染的細(xì)胞中細(xì)胞的存活力減少23%。
NA＝無活性ND＝未確定
權(quán)利要求
1.制備下式化合物或其藥物上可接受的鹽的方法，
R2是氟、氯、溴、碘、氫、甲基、三氟甲基、乙基、正丙基、2-氟乙基、2-氯乙基、乙炔基或
R3是氯、溴、碘、氫、甲基或三氟甲基；R4是烷基；R5是氫、烷基、取代的烷基或芳基；以及R6和R7分別為氫、-PO3H2或
，該方法包括a).將下式化合物
其中P是保護(hù)基如芐基、三苯甲基、取代的三苯甲基或甲硅烷基，與被任意保護(hù)的下式化合物R1H
d).除去芐基保護(hù)基、保護(hù)基P和在R1中的任意保護(hù)基得到所需的最終產(chǎn)物。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中R1是
全文摘要
具有下式的化合物及其藥物上可接受的鹽表現(xiàn)出抗病毒活性。
文檔編號(hào)A61P31/12GK1061972SQ9111083
公開日1992年6月17日 申請(qǐng)日期1991年10月18日 優(yōu)先權(quán)日1990年10月18日
發(fā)明者R·薩勒, W·A·斯盧薩奇克 申請(qǐng)人:E·R斯奎布父子公司