專利名稱：電子藥貼的制作方法
電子藥貼，是涉及外用膏劑和脈沖電流作用及藥物離子導入的技術，本發(fā)明屬于醫(yī)藥制劑技術領域。
現(xiàn)有的外用膏劑是防病治病的有效療法，主要包括軟膏、膏藥、橡皮膏三種。由于外用膏劑既可通過醫(yī)生診斷處方而投給患者，又可由患者在藥店隨時購到，比其它醫(yī)療手段簡便，所以具有廣泛的實用價值，特別是在廣大農村和基層醫(yī)療單位，更易于為患者接受。外用膏劑用于治療常見病，可以收到顯效和速效，對于各種急慢性病可以久用而無明顯副作用，對診治疑難頑癥的貴重藥或易揮發(fā)性藥可保存藥效。脈沖電流作用和藥物離子導入療法已有悠久的歷史，并有肯定的療效，自七十年代開始，不少人認為利用脈沖電流進行藥物離子導入，能更多地將藥物導入機體并更好地作用到組織深部。藥劑研究者為了解決局部給藥達到全身治療的目的，增加局部治療藥物的生物利用度，獲得體外與體內透皮吸收一致的線性關系，對外用膏劑經透皮吸收過程進行了一系列研究，制備滲透擴散用皮膚和滲透接受液及滲透促進劑的選擇與使用，明顯地提高了藥物滲透吸收。隨著科學技術的進步，對局部電刺激療法也有了新的進展，上海有機化學研究所和上海五四制藥廠研制的高分子駐極體，是一種保持永久電極化狀態(tài)的固體電介質，它一面帶正電荷，另一面帶負電荷，形成正負極分離的狀態(tài)，敷貼在局部皮膚后其周圍形成靜電場而發(fā)揮治療作用。
但是，迄今為止還沒有將外用膏劑與脈沖電流作用及藥物離子導入療法有機結合的外用膏劑。本發(fā)明針對上述存在問題，設計并研制了具有外用膏劑、脈沖電流作用和藥物離子導入?yún)f(xié)同作用的電子藥貼。
本發(fā)明的目的是，提供一種具有作用于局部或全身經透皮吸收的藥物和脈沖電流刺激復合協(xié)同作用的新藥劑型外用電子藥貼;本發(fā)明的第二個目的是，利用經絡穴位皮膚電阻值低具有良導電的特性提供一種用脈沖電流作用膏劑進行藥物離子導入。大幅度地提高外用膏劑藥物滲透和吸收，增加藥物療效。本發(fā)明的第三個目的是，提供一種用于治療癌癥的外用膏劑，擴大外用膏劑在醫(yī)療保健領域的應用范圍。本發(fā)明追求的第四個目的是，使電子藥貼也可以在不用外來電能供應的情況下，依靠半導體溫差電池供給脈沖電流發(fā)生器電能，達到外用膏劑、脈沖電流和藥物離子的協(xié)同作用，使電子藥貼更經濟、便捷。
本發(fā)明的原理是，由于外用膏劑透皮吸收制劑按照被動擴散方式釋放藥物，只有較少數(shù)藥物經透皮可以達到治療需要量。必須給這類制劑提供能量使藥物主動釋放和通過皮膚屏障轉運至全身。利用低頻脈沖電場作用和電荷同性相斥、異性相吸的特性，引導帶電荷物質在電場中遷移達到藥物主動轉運。藥物離子在導入過程中，與低頻脈沖電流共同構成對皮膚感受器的刺激物引起神經軸突反射、皮膚內臟反射作用;藥物離子進入皮膚后，在皮內形成離子堆刺激皮內神經末稍，引起局部或遠隔部位的治療作用;藥物離子或分子進入血液時，刺激血管壁的感受器，通過植物神經系統(tǒng)引起局部或廣泛的反射作用;藥物離子或分子進入相應的組織后，就在局部或機體深遠部分發(fā)揮其特有的藥理直接作用。而脈沖電流能改善皮損區(qū)的血液供給和營養(yǎng)，加速病理產物的清除。減輕神經纖維間的水腫和缺氧狀態(tài)，一方面脈沖電流刺激皮膚區(qū)，使皮膚血管擴張充血，另一方面，直接刺激腹壁皮膚神經末稍，通過神經和體液途徑，引起藥物離子的全身反射作用。上述一系列復雜變化，是外用膏劑藥物離子的藥理作用和低頻脈沖電流作用的協(xié)同作用，達到醫(yī)療保健目的。
電子藥貼的處方制備方法和結構用總體框圖1對發(fā)明加以說明。本發(fā)明由裱背材料1、膏劑藥料2、膏劑表面覆蓋薄膜3、陰電極4、陽電極5、導線6、脈沖電流發(fā)生集成電路7、電源電池夾槽8、薄型高能鈕扣電池9及半導體溫差電池10連接組成。其制作程序是，在裱背材料1的聚乙烯塑料基片上，特制成膏劑藥料2的近似固體或半固體的一類制劑攤涂其上，電極薄鋁陰極4和陽極5并置或對應放置用膏劑藥料覆蓋，低頻脈沖電流發(fā)生集成電路7與電極4、5之間以導線6連接用粘漿狀物固定于裱背材料一端，電源的半導體溫差電池10與低頻脈沖電流發(fā)生集成電路7的輸入端有一電池夾槽8相接，可嵌入薄型高能鈕扣電池9。整個處方結構組合完成后一并固定在裱背材料上再以膏劑藥料涂敷其上，用塑料薄膜或玻璃紙封蓋，以保存藥物水分和防止藥物揮發(fā)。
通常應用的藥物可分為水溶性及脂溶性兩類，常用水、羊毛脂分別作為混合上述兩類藥物的藕合劑，能更好地促進某些藥物透入體內。外用膏劑主要包括軟膏劑、膏藥、橡皮膏及類似軟膏劑的糊劑。外用膏劑的組成主要是藥物與基質，基質不僅是膏劑的賦形劑，同時它對藥物的釋放與吸收都有重要的影響。理想的基質應具備下列要求(1)具有適宜的稠度、粘著性和涂展性，無刺激性。(2)能與藥物的水溶液或油脂溶液互相混合，并能吸收分泌液。(3)能作為藥物的良好載體，有利于藥物的釋放和吸收，不與藥物發(fā)生配伍禁忌，久貯穩(wěn)定。(4)不妨礙皮膚的正常功能與傷口的愈合。(5)易洗除，不污染衣服。膏藥系以食用植物油與黃丹或鉛粉等經高溫煉制成的鉛硬膏為基質，并含有藥物或中藥材提取物的外用制劑。膏藥的種類很多，以油與黃丹為基質的為黑膏藥，以油與宮粉為基質的為白膏藥，以松香等為基質的為松香膏藥。常用于消腫、拔毒、生肌等外治方面，但它通過外貼，還能起到內治作用，如驅風寒、和氣血、消痰痞、通經活絡、祛風濕、治跌打損傷等。
外用膏劑藥物透皮吸收的過程包括釋放、穿透和吸收進入血循環(huán)三個階段。釋放系指藥物從基質中釋放出來并擴散到皮膚或粘膜上。穿透系指藥物通過皮膚進入皮膚內而主要是對局部起作用。吸收系指藥物透入皮膚或與粘膜接觸后通過血管或淋巴管進入體循環(huán)而產生全身作用。外用膏劑屬于透皮治療體系(TTS)，藥物吸收途徑經透皮由毛囊及皮腺的開口進入囊內或腺體內，藥物易于通過達到真皮或皮下組織內，所以利于脂溶性藥物的吸收。其次，由表皮透入皮膚對外來的物質，一般是起排斥作用，藥物如要透到皮膚內部，必須通過角質層、透明層與粒層，及棘層與基層。藥物透過皮膚屏障的作用，與其分子量大小、荷電的強弱均有關，還與皮膚的部位、厚薄、毛孔的多少、清潔狀態(tài)、溫度與濕度及病變皮膚程度等都有一定作用。其次是藥物的溶解性，亦即藥物在油與水中的分配系數(shù)對于透皮吸收是很重要的，分配系數(shù)愈大，膏劑中藥物濃度愈高，吸收量愈多。第三影響藥物吸收的是基質的性質。然而要想獲得體外與體內透皮吸收一致的線性關系，其中最重要的就是在選擇與使用膏劑的基質類型及開發(fā)為數(shù)眾多的皮膚透入劑、表面活性劑及適宜的PH值。理想滲透促進劑本身應不具備有藥理作用，起始作用快，具有預定作用時間，理化性質穩(wěn)定，與制劑有效成分不產生配伍禁忌，在體外和體內均產生透皮促進吸收作用，均使藥物滲透吸收大幅度地提高。高效皮膚滲透促進劑月桂氮
酮、癸甲基亞砜、油酸和N-甲基-2-吡咯酮、環(huán)糊精等均可增加甾體激素、抗生素、生物堿、非甾體抗炎藥和三氟腺苷等藥物透皮吸收，很少引起刺激性。
低頻脈沖電流是頻率在1000赫芝以下，電壓或電流幅度按一定的規(guī)律從零或某一電位水平上瞬間出現(xiàn)，然后降低或消失的電流。其生理和治療作用主要有，緩解平滑肌的痙攣、抑制炎性細胞減輕炎癥過程，刺激出現(xiàn)停滯和擴張的平滑肌細胞使其興奮，抑制并減輕初期組織細胞的退化過程、電刺激興奮彈性纖維、激發(fā)新?lián)p傷的橫紋肌的ATP功能、恢復神經的極化作用，促進組織治愈和器官功能的康復過程。利用其促進局部血液循環(huán)的作用，及脈沖電流進行藥物離子導入比直流電能更多地將藥物導入機體的特點，對外用膏劑進行藥物離子導入。
藥物離子導入是利用脈沖電流電場作用和電荷同性相斥、異性相吸的特性，使中藥、無機化合物或有機化合物根據(jù)藥物極性將藥物離子、帶電膠體微粒進入人體。脈沖電流導入療法是脈沖電流與藥物離子作用的協(xié)同，較其它途徑給藥的方法有獨特之處，它可以把藥物直接導入病灶局部，適用于淺表的病灶，導入機體的是純藥物離子，能起主要藥理作用部分，導入機體的藥物，發(fā)生作用的持續(xù)時間長。人體皮膚的角質層具有最大的電阻，直流電幾乎不能通過，當擦破角質層時，電阻立即降低數(shù)百倍，去除整個角質層時，電阻下降數(shù)百至一千倍。因此提示我們，利用皮膚電阻變化的原理，在經穴的電阻值低的良導點導入藥物離子具有重大的學術意義和實用價值，任何保健藥和全身治療藥皆可經皮膚的良導點導入給藥。此外，若在皮膚與襯墊之間加放浸有充盈均勻藥液的濾紙，可以明顯地改善皮膚的含水量，降低皮膚電阻。有濾紙人體實測電阻1.02歐姆，間接測有濾紙為205.5歐姆，無濾紙344.8歐姆(P＜0.01)。濾紙不僅可以節(jié)省藥物，而且有改善皮膚含水量，降低皮膚電阻，提高電流強度，增強藥物導入量的作用。藥物溶液的濃度與導入藥物的數(shù)量也有一定關系，藥物濃度增加，導入機體的藥量亦增加。能用于脈沖電流離子導入的中西藥物，據(jù)不完全統(tǒng)計，已達100種以上，包括(1)無機鹽及金屬離子，(2)鎮(zhèn)痛劑及局部麻醉劑，(3)解熱鎮(zhèn)痛劑，(4)膽鹼能藥物，(5)腎上腺能藥物，(6)組織胺及抗組織胺藥物，(7)中樞興奮和抑郁劑，(8)主要作用于循環(huán)系統(tǒng)的藥物，(9)肝、膽疾病藥物，(10)酶類藥物，(11)激素及維生素類藥物，(12)抗微生物的藥物，(13)其他西藥，(14)中草藥等，上述藥類皆可制成電子藥貼。
電子藥貼的脈沖電流電極采用薄鋁或薄鉛或其它良導電金屬，其厚薄為1毫米以下，易于展延，極板的形狀可為園形、方形、長方形和三角形，大小為0.5×0.5平方厘米至6×8平方厘米之間，根據(jù)需要裁制，極板上有高出表面的與皮膚接觸的刺激點，涂敷膏劑藥物后刺激導電點仍略高于膏劑的表面，能與皮膚的良導點密接保證脈沖電流經刺激點作用于皮膚。電極上與皮膚接觸的刺激點每塊最少可有2個。外接直流或脈沖電流治療機可獲得多種形式的電刺激和經絡穴位的良導電點上經透皮進行局部或全身藥物離子導入療法。通過的電流密度大于0.03毫安/平方厘米，以有針刺感為度，作用時間根據(jù)需要在10分鐘至48小時之間。
低頻脈沖電流發(fā)生集成電路如圖2所示，簡單電路不僅可以產生極好的方波，而且有較寬的頻率范圍，采用圖中所標元件值，可以產生42赫芝以上的方波。調節(jié)R1即可改變頻率。許多振蕩器都有一個共同的問題，就是起振不可靠。圖2中利用二極管D111保證偏置電路去跟蹤的閾值電壓，使得偏置電路在起動時保持門G112導通，但不飽和。電路由單晶體管振蕩器13和RTL邏輯分頻器14構成。單結晶體管電路是一般的張馳振蕩器，可以通過增大或減少電容C1值來改變頻率范圍。C1可采用云母電容或其他穩(wěn)定性高的電容。采用2N4871型單結晶體管，振蕩頻率在100赫芝以下。脈沖的重復頻率由C1R1和R2決定。
f＝I/(R1+R2)C11n(1/1-n)最大調節(jié)率為(R1(max)+R2)/R2≈333。
最高頻率由電阻R2決定，但R2的值必須大到足以保證單結晶體管振蕩器維持振蕩。R1是具有對數(shù)變化特性的電位器，其大小必須保證分頻器14在整個頻率范圍內能可靠地被觸發(fā)。
MFC4040是分頻器，它只有輸入、輸出、正電源和地四根連接線。電源電壓從4伏起到16伏均能可靠地工作。輸出電平可以通過R5調節(jié)。
脈沖電流發(fā)生集成電路的電能供應，一般由薄型高能鈕扣電池(每個1.25伏)串聯(lián)組成。在無外來電源供電能時，電子藥貼依靠放置在裱背一端的半導體溫差電偶供應電能。半導體的兩端有溫度差dT/dX存在，與皮膚接觸的熱端電子密度和速度都比冷端的高，擴散的電子流把它們的陰電荷從熱端遷移到冷端，在兩端之間建立了電勢差，兩端溫度差將長期地維持電勢差，當熱端皮膚溫度T1為37℃，冷端外界溫度為10℃，溫度差T1-T0＝20℃，一個電偶的電動勢E＝4×10-4×20＝0.008伏，為了造成4伏的電動勢，可通過在半導體中摻入能夠引起自由電子或空穴的雜質提高半導體的材料性質，串聯(lián)一定數(shù)量的微小電偶來滿足電能的需要。
圖3為半導體溫差電偶示意圖，由空穴半導體的棍子15和電子半導體的棍子16，用金屬梁17聯(lián)接起來的溫差電偶在電路的冷端接入一外電阻R18，由此取出溫差電偶所供給的電能。如果電路中兩冷端間的電勢差為V伏，那末從溫差電偶得到的功率為V2/R瓦，而電流強度J＝V/R，以α伏/度代表溫差電偶的溫差電動勢率，在這里就等于兩支的溫差電動勢率之和α＝(α1+α2)。
由金屬梁聯(lián)接起來的熱端處于溫度T1，從溫度稍高的皮膚取得熱能冷端的溫度為T0，略高于周圍媒質的溫度，其次以r1和r2代表兩棍子的內電阻，K1和K2代表它們的熱傳導。如果以ρ代表它們的導電率，K代表它們的熱導率，設兩棍子具有相同長度L，而它們的橫截面以S1和S2代表，那末r＝r1+r2＝(ρ1/S1+ρ2/S2)L
K＝K1+K2＝(K1S1+K2S2)1/L溫差電偶所提供的有用的功率W＝J2·R電流強度J＝α(T1-T0)/R+r，所以溫差電偶的工作效率完全取決于熱端與冷端的溫度和所選用的材料性質。為了獲得最高的工作效率，對溫差電偶的材料α2/K·r與T1+T0/2乘積大便可達到最大值。
上述發(fā)明結構使外用膏劑、脈沖電流作用、藥物離子和溫差電偶技術有機結合為一體，創(chuàng)造了一種新的電子藥貼。
本發(fā)明與現(xiàn)有技術相比較的優(yōu)點是1、電子藥貼除具有外用膏劑的治療和診斷功能外，還具有脈沖電流藥物離子導入，增加了外用膏劑藥物的透皮量和深度，提高外用膏劑的療效。
2、電子藥貼的脈沖電流作用和藥物離子導入共同構成對皮膚感受器的刺激物，引起神經軸突反射、皮膚內臟反射作用等一系列復雜變化表現(xiàn)出協(xié)同作用，產生獨特的效果。
3、電子藥貼利用經絡穴位電阻值低的特點，可將電子藥貼貼于經穴上，在電阻值低的良導點的經穴，用脈沖電流作用和藥物離子導入療法，優(yōu)于單純的藥物離子導入療法和單純的脈沖電刺激療法。
4、電子藥貼經敷在電阻值低的良導點的經穴上，可增加經透皮給藥的量和深度，為藥物離子導入療法提供了一條新途徑，可使低電流和低頻脈沖用于藥物離子導入療法。
5、電子藥貼利用皮膚端與周圍環(huán)境的溫度差，在無外來電源時，可用半導體產生溫差電偶供給脈沖電流發(fā)生集成電路的電能，使電子藥貼自行供電能，作用持久，使用方便。
6、電子藥貼可制成多種抗癌外用膏劑，血卟啉電子藥貼對體表癌進行藥物離子導入，用藥量少，使血卟啉直接作用于癌病灶，可避免光敏副作用，為光動力療法診治癌癥增加了新方法。
7、電子藥貼以單克隆抗體偶聯(lián)藥物導入體內，使“生物微型魔彈”采用經透皮給藥，為單克隆抗體尋的作用于靶細胞，縮短了在體內的循行距離，可不經肝臟直接到達目標區(qū)，可能為單克隆抗體偶聯(lián)藥物治療開拓新途徑。
實施舉例血卟啉電子藥貼「處方」?jié)饪s血卟啉液50毫克，無水羊毛脂10克，橡膠15克，月桂氮 酮1克，共制成26.5克，脈沖電流發(fā)生集成電路，電源或半導體溫差電偶。
「制法」取橡膠切成碎片，用汽油浸泡12小時后充分攪拌使其溶解，依次加入無水羊毛脂、石蠟及血卟啉濃縮液，皮膚滲透促進劑等，每次加入后均應充分攪拌均勻，最后成粘漿狀物，攤涂在透明的塑料裱背材料上，按著電極、導線、脈沖電流集成塊、溫差電池的連接順序固定在裱背上，電極及周圍用膏劑藥料涂其上，露出電極與皮膚的接觸點。切片大小根據(jù)需要裁制。表面覆蓋玻璃紙即得。
「功能與主治」光動力療法的局部給藥，使血卟啉藥物經透皮給藥，用于體表癌、白癜瘋、病毒感染皮膚病等。
「用法與用量」外用，貼敷于患處，脈沖電流、藥物離子導入共同作用于局部，產生協(xié)同作用。貼敷1小時后用激光和普通光源波長620毫微米進行病灶照射，進行光動力療法。每貼含血卟啉25毫克，以覆蓋病灶為度，一次未痊愈者可(重復)進行。


圖1、電子藥貼處方結構總體框圖1、裱背材料2、膏劑藥料3、膏劑表面覆蓋薄膜4、陰電極5、陽電極6、導線7、脈沖電流發(fā)生集成電路8、電源電池夾槽9、高能鈕扣電池10、半導體溫差電池圖2、脈沖電流發(fā)生集成電路11、二極管D112、保持門G113、單晶體管振蕩器 14、分頻器圖3、半導體溫差電偶示意圖15、空穴半導體棍子16、電子半導體棍子17、金屬梁18、外電阻
權利要求
1.一種由外用膏劑、脈沖電流發(fā)生集成電路和電源組成的電子藥貼，其特征在于它在裱背材料1上涂上粘漿物，將電極4和電極5用導線6與脈沖電流發(fā)生集成電路7連接，在集成電路輸入端有一電源電池夾槽8或半導體溫差電池10相接后一并固定在裱背材料上，電極4或電極5上及周圍攤涂膏劑藥料2使其平滑均勻，并使電極板上的導電刺激點高出藥料表面與皮膚密接，膏劑表面用玻璃紙或塑料薄膜封蓋，使用貼敷時將外來電源薄型高能鈕扣電池9嵌入電源電池夾槽8或用半導體溫差電池10代替，便可產生外用膏劑、藥物離子導入療法和脈沖電流對皮膚局部及全身共同構成的協(xié)同作用。
2.根據(jù)權利要求1所述的電子藥貼其特征在于，所述的外用膏劑是由中西藥物與基質組成的一種包括軟膏、膏藥和橡皮膏及類似軟膏劑的糊劑，在體外與體內均產生促進透皮和吸收的與藥物混合的基質的選擇和使用應根據(jù)膏劑藥物性質確定。
3.根據(jù)權利要求1所述的電子藥貼其特征在于，所述的裱背材料根據(jù)藥物性質和作用不同可以是透明或非透明的厚度在1毫米以下的不導電的衛(wèi)生級塑料薄膜，如血卟啉電子藥貼的裱背材料可以是便于光線照射的透光的醫(yī)用的聚氯乙烯。
4.根據(jù)權利要求1所述的電子藥貼其特征在于，所述的電極與皮膚密接的最少有2個導電刺激點的薄鋁或薄鉛或其它導電金屬壓制成的陰極和陽極，放置在膏劑藥料中的極板大小、陰極或陽極根據(jù)藥物的極性和藥貼大小決定。
5.根據(jù)權利要求1所述的電子藥貼其特征在于，所述的脈沖電流發(fā)生集成電路有一個跟蹤門的閾值電壓使得偏置電路在起動時保持門電導通保證振蕩器的起振可靠的二極管D1。
6.根據(jù)權利要求1所述的電子藥貼其特征在于，所述的脈沖電流藥物離子導入時貼敷于皮膚的部位的選擇，膏劑中的電極貼敷于電阻值低具有良導電特點的經絡穴位可增加經透皮的藥量和電刺激的強度的部位貼敷膏劑中的電極，作為藥物離子導入點。
7.根據(jù)權利要求1所述的電子藥貼其特征在于，所述的脈沖電流發(fā)生集成電路供應電能的輸入端的電源電池也可以是薄型高能鈕扣電池的外來電源，或能自行供應電能的半導體溫差電偶串聯(lián)的電池。
8.根據(jù)權利要求1所述的電子藥貼其特征在于，所述的外用膏劑可制成具有診斷和治療癌癥的新型系列的電子藥貼，其中有在一定波長光照射下對體表癌具有光動力作用的血卟啉電子藥貼，或由單克隆抗體偶聯(lián)藥物的“生物微型魔彈”電子藥貼。
9.根據(jù)權利要求1所述的電子藥貼其特征在于，所述的陰、陽電極可對應或并置放置與直流電或脈沖電流治療機外接可獲得多種形式的電刺激和經絡穴位的良導電點上經透皮進行局部或全身藥物離子導入療法。
全文摘要
電子藥貼，屬于醫(yī)藥制劑技術領域。本發(fā)明由膏藥料與低頻脈沖電流發(fā)生集成電路、電極及電源聯(lián)接一并固定在外用膏劑的裱背材料上，根據(jù)皮膚電阻值變化的特點將藥貼貼敷于經絡穴位電阻值低的良導電的部位，對經透皮藥物離子導入提供新途徑，使藥物離子導入和低頻脈沖電流對局部及通過局部對全身共同構成協(xié)同作用，對多種疾病具有診治和保健的獨特效果。本發(fā)明還可用于診治癌癥，血卟啉電子藥貼用于光動力療法診治癌癥、病毒感染等。
文檔編號A61N1/32GK1044049SQ90100560
公開日1990年7月25日 申請日期1990年2月6日 優(yōu)先權日1990年2月6日
發(fā)明者董國臣, 王新亞, 許盛文 申請人:董國臣